Рки что это в медицине
Научная электронная библиотека
Наумова Е. А., Шварц Ю. Г., Семенова О. Н.,
Рандомизированные клинические исследования
Общая схема РКИ приведена на рис. 8.
Рандомизация – это процесс случайного распределения испытуемых в группу вмешательства и группу контроля. Именно она является основным моментом в проведении РКИ. Однако обратите внимание, что это не первый этап исследования. Первым этапом происходит формирование выборки пациентов: определяется круг лиц, максимально похожих друг на друга (насколько это возможно), и происходит это на основании критериев включения и исключения, описанных в протоколе исследования.
Это основной документ, в котором подробнейшим образом описываются обоснование исследования, его цели, задачи, дизайн, критерии включения и исключения, все процедуры исследования. Четко описываются все манипуляции с пациентом: когда, на какие сутки/или минуты, будет забираться кровь, выполняться электрокардиография (ЭКГ), биопсия или какие-либо иные действия. Протокол пишется разработчиками – экспертами, одобряется регуляторными органами, и именно по данному документу в дальнейшем работают все врачи-исследователи, принимающие участие в эксперименте. Благодаря этому врачи разных исследовательских центров выполняют одинаковые действия, строго следуя протоколу исследования. Отклонения от протокола исследования не допустимы, но если они случаются, то это документируется и сообщается и организаторам, и регуляторным органам. Если по ходу исследования было допущено множество отклонений от протокола, то его результаты могут быть поставлены под сомнение, и разработчикам может быть отказано в регистрации препарата.
Критерии включения и исключения
Это подробное описание тех симптомов, признаков, показателей, которые обязательно должны быть у пациента (критерии включения), и которых не должно быть ни в коем случае (критерии исключения). Например, в исследование включаются пациенты старше 40 лет, но не старше 71 года, поступившие не позднее 2 часов от появления клинических симптомов острого коронарного синдрома (ОКС), обязательно имеющие элевацию сегмента ST не менее 1 мм в не менее чем 2 смежных стандартных отведениях и/или не менее 2 мм в 2 смежных грудных отведениях. При этом у них не должно быть острой сердечной недостаточности Killip 3-4, не должно быть онкологических заболеваний, почечной, печеночной недостаточности. Это делается для того, чтобы группа пациентов, которые могут участвовать в исследовании была максимально однородной. Если пациент соответствует основным критериям включения и не имеет критериев исключения, то ему предлагают участвовать в данном клиническом исследовании. Врач-исследователь проводит с пациентом беседу, в ходе которой он объясняет суть исследования, риски и пользу от участия в исследовании, и предлагает для ознакомления документ, под названием ИС.
Информированное согласие (ИС)
Основополагающим документом, определяющим этические принципы проведения биомедицинских исследований с участием людей, является Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации. Хельсинкская Декларация гласит: «При проведении любого исследования с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный субъект исследования должен быть надлежащим образом проинформирован о целях, методах, ожидаемой пользе и возможном риске исследования, а также о неудобствах, которые могут быть вызваны экспериментом. Участники исследования должны быть проинформированы о том, что они имеют неограниченное право отказаться от участия в исследовании и в любое время взять назад согласие на участие. Врач должен получить такое согласие – свободное и информированное – от субъекта исследования, желательно в письменном виде».
Пациенты могут включаться в научное исследование только после того, как они получили полную информацию о нём и дали осознанное и добровольное согласие на участие.
Получение ИС – важнейший элемент надлежащего проведения любого исследования на человеке. Этот процесс строго регламентирован. Письменную форму ИС (сейчас в России Информационный листок пациента и Форма ИС) для КИ составляет фирма-спонсор или сам врач-исследователь (если он проводит свое, менее масштабное, например диссертационное исследование).
ИС обязательно должно содержать следующую информацию:
1. Кто проводит данное исследование?
3. Какой препарат (метод) исследуется, что он из себя представляет. Используется ли плацебо или какая-либо контрольная терапия?
4. Подробнейшее описание всех процедур исследования (сколько раз пациент посещает исследовательский центр, какие исследования выполняются и когда (максимально детально, вплоть до количества миллилитров крови, которое будет забрано).
5. Что потребуется от пациента (например, регулярное посещение центра)?
6. Каковы возможные риски и неудобства от участия в программе?
7. Какую пользу может получить пациент от своего участия в эксперименте?
8. Какая компенсация предусмотрена в случае нанесения вреда здоровью?
9. Предусмотрена ли оплата за участие в эксперименте (характерно для 1 фазы КИ)?
10. В обязательном порядке подчеркивается добровольность участия в исследовании (указывается, что в случае отказа – никакого влияния на стандартную помощь и терапию это не окажет) и возможность отказа от участия в нем в любой момент (и даже без объяснения причин).
11. Гарантируется конфиденциальность всей информации о пациенте (никто, кроме самого врача-исследователя не будет знать, что вся информация о данном участнике исследования – это данные, в том числе и персональные, принадлежащие именно данному человеку, все остальные участники процесса будут получать данные пациента только в обезличенном виде).
12. Оговаривается возможность проведения проверок (при соблюдении конфиденциальности) представителями официальных инстанций.
13. Указываются имена и телефоны контактных лиц (врача-исследователя, этического комитета).
14. Обязательно вносится предупреждение о том, что одномоментно пациент может участвовать только в одном клиническом исследовании.
ИС обязательно предоставляется на родном языке пациента (если необходим перевод, то он осуществляется сертифицировано) Форма согласия должна быть удобна для чтения (не мелкий шрифт, четкость и последовательность изложения информации). Документ утверждается официальными инстанциями страны, где проходит КИ и Комитетом по Этике.
Важно помнить, что ИС получается ДО выполнения любых действий с пациентом в рамках исследования, а не только до непосредственного назначения исследуемого препарата. Что это означает? Ни одно обследование, измерение, назначение в рамках протокола (а не стандартной практики) не может происходить без подписанного ИС, даже если это безболезненная и безопасная процедура, например обычный осмотр пациента или ультразвуковое исследование почек. Если данные процедуры выполняются только по причине участия в протоколе, то это уже эксперимент, и требуется согласие пациента. С другой стороны, если, например проводится исследование среди стационарных пациентов с пневмонией, то выполнение рентгенологического исследования легких является процедурой, обязательной для всех, не зависимо от участия в исследовании. В этом случае, подписывать дополнительное согласие на рентген нет необходимости, оно включено в стандартное согласие пациента на предложенный план лечения в стационаре. Если в протокол исследования вносятся какие-либо изменения, так или иначе связанные с пациентом (появляется новая информация о лекарственном средстве, изменяются процедуры исследования), то должна быть подготовлена, затем одобрена соответствующими инстанциями, а затем и подписана пациентом новая версия ИС, содержащая все внесенные изменения.
При получении ИС пациент не может быть как-либо ограничен во времени. Он может забирать форму для ознакомления домой. Может показывать форму согласия любому другом врачу, родственнику, адвокату, т. е. любому лицу, с которым захочет посоветоваться.
Форма ИС собственноручно подписывается и датируется пациентом в двух оригинальных экземплярах. Затем форму подписывает и датирует врач-исследователь, проводивший разъяснительные беседы с пациентом. Один оригинал согласия остается в исследовательском центре, а второй оригинал – забирает пациент. В истории болезни пациента обо всем этом делается соответствующая запись.
Если пациент не может сам подписать ИС (это несовершеннолетний ребенок, лицо, признанное в законном порядке недееспособным), то согласие за него может подписать его законный представитель или официально назначенный опекун.
Если пациент не может сам прочесть форму ИС (например, вследствие проблем со зрением), то в процессе чтения, и обсуждения принимает участие Свидетель (независимое лицо, не связанное с персоналом клиники). Он помогает пациенту, и в этом случае также подписывается в специальных строках формы согласия (после подписания формы пациентом).
В редких случаях возможно включение пациента в исследование без подписания ИС. Это относится к исследованиям, в реанимационной практике, когда велика вероятность поступления пациента без сознания, и без сопровождающих официальных лиц. Это подробно описывается в протоколе исследования. Такие испытания нуждаются в очень весомых обоснованиях и также проходят одобрение официальных инстанций и Этического комитета. После того, как пациент пришел в себя, с ним проводится беседа, описывается суть произошедшего, и пациент знакомится с информационным листком пациента и формой ИС. Если пациент их подписывает, то он продолжает участие в эксперименте, если пациент отказывается (а он имеет на это полное право), то его участие в научном исследовании завершено, он продолжает только стандартное лечение.
Как мы уже обсуждали выше, рандомизация – это процесс случайного распределения заранее отобранных, имеющих максимально сходные характеристики испытуемых в основную и контрольную группы. Сам термин «рандомизация» произошел от англ. слова random, т. е. случайный выбор.
Рандомизация – наиболее оптимальный способ распределения испытуемых в группы, так как именно он позволяет минимизировать возможность систематической ошибки.
Систематическая ошибка (bias) – это «систематическое (неслучайное, однонаправленное) отклонение результатов от истинных значений». Она может быть связана с отбором пациентов (selection bias), с процедурами измерения (measurements bias) и с вмешивающимися факторами (confounding bias).
Почему так важен отбор пациентов? Достаточно очевидно, что при сравнении двух групп, существенно отличающихся друг от друга (например, по возрасту или тяжести заболевания), невозможно сравнивать их исходы (как при наличии медицинского вмешательства, так и нет). То есть, у кого тяжесть заболевания выше, всегда будут иметь больше негативных исходов, чем пациенты с более легкой формой болезни. Отбор пациентов по строгим критериям включения и исключения с последующим случайным распределением в основную группу и группу контроля и направлен на предотвращение данной ошибки.
Ошибка, обусловленная измерением, связана с различными способами оценки каких-либо параметров в двух исследуемых группах. Это могут быть погрешности измерения в различных лабораториях (и поэтому очень часто в КИ используют единую центральную лабораторию), различия в измерениях какого-либо интервала на ЭКГ, различия в опросе пациента, и акцентирование или нет при разговоре с ним на какие-либо факторы. Для нивелирования этих факторов в КИ и используют унифицированные процедуры работы с пациентами, строго прописанные в протоколе, очень часто – в различные центры для измерений поставляются одинаковые измерительные приборы, как уже отмечалось выше, используется центральная лаборатория.
Ошибка, связанная с действием вмешивающихся факторов. Очень часто два каких-либо фактора сильно взаимосвязаны между собой, и возможна ситуация, когда из-за этого неверно оценивается эффект каждого из факторов.
Если рассматривать КИ эффективности вмешательств, то условно все факторы, так или иначе влияющие на эту самую эффективность (т. е. на исходы) можно представить рис. 9.
Во-первых, у любого заболевания есть свое определенное течение, и очень часто это чередование обострений и ремиссий. Если вы набираете пациентов в фазу обострения, а затем фиксируете выздоровление, то как определить связано это выздоровление с применимым вмешательством (например, лекарственным средством), или с естественным течением заболевания (выздоровление наступило самостоятельно, независимо от вашего лечения). Задумайтесь, ведь не случайно имеется такое количество «эффективных» средств от простуды? Большинство простудных заболеваний всегда заканчиваются выздоровлением, независимо от использованных средств (помните поговорку, насморк без лечения проходит за неделю, а с лечением – за 7 дней). Именно этим и пользуются недобросовестные производители, которые проводят нерандомизированные исследования своих «чудо – препаратов», фиксируют выздоровление пациентов, и даже не пытаются обосновывать реальную взаимосвязь между улучшением самочувствия пациента и применением «чудо-средства».
Рис. 9. Факторы, определяющие эффективность вмешательства
Факторов, связанных с пациентом и с его врачом также немало. К сожалению, все люди имеют особенности, которые могут влиять не только на течение заболевания, на оказание помощи пациенту, но и на восприятие каждого фактора, в том числе и тех, оценка которых является целью исследования.
Эффект плацебо также существует, также, как и эффект самого вмешательства, т. е. так называемый эффект Хортона. Эффект Хортона в данном случае проявляется тем, что повышенное внимание к испытуемому, дополнительные обследования и вмешательства повышают положительное восприятие пациентом своего участия в эксперименте и того лечения, которое он получает, и тем самым искажает результаты исследования. Все это в итоге крайне затрудняет оценку эффективности именно изучаемого вмешательства. Только правильно организованные КИ с отбором схожих пациентов и случайным делением на группы, в каждой из которых и будут действовать все описанные факторы, позволяют делать вывод об эффекте изучаемого препарата/прибора/процедуры: если все другие факторы одинаково действовали в двух группах, то разница в исходах как раз и связана с проводимым лечением.
Типы рандомизации представлены на рис. 10.
Рис. 10. Типы рандомизации (Р. Флетчер Клиническая эпидемиология)
Фиксированная рандомизация – пациент попадает в группу вмешательства или контроля строго на основании заранее сгенерированных/запрограмированных таблиц, последовательностей чисел и т. п. Изменений в данных последовательностях по ходу исследования не происходит.
Простая рандомизация – для каждого участника пациента вероятность попадания в группу вмешательства или контроля 50/50 %. Типичный пример – подбрасывание монетки: орел или решка. При таком подходе группы могут различаться, а иногда и существенно и по числу испытуемых в группе, и по некоторым характеристикам (пол, возраст и т. п.)
Блоковая рандомизация – для достижения большей сбалансированности между группами, все участники делятся на блоки, в каждом из которых всегда равное число участников группы контроля или вмешательства, однако последовательность участников в каждом блоке случайна и неизвестна (рис. 11). Пациент рандомизируется в определенный блок, и занимает в нем порядковое место. При таком подходе группы получаются более сбалансированными, но если исследователю будет известен размер блока, то он может повлиять на распределение пациентов в группы.
Рис. 11. Метод блоковой рандомизации
Стратифицированная (послойная) рандомизация – при распределении в группы учитывается ряд факторов (например пол, возраст, ключевые особенности заболевания). Таким образом опять же достигается большая сбалансированность исследуемых групп.
Динамическая рандомизация – распределение пациентов по группам «балансируется» по ходу исследования.
Метод «несимметричной монеты» – применяется для достижения более равномерного распределения участников в группы по определенному критерию. Например, нам важно, чтобы по возрасту группы были максимально идентичны. В этом случае, если при рандомизации в какой-либо из групп участников молодого возраста меньше, то очередной участник молодого возраста будет иметь больше шансов (обычно 66,6 %, но не более!) попасть именно в эту группу. Если же на данном этапе набора участников исследования по возраст группы сопоставимы, то новый испытуемый имеет шансы оказаться в группе вмешательства/контроля 50/50.
При адаптивной рандомизации – распределение участников в группы динамически меняется так, чтобы к концу исследования наибольшее число испытуемых получило более эффективный способ терапии (это определяется после промежуточных анализов же, собранных по ходу данного исследования баз данных). Минусом такой рандомизации является необходимость частичного раскрытия данных для определенной группы аналитиков, и сложность контроля за этим.
Как на практике выглядит рандомизация? В многоцентровых клинических исследованиях она может быть локальной (на территории самой клинической базы), либо централизованной. В первом случае это как правило метод конвертов: исследователь центра получает ряд запечатанных, пронумерованных конвертов, в каждом из которых указан вид лечения/препарата. Согласно определенным процедурам протокола пациенту назначается один из конвертов, и препарат с номером, указанным внутри.
В настоящее время наиболее часто используется централизованная рандомизация. Врач-исследователь вводит определенные обезличенные данные пациента (пол, возраст, тяжесть заболевания и др.) через специальную телефонную линию или интернет в специальную единую компьютерную систему, в которой и происходит рандомизация, т. е. распределение пациента в одну из двух групп, и в ответ врач получает номер упаковки с ИП. Все упаковки имеют одинаковый внешний вид, а препарат в них в идеале должен иметь не только одинаковый внешний вид, но и одинаковый запах, вес, вкус, и для исследователя и пациента отличаются только номером. Упаковка с указанным номером выдается пациенту.
Рандомизированное контролируемое исследование в медицине
Введение в доказательную медицину
Читая статьи, и получая консультации на нашем сайте, вы част.
Это означает, что выпуская новый лекарственный препарат, новый метод диагностики или лечения, компания-производитель должна проверить как эффективность, так и безопасность своего метода исследования или лечения, проведя рандомизированное контролируемое исследование (РКИ).
На схеме показана т.н. пирамида доказательности. Как видите РКИ занимает первое место в этой иерархической системе.
Что же означают эти три слова в данном методе клинического анализа: рандомизированное контролируемое исследование?
Рандомизированное – означает, что решение о том, в какую группу попадет пациент, в испытательную (ту, в которой будут испытывать новый метод), традиционную (ту, в которой будет использоваться общепринятое лечение данного заболевания) или в контрольную (ту, в которой будут использовать плацебо, то есть «пустышку») принимается совершенно случайным образом.
Контролируемое – означает, что в исследовании обязательно будет осуществляться контроль, путем сравнения с традиционным методом лечения, или с группой плацебо.
Исследование – напоминает, что препарат проходит испытание, в ходе которого он обязан показать как свою эффективность в лечении этой патологии, так и свою безопасность, в противном случае ему никогда не попасть в аптеки.
Почему в клинических исследованиях требуется рандомизация?
Случайный отбор кандидатов крайне важен, поскольку в противном случае, если мы предоставим пациенту или врачу выбирать, в какую группу поместить участника исследования, это может сильно исказить полученные результаты.
Благодаря рандомизации мы избавляемся от всякой предвзятости и делаем группы максимально однородными: по полу, возрасту, анамнезу, длительности заболевания, осложнениям, сопутствующим заболеваниям и т.д., чтобы сократить количество искажений результатов исследования от посторонних факторов до минимума.
Скажем, если врач очень хочет получить положительные результаты от изобретенного им препарата, он может сознательно или неосознанно помещать более тяжелых пациентов в группу плацебо (т.е. в группу контроля), а менее тяжелых пациентов – в группу, получающую экспериментальный препарат. Тогда он гарантированно получит в экспериментальной группе лучшие показатели лечения, но таким показателям совсем нельзя будет доверять.
А теперь представьте себе, что врач не просто хотел бы получить хорошие результаты, но и подкуплен фармацевтической компанией, напрямую заинтересованной в самых положительных результатах исследования их нового препарата. В таком случае ставки очень высоки, и финансовые потоки – тоже. Именно поэтому, проводя тщательную рандомизацию пациентов, мы исключаем не только любую предвзятость, но и любое случайное искажение.
Зачем клинические испытания «контролируются»?
Исследование случай-контроль
Исследование типа «случай-контроль» является одной.
Еще одним обязательным свойством исследования, увеличивающим степень контроля, является наличие достаточно большого количества участников исследования. Это необходимо, чтобы случайные различия и необычные случаи не оказывали большого влияния на полученные результаты.
Контрольная группа обычно получает плацебо: это препарат-пустышка, который выглядит, пахнет, имеет вкус идентичный настоящему препарату, однако не содержит действующего вещества.
ЭФФЕКТ ПЛАЦЕБО (PLACEBO EFFECT) — как правило (но не обязательно или не всегда), благоприятный эффект, приписываемый пациентами лекарственному средству или лечению, назначенному лечащим врачом. Ощущаемое благоприятное действие плацебо связано с ожиданием эффекта от лечения, например, из-за внушения. Подробнее об эффекте плацебо.
Сравнение со стандартным лечением
Помимо группы плацебо, сравнение нередко происходит с группой, получавшей стандартное и общепринятое при изучаемой патологии, лечение. Целью такого сравнения является определить, каковы преимущества и каковы риски экспериментальной терапии по сравнению со стандартной.
Тот факт, что новый препарат оказывает терапевтический эффект при данном заболевании – недостаточен для его одобрения и широкого использования. Он должен быть более эффективен и/или более безопасен, нежели стандартная общепринятая терапия, хотя бы в некоторых случаях, при определенных известных условиях.
Кроме всего этого, немаловажным является стоимость новой терапии, в сравнении со стоимостью стандартного лечения. Если препарат менее эффективен, но значительно более дешев – это может стать аргументом в его пользу.
Непрактичность и неэтичность плацебо в некоторых РКИ
Оценка качества медицинской информации
Не все медицинские исследования предоставляют одинаково наде.
Если подобные препятствия не позволяют провести РКИ, то для такого исследования выбирается иной, более подходящий дизайн. Решение о допустимости проведения РКИ принимается специальным этическим комитетом. Клиническое испытание не может быть начато без одобрения этого комитета
Наблюдательные исследования и регистры. Их качество и роль в современной доказательной медицине
Полный текст:
Аннотация
В статье описываются основные правила проведения наблюдательных исследований, в частности, регистров. Обсуждаются принципы оценки качества этих исследований и его влияния на полученные результаты. Сравнивается возможность оценки лечебного эффекта и побочных действий в рандомизированных контролируемых исследованиях и в наблюдательных исследованиях. Приводятся примеры сопоставления различной эффективности действия одного и того же препарата, выявленной в рандомизированных контролируемых исследованиях и в наблюдательных исследованиях.
Ключевые слова
Для цитирования:
Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Лукьянов М.М., Драпкина О.М. Наблюдательные исследования и регистры. Их качество и роль в современной доказательной медицине. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(2):2786. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2786
For citation:
Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Lukyanov M.M., Drapkina O.M. Observational studies and registers. Their quality and role in modern evidence-based medicine. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(2):2786. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2786
С появлением доказательной медицины утвердилось мнение, что рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) являются “золотым стандартом” доказательства, в т.ч. при разработке клинических рекомендаций (КР) [1][2]. Однако в силу целого ряда причин результаты РКИ не могут дать полные ответы на все актуальные для современной медицины вопросы. Вот почему достаточно часто при создании КР приходится прибегать к результатам нерандомизированных проспективных исследований, наблюдательных исследований, в частности, регистров, а иногда и к так называемому консенсусу экспертов [3]. Цель этой публикации — кратко охарактеризовать значимость наблюдательных исследований в целом и медицинских регистров в частности, оценить их роль в современной доказательной медицине.
Что называется регистром?
Медицинские регистры (в дальнейшем “регистры”), как известно, являются видом наблюдательного исследования. До сих пор не существует четкого определения, что такое регистр. В самом общем виде под регистром понимают наблюдательное исследование, имеющее заранее оговоренную цель, в котором используются единообразные методы сбора научных данных [4][5]. Последнее обстоятельство отличает регистр от базы данных, не имеющей какой-то конкретной цели, и которая является простым накоплением клинических данных [6].
Основные принципы организации регистров
Основные правила проведения регистров были рассмотрены ранее [7]. Эти правила нередко нарушаются: многие исследования, заявленные как регистры, в строгом смысле таковыми не являются [8]. В первую очередь это касается способов включения больных: классический регистр подразумевает сплошное включение за строго определенный срок всех больных в соответствии с целью регистра. Очень часто регистры подменяют базами данных, которые, как отмечалось выше, не имеют заранее оговоренной цели, поэтому анализ таких баз данных чреват серьезными ошибками [5][6].
Виды регистров
Регистры, как и наблюдательные исследования, могут быть одномоментными, ретроспективными и проспективными [5][7].
В ретроспективных регистрах источником данных является медицинская документация (истории болезни, амбулаторные карты), заполненная в прошлом. Соответственно, исследователям доступен только тот объем информации, который был внесен в эти медицинские документы. Поэтому им придется мириться с тем, что часть данных была внесена ошибочно или вообще не была внесена. Именно поэтому в ретроспективных регистрах высока вероятность получить ошибочные результаты при статистической обработке собранных данных [7]. Эта проблема особенно актуальна при анализе лекарственной терапии, предшествующей референсному заболеванию, данные о которой нередко либо отсутствуют, либо являются неполными. Кроме того, ретроспективные регистры не дают возможности оценить причинно-следственную связь между изучаемыми показателями. Единственным преимуществом ретроспективных регистров является возможность относительно быстро получить и проанализировать информацию, что иногда имеет важное практическое значение.
Проспективные регистры, с одной стороны, имеют несомненные преимущества перед ретроспективными, т.к. позволяют собирать информацию непосредственно в момент обследования больных, а не пользоваться медицинской документацией, которая нередко содержит неполные, ошибочные данные или вообще не содержит интересующих исследователя данных. В последнем случае говорят о “пропущенных данных” (missing data) [9][10]. Например, в ретроспективной части регистра ПРОФИЛЬ-ИМ (Проспективный амбулаторный регистр больных, перенесших острый инфаркт миокарда) отсутствовала информация о наличии дислипидемии в анамнезе почти у половины больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) [11]. Если доля пропущенных данных велика, анализ материала может привести к искаженным результатам [8].
Разнородная информация, встречающаяся при анализе медицинской документации (в первую очередь это касается ретроспективных регистров), требует обязательной разработки единых алгоритмов оценки имеющегося материала, хотя такой алгоритм также может стать источником ошибок. Например, при анализе историй болезни больных острым инсультом в регистре РЕГИОН-М (РЕГИстр больных, перенесших Острое Нарушение мозгового кровообращения, Москва) у некоторых больных в диагнозе не упоминался сахарный диабет, а в назначениях, в т.ч. и при выписке из стационара, присутствовали сахароснижающие препараты [12][13]. Понятно, что алгоритм установки реального диагноза в таких случаях должен быть единым. В регистре РЕГИОН-М было принято решение, что у больных, имеющих в назначениях сахароснижающие препараты, должен фиксироваться диагноз сахарного диабета, несмотря на его отсутствие в официальном диагнозе. Безусловно, это привело к расхождению данных регистра и госпитальной статистики.
Следует помнить, что только проспективные регистры позволяют оценить причинно-следственную связь между теми или иными характеристиками включенных в исследование больных и исходами болезни [14][15]. При этом нельзя не отметить, что попытки оценить причинноследственные связи в ретроспективных регистрах встречаются постоянно [16].
Качество регистров
Одним из важнейших условий того, что наблюдательное исследование сможет предоставить важную информацию для клинической практики, является типичность или соответствие реальной клинической практике включаемых в регистр больных [5]. Эта задача в основном решается путем последовательного включения за определенный промежуток времени всех без исключения больных, отвечающих цели и задачам регистра. Такой принцип обеспечивает максимальное соответствие результатов, полученных в регистрах, с реальной клинической практикой. Более того, в регистры могут быть включены пациенты, которые по разным причинам не включались в РКИ, поэтому данные РКИ для таких пациентов отсутствуют (на Западе принят термин “real-world patients”) [5].
Качество регистров напрямую зависит от качества сбора данных или первичного материала. Если в ретроспективных регистрах повлиять на это (как было указано ранее) практически невозможно, то в проспективных регистрах улучшение качества достигается созданием дополнительных возможностей получения информации, предусмотренных протоколом исследования.
Так, в госпитальном регистре больных COVID-19 (CoronaVIrus Disease 2019) ТАРГЕТ-ВИП (Проспективный госпитальный регистр больных с предполагаемыми или подтвержденными коронавирусной инфекцией COVID-19 и внебольничной пневмонией) протокол был разработан таким образом, что недостаток информации в историях болезни, в частности по факторам риска, имеющимся соматическим заболеваниям, медикаментозной терапии перед поступлением в стационар, восполнялся прямым опросом больных в стационаре по специально созданной анкете [18]. В дальнейшем это существенно повысило информативность этого регистра, позволило учесть некоторые ошибки при заполнении истории болезни, уточнить ряд данных, отсутствовавших в первичной документации.
Регистры и базы данных
Бурно прогрессирующее в последнее время создание огромных баз данных (big data) дало повод некоторым исследователям считать их альтернативой не только регистрам, но и РКИ. Создаются специальные статистические приемы, позволяющие имитировать РКИ внутри таких баз данных, проводить “псевдорандомизацию” и т.д. Как уже отмечалось выше, регистр принципиально отличается от базы данных. Являясь видом клинического исследования, регистр, в отличие от базы данных, имеет определенные цели, задачи, выполняется в соответствии с ранее разработанным протоколом исследования. Более того, протоколы и материалы для пациентов в наблюдательных исследованиях должны подаваться на рассмотрение и утверждение этическими комитетами [5].
Регистры и РКИ
Регистры и РКИ имеют совершенно различные цели. Регистры, как и базы данных, в принципе не предназначены для оценки эффективности различных лечебных вмешательств, поскольку, в отличие от РКИ, подвержены влиянию так называемых “вмешивающихся” (confounding) факторов, которые не позволяют вычленить непосредственный эффект вмешательства [1]. Тем не менее, в медицине нередко возникают ситуации, когда приходится обращаться к наблюдательным исследованиям, регистрам в частности, для оценки эффективности лечебных вмешательств. Таких ситуаций может быть несколько.
Во-первых, это ситуации, когда данные РКИ об эффективности того или иного вмешательства отсутствуют полностью. Чаще всего это встречается при внезапном возникновении новых заболеваний, как правило, инфекционных. Классическим примером является пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19). В начале пандемии не существовало ни одного РКИ, подтверждающего эффективность какого-либо препарата при этом заболевании. При создании временных КР приходилось ориентироваться на данные исследований in vitro, клинический опыт, результаты наблюдательных исследований, а также соглашения экспертов. Сейчас хорошо известно, что многие сделанные таким образом выводы оказались ошибочными. В первую очередь, это касалось многих антивирусных препаратов, в т.ч. гидроксихлорохина. Проведенные впоследствии РКИ выявили положительное влияние некоторых препаратов на течение заболевания, но радикального средства для лечения коронавирусной инфекции пока не найдено.
Реже подобные ситуации встречаются и при хорошо известных заболеваниях. Например, до сих пор не знаем, какой из нескольких имеющихся в распоряжении клинициста пероральных антикоагулянтов более эффективен и безопасен для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, т.к. РКИ по прямому сравнению этих препаратов не было, более того, они вряд ли будут проведены в будущем.
Тем не менее, следует признать, что в отсутствие РКИ для решения вопроса о возможности применения того или иного препарата при конкретном заболевании мы вынуждены обращаться к исследованиям более низких уровней доказательности, из которых, в первую очередь, надо назвать качественно выполненные регистры.
Во-вторых, существуют ситуации, когда РКИ в принципе не может быть проведено по этическим соображениям. Примером являются беременные женщины, у которых проведение РКИ запрещено. Поэтому до сих пор неизвестно, каким антигипертензивным препаратом лучше всего лечить артериальную гипертонию при беременности (если в этом есть необходимость). КР, решая этот вопрос, опираются на данные либо очень старых РКИ, либо на данные наблюдательных исследований [19].
В-третьих, нередко в медицине встречаются ситуации, когда результаты РКИ, даже достаточно убедительные, устаревают. Примером является способность β-адреноблокаторов (β-АБ) улучшать прогноз жизни больных, перенесших ОИМ. Классические РКИ, доказавшие эту способность β-АБ, были выполнены в так называемую “дореперфузионную эпоху”, когда не проводилась ангиопластика при ОИМ, а также отсутствовали широко применяющиеся сейчас препараты — статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и некоторые другие. Поэтому остается неизвестным, будут ли β-АБ действовать также, как они действовали в давно проведенных РКИ, в условиях сильно отличающейся базовой терапии. Тем не менее, современные КР продолжают включать β-АБ практически на тех же основаниях, что и несколько десятилетий назад.
Вполне понятно, что неоднократно предпринимались попытки оценить эффективность β-АБ в современных условиях, используя для этого проспективные регистры. Так, например, в рамках регистра ОИМ FAST-MI (French registry on acute STelevation and non ST-elevation myocardial infarction 2010) были выделены группы больных, получавшие и не получавшие β-АБ. С помощью специального метода статистического анализа (методика “propensity score”) были выделены две одинаковые подгруппы, отличавшиеся только фактом приема или неприема β-АБ. Анализ показал, что при отдаленном наблюдении влияние β-АБ на вероятность возникновения осложнений сохранялось только в течение 1 года [20]. Авторы сделали вывод, что через 1 год после ОИМ β-АБ могут быть отменены. Трудно сказать, однако, можно ли с помощью данного исследования рекомендовать изменить реальную практику назначения β-АБ, пусть даже и доказанную много лет назад.
Недавно в рамках известного Датского регистра был проведен анализ влияния β-АБ на вероятность смерти от сердечно-сосудистых причин и частоту несмертельных сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших ОИМ и не имеющих сердечной недостаточности. Этот анализ вообще не показал положительного влияния β-АБ на вероятность сердечно-сосудистых осложнений в сроки от 3 мес. до 3 лет после ОИМ [21]. Естественно, после получения таких результатов возникает вопрос, следует ли изменять действующие КР в отношении применения β-АБ у таких больных? Четкого ответа на этот вопрос нет: с одной стороны, если данные наблюдательного исследования не подтверждают результатов РКИ, ориентируются на последнее как на исследование с более высоким уровнем доказательства. С другой стороны, отмеченные выше ограничения РКИ с β-АБ не могут не приниматься во внимание.
Оценка реальной эффективности лечения
Хорошо известно, что РКИ демонстрируют эффективность лечебного вмешательства в идеальных условиях, когда эффект объективно оценивается, тщательно титруются дозы препарата, контролируется приверженность пациента к его приему. В условиях реальной клинической практики ситуация может существенно отличаться от той, что имеет место в РКИ. Вот почему в западной литературе в последнее время используются два термина — “efficacy” (эффект, продемонстрированный в РКИ) и “effectiveness” (эффект, демонстрирующийся в реальных условиях). Однако не совсем понятно, с помощью каких видов исследований можно оценивать “effectiveness”. Современные КР не дают четкого ответа на этот вопрос [15]. По-видимому, именно наблюдательные исследования, и в первую очередь регистры, лучше всего подходят для этой цели. Следует отметить, однако, что, в отличие от РКИ, до сих пор не существует какого-либо стандарта на проведение исследований такого рода. Видимо, по этой причине наблюдательные исследования нередко демонстрируют не заниженный, а завышенный эффект препарата в сравнении с РКИ.
Так, в РКИ IONA (the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial) [22] было показано, что добавление никорандила к стандартной терапии больных стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС) достоверно уменьшало вероятность развития комбинированной первичной конечной точки — смерти от ИБС, нефатального ОИМ, экстренной госпитализации из-за ухудшения течения ИБС. В наблюдательном исследовании (фактически, это был регистр) JCAD (the Japanese Coronary Artery Disease study) [23] были выделены больные, которым назначали никорандил. С помощью методики propensity score были сформированы две совершенно одинаковые группы: получавшие и не получавшие никорандил. Анализ показал, что в группе больных, получавших никорандил, не только частота сердечнососудистых событий, но и общая смертность были ниже, чем в группе больных, не получавших никорандил. Как видно, наблюдательное исследование продемонстрировало существенно более выраженный эффект никорандила в отношении прогноза, чем РКИ. Такой результат представляется маловероятным, можно предположить, что в этом исследовании эффект препарата был завышен за счет уже упомянутых вмешивающихся факторов, свойственных любому наблюдательному исследованию.
Также было выполнено сравнение действия никорандила на вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений в исследовании IONA и в собственном наблюдательном исследовании НИКЕЯ (Наблюдательное многоцентровое исследование применения никорандила у больных стабильной ИБС с высоким сердечно-сосудистым риском), в которое больные включались по принципу регистра. В отличие от упомянутого выше исследования в наблюдательной программе НИКЕЯ были продемонстрированы результаты, аналогичные полученным в РКИ: прием никорандила приводил к значимому снижению относительного риска всех сердечно-сосудистых событий, включенных в первичную комбинированную конечную точку, хотя в отношении отдельных ее компонентов, как и в исследовании IONA, различия не достигли статистической значимости [24].
Роль регистров в современной доказательной медицине
Несмотря на то, что регистры уступают РКИ в оценке эффективности лечебных вмешательств, современная доказательная медицина отводит им вполне определенную роль. Европейское общество кардиологов относит регистры к самому низкому уровню доказательства — “С”. Однако американская ассоциация кардиологов считает, что хорошо спланированный регистр относится к уровню доказательства “B”, регистры же с методическими дефектами относят к уровню доказательства “С”. Ряд авторов считает, что грамотно спланированные регистры недостаточно используются в современных систематических обзорах, в частности, для оценки эффективности лечения [25].
Оценка нежелательных явлений (НЯ) лекарственной терапии
Считается, что регистр является идеальной моделью для отслеживания НЯ лекарственной терапии, превосходя в этом плане РКИ. Как правило, регистры имеют бóльшую длительность наблюдения, в них включают более широкий круг больных, поэтому высока вероятность того, что НЯ, не выявленные в РКИ, будут обнаружены.
В то же время, выявление НЯ фармакотерапии в наблюдательном исследовании представляет определенные трудности: далеко не всегда можно установить связь между НЯ и конкретным лекарственным препаратом (особенно, когда больной принимает ряд лекарственных препаратов), квалификация врача, участвующего в регистре, далеко не всегда достаточна для регистрации и оформления сообщения о НЯ. Напротив, в РКИ исследователи четко ориентированы на выявление НЯ, строго ведется учет всех принимаемых препаратов и приверженности к ним.
Практика показывает, что большинство НЯ отмечали в ходе выполнения РКИ. Тем не менее, есть примеры, когда конкретные НЯ выявляли уже после проведения РКИ на пострегистрационном этапе, когда препарат начинал использоваться в условиях реальной клинической практики. Это относится к таким препаратам как мибефрадил, церивастатин, римонабант, омапатрилат. Названные препараты после выявления серьезных НЯ были изъяты из клинической практики.
Заключение
Таким образом, совершенно очевидно, что наблюдательные исследования, и регистры в частности, уступают РКИ в способности достоверно оценивать эффект лечебных вмешательств. Однако отсутствие РКИ или невозможность их проведения заставляют прибегать к наблюдательным исследованиям для анализа реальной эффективности вмешательства. С этой точки зрения грамотно спланированные проспективные регистры представляют наибольший интерес. На сегодняшний день, однако, отсутствуют единые методические подходы для проведения такого рода анализа. Это диктует необходимость разработки основных правил оценки действия лечебных вмешательств в рамках регистров.
Список литературы
1. Harris M, Taylor G, Jackson D. Clinical evidence made easy. Banbury. 2014;1-212.
2. Wang D, Bakhai A. Clinical trials. A practical guide to design, analysis and reporting. London. 2006;1-480.
3. Gliklich RE, Dreyer NA, Leavy MB. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. 3rd edition. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US);2014 Apr. Report No.: 13(14)-EHC111.
4. Tricoci P, Allen JM, Kramer JM, et al. Scientific evidence underlying the ACC/AHA clinical practice guidelines. JAMA. 2009;301(8):831-41. doi: 10.1001/jama.2009.205.
5. Gitt AK, Bueno H, Danchin N, et al. The role of cardiac registries in evidence-based medicine. Eur Heart J. 2010;31:525-9. doi:10.1093/eurheartj/ehp596.
6. Pass HI. Medical registries. Continued attempts for robust quality data. J Thorac Oncol. 2010;5:S198-9. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181dcf957.
7. Бойцов С. А., Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П. и др. Регистры в кардиологии. Основные правила проведения и реальные возможности. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(1):4-9. doi:10.15829/1728-8800-2013-1-4-9.
8. Steg PG. Heart rate management in coronary artery disease: the CLARIFY registry. Eur Heart J. 2009;11(Suppl. D):D13-8.
9. Little R, Kang S. Intention-to-treat analysis with treatment discontinuation and missing data in clinical trials. Stat Med. 2015;34(16):2381-90. doi:10.1002/sim.6352.
10. Siddique J, Brown CH, Hedeker D, et al. Missing Data in Longitudinal Trials — Part B, Analytic Issues. Psychiatr Ann. 2008;38(12):793-801. doi:10.3928/00485713-20081201-09.
11. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Сичинава Д. П. и др. Проспективный амбулаторный регистр больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ПРОФИЛЬ-ИМ): дизайн исследования и первые результаты. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018;17(1):81-6. doi:10.15829/1728-8800-2018-1-81-86.
12. Воронина В. П., Загребельный А. В., Лукина Ю. В. и др. Особенности течения мозгового инсульта у больных сахарным диабетом по данным регистра РЕГИОН-М. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(5):60-5. doi:10.15829/1728-8800-2019-5-60-65.
13. Загребельный А. В., Лукина Ю. В., Кутишенко Н. П. и др. Анализ факторов, ассоциированных с госпитальной летальностью, у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (по данным регистра РЕГИОН-М). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(1):62-9. doi:10.15829/1728-8800-2020-1-2443.
14. Bhatt DL, Drozda JP, Shahian DM. ACC/AHA/STS statement on the future of registries and the performance measurement enterprise. J Am Coll Cardiol. 2015;66(20):2230-45. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.010.
15. ISPE. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17(2):200-8. doi:10.1002/pds.1471.
16. Глыбочко П. В., Фомин В. В., Авдеев С. Н. и др. Клиническая характеристика 1007 больных тяжелой SARS-CoV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке. Клиническая фармакология и терапия. 2020;29(2):21-9. doi:10.32756/0869-5490-2020-2-21-29.
17. Марцевич С. Ю., Гинзбург М. Л., Кутишенко Н. П. и др. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда): портрет заболевшего. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(6):89-93.
18. Драпкина О. M., Карпов О. Э., Лукьянов М. М. и др. Проспективный госпитальный регистр больных с предполагаемыми или подтвержденными коронавирусной инфекцией COVID-19 и внебольничной пневмонией (ТАРГЕТ-ВИП): характеристика включенных больных и оценка исходов стационарного этапа лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(6):79-88. doi:10.15829/1728-8800-2020-2727
19. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39:3021-104. doi:10.1093/eurheartj/ehy339.
20. Hanssen M, Cottin Y, Khalife K, et al. French registry on acute ST-elevation and non ST-elevation myocardial infarction 2010. FAST-MI 2010. Heart. 2012;98(9):699-705. doi: 10.1136/heartjnl-2012-301700.
21. Holt A, Blanche P, Zareini B, et al. Effect of long-term beta-blocker treatment following myocardial infarction among stable, optimally treated patients without heart failure in the reperfusion era: a Danish, nationwide cohort study. Eur Heart J. 2021;00:1-8. doi:10.1093/eurheart/ehaa1058.
22. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial. Lancet. 2002;359(9314): 1269-75. doi:10.1016/S0140-6736(02)08265-X.
23. Horinaka S, Yabe A, Yagi H, et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J. 2010;74(3):503-9. doi:10.1253/circj.cj-09-0649.
24. Лукина Ю. В., Кутишенко Н. П., Марцевич С. Ю. Эффективность, безопасность и отдаленные исходы применения никорандила у больных стабильной ишемической болезнью сердца по результатам рандомизированного и наблюдательного исследований. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019;15(5):641-8. doi:10.20996/1819-6446-2019-15-5-641-648.
25. Jones CW, Keil LG, Weaver MA, et al. Clinical trials registries are under-utilized in the conduct of systematic reviews: a crosssectional analysis. Syst Rev. 2014;3:126-32. doi:10.1186/2046-4053-3-126.
Об авторах
Сергей Юрьевич Марцевич — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапиию.
Наталья Петровна Кутишенко — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакоэпидемиологических исследований отдела профилактической фармакотерапии.
Юлия Владимировна Лукина — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакоэпидемиологических исследований отдела профилактической фармакотерапии.
Михаил Михайлович Лукьянов — кандидат медицинских наук, руководитель отдела клинической кардиологии.
Оксана Михайловна Драпкина — доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, директор.
Для цитирования:
Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Лукьянов М.М., Драпкина О.М. Наблюдательные исследования и регистры. Их качество и роль в современной доказательной медицине. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(2):2786. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2786
For citation:
Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Lukyanov M.M., Drapkina O.M. Observational studies and registers. Their quality and role in modern evidence-based medicine. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(2):2786. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2786