Ресвератрол что это такое и для чего он предназначен
Ресвератрол и полезные свойства — инструкция как принимать
Что такое транс-ресвератрол и какие у него полезные свойства? Дело в том, что ресвератрол содержится в красном винограде и призван улучшить состояние сердечно-сосудистой системы, продлить молодость, защитить от свободных радикалов. В данном обзоре рассмотрим полезные свойства ресвератрола, а также другие наиболее важные вопросы:
Что такое ресвератрол и для чего он нужен
Большинство людей считают, что они могут просто пить красное вино, чтобы дополнить свой рацион этим антиоксидантом. Но тут следует знать, что вина содержат абсолютно разное количество ресвератрола. Известно, что именно виноград Мускат имеет самую высокую концентрацию ресвератрола из-за большого количества семян и толстой кожуры – именно в них сконцентрировано основное количество ресвератрола. В других сортах винограда в 10 раз меньше ресвератрола. В среднем, один грамм свежей виноградной кожуры Муската содержит по меньшей мере от 50 до 100 мкг ресвератрола, при норме потребления в 400 000 мкг (400 мг). Из вина Муската, и тем более других сортов винограда, мы получаем ресвератрола много меньше нормы. Кроме того, не следует забывать, что употребление алкоголя в больших количества в целом пользы не несет.
Польза ресвератрола для мужчин и женщин
Ресвератрол известен как мощный антиоксидант и активный борец со свободными радикалами, которые образуются в результате окислительного стресса, вызванного негативными факторами окружающей среды. Но среди всех антиоксидантов только ресвератрол получил почетное звание молекулы молодости. И вот почему:
1) Активация сиртуинов. Ресвератрол активизирует особые белки — сиртуины, которые в нашем организме отвечают за восстановление поврежденных клеток и ДНК. С возрастом сиртуины становятся все более ленивыми и уклоняются от своих обязанностей. Ресвератрол это та самая добавка, которая может заставить их трудиться в прежнем молодом режиме, то есть вовремя и качественно выполнять ремонтные работы. Сиртуины происходят от аббревиатуры SIR, что означает silence information regulator. Silence это генетический термин, который обозначает выключение или блокировку генов / целых участков ДНК, чтобы не допустить их мутаций или синтеза вредных или ненужных веществ. Это очень важный природный механизм поддержания стабильности и высокого качества ДНК, именно этим и занимаются сиртуины.
2) Защита от рака. В 2008 году было опубликовано исследование, проведенное доктором Рафаэлем де Кабо совместно с Национальным институтом старения США и прочими 13 организациями. В исследовании подтверждены многочисленные противораковые действия ресвератрола на организме человека. Фермент СОХ-2 активирует гормоны (эйкозаноиды), вызывающие воспаление в клетке, что ведет к изменению ее ДНК и малигнизации (превращению в рак). В вышеописанном исследовании ресвератрол подтвердил полное предотвращение работы ферментов СОХ-2, говоря простым языком, отключил фермент. Позже было доказано, что ресвератрол воздействует также на ферменты, которые уникальны для предраковых и раковых состояний клеток – фермента цитохрома Р450, CYP 1B1.
3) Укрепление и поддержание здоровья сердечно-сосудистой системы. За счет антиоксидантных свойств добавка оказывает положительное влияние на артериальное давление. Кроме этого, благодаря противовоспалительному эффекту ресвератрол защищает человека от возникновения атеросклероза сосудов и снижает вредный холестерин. В 1997 году результаты голландского эпидемиологического исследования показали, что уровень заболевания коронарных артерий у мужчин пожилого возраста обратно пропорционален употреблению ими флавоноидов, которые содержатся, в том числе, в красном вине. Затем, в результате других исследований, было показано или подтверждено антиоксидантное, гипохолестеринемическое, кардиопротекторное, противораковое действие ресвератрола.
4) Предотвращение возникновения ожирения. В 2010 году польские ученые провели ряд исследовательских экспериментов, которые показали, что антиоксидантное вещество отлично справляется с удалением накоплений лишнего жира. При этом, испытуемые питались исключительно высококалорийной пищей. Снижение веса достигается за счет того, что происходит:
Формы ресвератрола и транс ресвератрол
Сегодня исследователи выявили две изомерные формы антиоксиданта под названием ресвератрол. К ним относятся:
Самым полезным для человеческого организма принято считать транс-ресвератрол. Он включен в качестве главного ингредиента в большом количестве биологически активных добавок. В отличие от цис-ресвератрола, транс-форма хорошо растворяется в воде и быстро всасывается стенками желудочно-кишечного тракта. Распад транс-ресвератрол более длительный, он действует до девяти часов, цис-ресвератрол не более 20 минут.
Также трансформа считается одной из самых безопасных и недорогой в производстве формой, за небольшую стоимость производят капсулы с оптимальной дозировкой 200-400мг. Подводя итог, лучше покупать форму чистого транс-ресвератрола, который имеет чистоту около 98%.
Дозировка ресвератрола и инструкция как пить
Ресвератрол выпускается в форме капсул, растворов и таблеток. Добавку принимают на голодный желудок, лучше за 30 минут до приема пищи. Оптимальная дозировка 200-600 мг в сутки. Чтобы повысить биодоступность и эффективность ресвератрола, через пол часа лучше принять пищу с жирами или белковыми продуктами, например йогурт или цельное молоко. Желательно принимать ресвератрол на постоянной основе, круглый год.
Противопоказания ресвератрола. Несмотря на низкую биодоступность, добавка хорошо переносится и практически не имеет противопоказаний. Незначительные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у людей, которые принимали более 1000 мг в сутки в течение 30 дней.
Пить ресвератрол или нет?
Можно обойтись без ресвератрола, но придется немного недоедать и больше заниматься спортом. Вот уже почти 100 лет нам достоверно известно, что если грызунов содержать всю жизнь на малокалорийной диете, они проживут намного больше по сравнению со своими сытыми собратьями. Оказалось, что пожизненное недоедание стимулирует синтез тех самых сиртуинов, которые замедляют возрастную деградацию ДНК и вероятность мутаций, которые и приводят к хроническим болезням. Почему организм начинает активно синтезировать сиртуины и тем самым консервирует состояние молодости у скудно питающихся животных? Ответ довольно прост – в таком ослабленном состоянии не может идти речи о полноценной сексуальной функции и передаче генов. Соответственно, если ДНК не законсервировать, она просто состарится или мутирует, так и не передав свои гены потомству. А так у природы есть хоть какой-то шанс надеяться на полноценное потомство по завершении голодного периода.
Выводы по пользе ресвератрола
Ресвератрол считается одним из самых мощных существующих сегодня антиоксидантов. Его регулярное применение способствует продлению жизни, снижению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, различных патологических процессов в организме. Лучше всего принимать ресвератрол в форме биологически активных добавок, а не стараться получать его из вина. Это обуславливается тем, что в стандартном вине его слишком мало. Кроме того, употребление в чрезмерно большом количестве алкоголя будет пагубно влиять на работу всех органов и функций организма. Если вы ярый противник добавок, то лучше покупайте красные вина из Муската, и аналогичный черный виноград в свежем виде.
Выбор лучшего ресвератрола на Айхерб
На Айхерб представлено огромное количество добавок ресвератрола. Цены отличаются в несколько раз. Мы приведем список наиболее оптимальных вариантов.
Ресвератрол для кожи: польза, вред и показания к применению
Ресвератрол – это уникальное вещество природного характера с выраженным антиоксидантным, противовоспалительным и антиканцерогенным действиями. Имеет омолаживающий эффект для кожи и многих тканей организма. В продуктах ресвератрол содержится в слишком малом количестве, потому не может поступать в организм в достаточной мере. Он применяется в косметологии, спорте, для профилактики различных заболеваний и поддержания здоровья.
Что такое ресвератрол
Ресвератрол – это природное вещество с мощным антиоксидантным и антиканцерогенным действием. Относится к группе полифенолов. Особая ценность ресвератрола обусловлена тем, в каких продуктах содержится это вещество. Соединение можно найти преимущественно в кожице и семечках темных сортов винограда. При исследовании вещества ученые пришли к выводу, что именно свойствами ресвератрола объясняется так называемый «французский парадокс».
Он заключается в необъяснимо меньшем количестве сердечно-сосудистых заболеваний у французов, которые потребляют едва ли не самое большое количество животных жиров среди европейцев. В процессе исследования выяснилось, что причиной вероятнее всего служит повышенное потребление вина среди французов. В винограде содержится ресвератрол, что и обеспечивает подобные эффекты при регулярном и длительном употреблении.
Ресвератрол несет невероятную пользу для организма. Одним из главных свойств вещества является мощное протекторное воздействие на клетки. Это снижает степень их разрушения, что не только способствует сохранению здоровья и физической формы, но и выступает действенным механизмом против процессов старения в организме. Также при онкологии ресвератрол может служить одним из видов профилактики. Благодаря мощным антиоксидантным свойствам, вещество подавляет негативные процессы, которые происходят при повреждении здоровых клеток.
Несмотря на профилактический эффект, нельзя рассматривать вещество, как действенный метод для лечения онкологических заболеваний. Также польза ресвератрол в вине не должна служить причиной для существенно превышения потребления алкоголя. Исследования все еще ведутся и в большинстве экспериментов фигурирует употребление 1-2 бокалов вина вместе с приемами пищи.
Так как ресвератрол в малом количестве содержится в продуктах, кроме винограда и вина, медики назначают его применение в форме добавок. Это наиболее удобный и полезный способ получения необходимого суточного количества вещества без каких-либо побочных явлений и негативных последствий для организма.
Польза и эффекты ресвератрола
Основная польза ресвератрола заключается в мощном антиоксидантном действии, что позволяет бороться с воздействием свободных радикалов и снижать количество поврежденных клеток. Также вещество замедляет окислительные процессы в клетках, благодаря чему имеет ощутимый омолаживающий эффект. Действие ресвератрола повышает активность сиртуинов – особого вида белка, который отвечает за регенерацию поврежденных клеток. Постепенно выработка сиртуинов снижается и процесс восстановления замедляется, это приводит к ускоренному старению и изнашиванию всех тканей в организме.
Благодаря своим полезным свойствам ресвератрол сдерживает эти процессы. К основным эффектам вещества относят:
Также некоторые исследования показывают, что вещество имеет легкий жиросжигающий эффект и может повышать уровень тестостерона у мужчин за счет подавления ароматазы. Но по данным направлениям проведено слишком мало исследований, чтобы использовать вещество как жиросжигатель и способ повысить тестостерон в разных видах спорта. Есть мнение, что подобные эффекты больше отмечаются в возрасте после 40 лет, в то время как люди моложе не будут ощущать выраженного сжигания жира и повышения анаболического гормона.
Особую популярность вещество имеет в косметологической сфере. Его добавляют в различные крема и средства по уходу. Особенно часто ресвератрол присутствует в косметике для лица. Из-за своих антиоксидантных, противовоспалительных и восстанавливающих свойств, вещество повышает эффективность косметологических средств, особенно в омолаживающих и антивозрастных линиях.
Применение ресвератрола в спорте
Ресвератрол не является массовой добавкой, но иногда применяется и в спорте. Это связано с некоторыми свойствами вещества, которые могут повысить восстанавливающие процессы в организме и обеспечить защиту клеток. В первую очередь важны антиоксидантные свойства, что делает ресвератрол важным элементом для борьбы с повышенным окислительным стрессом. Также соединение имеет умеренный противовоспалительный и антиканцерогенный эффекты. Снижение воспалительных процессов может помочь спортсменам быстрее восстанавливаться, проще переносить крепатуру, избегать наступления перетренированности.
Некоторые исследования показывают, что вещество имеет жиросжигающий эффект и способно повышать уровень тестостерона. Но на текущий момент проведено слишком мало исследований о влиянии ресвератрола на спортивные результаты, потому его применение нельзя считать обязательным. В основном, ресвератрол нужен для получения нормы антиоксидантов.
В каких продуктах содержится ресвератрол
При исследовании рациона французов и влиянии соединения выяснилось, где содержится больше всего ресвератрола. Это кожура и семечки винограда определенных сортов. Примечательно, что в натуральных винах сохраняется концентрация вещества, потому их можно рассматривать, как основной источник ресвератрола в продуктах.
Важно учитывать, что повышенная концентрация вещества отмечается лишь в определенных сортах винограда. Больше всего ресвератрола содержится в красном и розовом винах. В белом вине его количество намного меньше.
Помимо вин и сортов винограда, определенное количество ресвератрола содержится в следующих продуктах:
Тем не менее, концентрация вещества в разных продуктах говорит о том, что в количествах, в которых ресвератрол нужен для организма, его может обеспечить лишь обильное употребление винограда или пищевых добавок.
Польза и вред ресвератрола
Несмотря на наличие большого количества данных, ученые все еще продолжают изучать возможные пользу и вред ресвератрола для организма. Известно, что вещество считается природным для организма и полностью безопасным. На текущий момент не выявлено никаких явных противопоказаний и побочных действия ресвератрола. Тем не менее, у некоторых людей при излишнем потреблении в повышенных дозировках отмечалось снижение половой функции, утомляемость, головные боли и расстройства пищеварения. При соблюдении указанных производителями рекомендованных дозировок подобных эффектов не отмечалось.
Как принимать ресвератрол
В косметологических средствах, в которых добавлено вещество, способы применения указаны в инструкции. При отдельном приёме добавки рабочие дозировки могут варьироваться от 50 до 1000 мг. Начинать курс рекомендуется с 50-100 мг, после чего постепенно повышать суточную норму до 500-700 мг. Дозировка также подбирается, в зависимости от целей. Для получения антиоксидантного эффекта достаточно употреблять до 500 мг вещества. Для повышения бодрости, энергии и жиросжигания вещество принимают в дозировках 800-1000 мг в сутки. Не рекомендуется принимать более 1 грамма в день, это может вызывать побочные эффекты ресвератрола.
Для омоложения и профилактики суточную норму делят на 2-3 приёма и употребляют вместе с едой. В спорте оптимально выпивать норму за 20-30 минут до физических нагрузок и на пустой желудок.
Лучшие добавки с ресвератролом
Преимущественно соединение содержится в винограде и вине. Но потребление большого количества вина может негативно сказаться на состоянии здоровья, особенно при занятиях спортом. Потому лучшими источником ресвератрола являются добавки. Среди наиболее известных и надежных производителей выделяют:
Владимир Анисимов: «Лекарство от старости. Какие вещества позволят нам жить дольше»
Статья из газеты: АиФ Здоровье №4 28/01/2016
Хорошо было бы выпить «живой воды» или съесть «молодильных яблок», на крайний случай принять какие-нибудь таблетки и надолго остаться молодым. Не стареть. Скажете, сказка?
На самом деле «таблетки от старости» уже изобретены, и недалёк тот день, когда врачи будут их нам назначать.
Против диабета и не только
В 70?х годах прошлого века наши учёные выдвинули идею, что препараты из группы бигуанидов, которые прописывают больным диабетом, могут продлевать жизнь. Были проведены исследования на лабораторных крысах, и оказалось, что у лекарства есть ещё один эффект – оно тормозит развитие опухолей.
Спустя четверть века сотрудники НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова установили, что препарат из этой группы метформин увеличивает продолжительность жизни мышей и тормозит развитие у них рака молочной железы. В это же время американские и английские учёные объявили результаты своих исследований. Они проанализировали состояние здоровья и продолжительность жизни 70 тысяч пациентов с диабетом, которые принимали метформин. Риск развития рака у них был ниже на 35–40% по сравнению с теми, кто этот препарат не принимал, а жили они на 15% дольше.
Недавно американские учёные объявили о планах исследовать, как метформин влияет на пожилых людей без диабета, но с другими болезнями: атеросклерозом, раком… Наблюдение будет идти над 3 тысячами добровольцев старше 70 лет в 15 медицинских центрах. Но метформин уже признан Американским управлением по контролю за лекарственными препаратами (аналог нашего Фармкомитета) геропротектором. И в США уже назначается как лекарство, отодвигающее старение.
Кто на очереди?
Еще одно вещество – мелатонин – можно назвать геропротектором. Его открыли в 1958 году. Это гормон, который вырабатывается в нашем организме ночью, в тёмное время, и является регулятором сна и биоритмов. В 70?х годах прошлого века наши учёные установили, что мелатонин, введённый в виде препарата крысам и мышам, продлевает им жизнь.
Как средство, предупреждающее старение, мелатонин уже назначается в США. В России его, так же как и метформин, уже применяют в лечении онкологических заболеваний. А использование мелатонина как геропротектора, отодвигающего старение, – дело ближайшего будущего.
Питерские учёные испытывают сейчас ещё ряд препаратов, которые могут продлить нам жизнь. Среди них – аспирин в малых дозах, ресвератрол – полифенол, который содержится в виноградных косточках и красном вине… Такие же исследования идут и в США и других странах. Люди теперь живут дольше, и надо продлить их работоспособный период, а старость отодвинуть на самый край жизни.
Ресвератрол и сердечно-сосудистые заболевания
Резюме. Увеличение количества случаев кардиоваскулярных заболеваний стимулировало проведение исследований веществ, которые могли бы улучшить состояние сердечно-сосудистой системы. Среди них ресвератрол — полифенольное соединение, содержащееся в наибольшем количестве в винограде и красном вине. Ресвератрол известен своими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, способностью повышать активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Ресвератрол способен поглощать свободные и перекисные радикалы, которые могут ограничивать процессы перекисного окисления липидов. Кроме того, в эндотелиальных клетках аорты быка при индуцированном глюкозой оксидативном стрессе ресвератрол восстанавливал активность диметиларгининдиметиламиногидролазы — фермента, расщепляющего эндогенный ингибитор eNOS, называемый асимметричным диметиларгинином. Таким образом, ресвератрол может повысить доступность оксида азота и уменьшить эндотелиальную дисфункцию, отмечаемую при сахарном диабете. Доклинические исследования позволили идентифицировать молекулярные мишени (SIRT-1, AMPK, Nrf2, NFkB и др.), однако количество клинических исследований на людях ограничено и возникают трудности в интерпретации результатов ввиду применения ресвератрола в высоких дозах в научных исследованиях, тогда как красное вино содержит более низкие его концентрации. При обсуждении потенциального благотворного влияния ресвератрола на течение сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертензия, инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) следует сравнить результаты доклинических и клинических испытаний.
Введение
Ввиду высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ожидаемый показатель смертности от них во всем мире к 2030 г. может составить >23,6 млн человек (Laslett L.J. et al., 2012). Ресвератрол является нефлавоноидным полифенольным соединением, которое представляет собой производное стильбена. Это фитоалексин, вырабатываемый растениями и присутствующий в частности в винограде и красном вине. Ресвератрол может играть потенциальную защитную роль в отношении ССЗ, обусловливая феномен «французского парадокса», характеризующийся низкой заболеваемостью ССЗ среди населения Франции, употребляющего значительное количество насыщенных жиров в сочетании с умеренным потреблением красного вина (Renaud S., de Lorgeril M., 1992). Даже если комбинация полифенолов, а не один лишь ресвератрол, может объяснить этот парадокс, ресвератрол является перспективным соединением в силу своего защитного действия на стенки сосудов против окисления, воспаления, окисления тромбоцитов и образования тромба (Delmas D. et al., 2005; Smoliga J.M. et al., 2011). Тем не менее, могут возникать некоторые трудности в интерпретации результатов при применении ресвератрола в высоких дозах, которые часто используют в научных исследованиях, тогда как красное вино содержит низкие его концентрации (Cottart C.H. et al., 2014; Zordoky B.N. et al., 2015). Кроме того, несмотря на резко увеличившееся количество опубликованных результатов исследований ресвератрола, лишь немногие представляют из себя клинические испытания на людях (Smoliga J.M. et al., 2011). Таким образом, необходимо проведение долгосрочных хорошо контролируемых клинических испытаний с целью подтвердить благотворное влияние ресвератрола на течение ССЗ.
Ресвератрол как антиоксидант, способный улучшить обмен оксида азота in vitro
Один из кардиопротекторных механизмов ресвератрола обусловлен его способностью повышать активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS), что способствует вазодилатации (Leikert J.F. et al., 2002; Wallerath T. et al., 2002). Как отмечено ниже, в экспериментах in vitro в условиях, имитирующих сахарный диабет (СД), то есть в присутствии глюкозы в высоких концентрациях, косвенно показано потенциально благотворное влияние ресвератрола на эндотелиальную функцию путем улучшения биодоступности оксида азота (NO).
СД — хорошо известный фактор риска развития ССЗ, характеризующийся хронической гипергликемией, микро- и макрососудистыми осложнениями, в том числе ускоренно развивающимся атеросклерозом, накоплением липидов в интиме артерий, хроническим воспалением и оксидативным стрессом (Saad M.I. et al., 2015). Это сочетается с эндотелиальной дисфункцией, провоспалительным фенотипом, внутриклеточным оксидативным стрессом и последующими изменениями метаболического пути NO (Lin K.Y. et al., 2002). Физиологическая роль NO состоит в улучшении вазодилатации и снижении агрегации тромбоцитов, накоплении лейкоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК), что способствует подавлению развития и прогрессирования атеросклероза (Li H., Förstermann U., 2000). Ресвератрол может проявлять полезные свойства в качестве как антиоксиданта, так и регулятора метаболизма NO. Следует отметить, что ресвератрол существует в двух изомерных формах — транс- и цис-ресвератрол — с превращением транс-изомера в цис-форму при ультрафиолетовом облучении; при этом транс-ресвератрол является основной биологически активной формой (Wallerath T. et al., 2002).
Относительно оксидативного стресса в предыдущих экспериментах показана способность ресвератрола непосредственно поглощать гидроксильные ( • ОН) и супероксидные (О2 • – ) радикалы, генерируемые гамма-радиолизом воды — методом, позволяющим количественно управлять продукцией свободных радикалов. Это поглощающее действие отмечено одновременно при исчезновении радикал-индуцированного транс-ресвератрола и сопутствующего образования продуктов окисления ресвератрола, выявленного методом масс-спектрометрии (в конкретных экспериментальных условиях это в основном пикеатаннол и 3,5-дигидроксибензойная кислота) (Camont L. et al., 2010; 2012). Способность транс-ресвератрола поглощать радикалы проявилась в ингибировании перекисного окисления липидов. Действительно, ресвератрол проявлял защитный эффект против окисления мицелл линолеата, вызванного • ОН-радикалами, генерированными радиолизом. Пикеатаннол, тем не менее, проявлял более эффективное антиоксидантное действие, вероятно из-за наличия дополнительной гидроксильной группы; в этих условиях более эффективное поглощение липидных перекисных радикалов • LOO отмечено при применении пикеатаннола, нежели ресвератрола (Rhayem Y. et al., 2008).
Метаболизм NO зависит от баланса между двумя явлениями — формированием асимметричного диметиларгинина (asymmetric dimethylarginine — ADMA) при катаболизме белков с помощью протеина метилтрансферазы II и активностью диметиларгининдиметиламиногидролазы (dimethylarginine dimethylaminohydrolase — DDAH), фермента, участвующего в катаболизме ADMA. Действительно, ADMA отрицательно влияет на производство NO из L-аргинина с помощью eNOS, усиливая разобщение последней.
Изоформа фермента DDAH2, расщепляя ADMA, превращает его в цитруллин, который задерживает ингибирование еNOS. Поскольку DDAH2 ингибируется оксидативным стрессом, ADMA больше не катаболизируется в этих условиях и накапливается в клетке, что приводит к существенному ингибированию еNOS и эндотелиальной дисфункции (Lin K.Y. et al., 2002; Scalera F. et al., 2005). Оксидативный стресс также приводит к разобщению еNOS, особенно в связи со снижением доступности тетрагидробиоптерина (кофактора еNOS), инициирующего производство O2 • – вместо NO (Frombaum M. et al., 2012).
С целью узнать, может ли ресвератрол предотвратить образование ADMA в условиях высокого глюкозоопосредованного оксидативного стресса, эндотелиальные клетки аорты быка инкубировали в присутствии/отсутствии ресвератрола при 0,1; 0,5; 1 или 10 мкМ в присутствии 25 мМ глюкозы в течение 24 ч. Результаты показали, что оксидативный стресс, индуцированный инкубацией с высоким содержанием глюкозы (условия, имитирующие патологические состояния при СД), приводит к ингибированию активности DDAH и что ресвератрол восстанавливает активность DDAH в зависимости от дозы. Ресвератрол восстанавливал экспрессию DDAH только в условиях оксидативного стресса, а не в обычных условиях (Frombaum M. et al., 2011). Отмечено отсутствие эффекта ресвератрола на экспрессию или активность аргиназы (фермента, катализирующего аргинин в орнитин и мочевину), тогда как сообщалось о связи между повышенной активностью аргиназы и развитием эндотелиальной дисфункции (Bivalacqua T.J. et al., 2001; White A.R. et al., 2006).
Чувствительность DDAH к оксидативному стрессу, вызванному высокой концентрацией глюкозы, можно объяснить наличием остатков цистеина в активном центре DDAH (Hong L., Fast W., 2007). Одновременно с ингибированием DDAH условия оксидативного стресса, вызванного 24-часовой инкубацией с 25 мМ глюкозы, усиливает внутриклеточную продукцию ADMA, причем последняя снижается в присутствии ресвератрола (Frombaum M. et al., 2011). Это позволяет сделать вывод, что ресвератрол регулирует активность DDAH после индуцированного глюкозой оксидативного стресса в эндотелиальных клетках аорты быка. Об аналогичных наблюдениях относительно путей DDAH/ADMA сообщали Q. Yuan и соавторы (2010).
Как указано ранее в отношении кислородных радикалов, более высокая эффективность пикеатаннола отмечена относительно способности восстанавливать биодоступность NO. В целом положительный эффект ресвератрола либо путем прямого поглощения кислородных радикалов, либо за счет повышения биодоступности NO in vitro является потенциально выгодным для лечения при ССЗ (Frombaum M. et al., 2012).
Преимущества ресвератрола в лечении ССЗ: примеры доклинических и клинических исследований
Антиатеросклеротические эффекты
Атеросклероз преимущественно поражает интиму артериального сосуда и характеризуется отложением внеклеточных липидов, пролиферацией и миграцией ГМК, а также хроническим воспалением. Это приводит к сужению просвета сосуда и/или образованию тромба и в результате к развитию клинических событий, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевания периферических артерий, инсульт (Glass C.K., Witztum J.L., 2001). В связи с участием липидов, особенно липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в атеросклеротическом процессе ресвератрол может представлять интерес в плане улучшения липидного профиля. В некоторых доклинических исследованиях показано, что ресвератрол может изменить этот профиль, в частности за счет снижения уровней триглицеридов и холестерина (ХС) ЛПНП в плазме крови, а также за счет повышения уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Göçmen A.Y. et al., 2011).
По сообщениям I.J. Cho и соавторов (2008), ресвератрол также может потенцировать гипохолестеринемическое действие правастатина путем снижения уровня 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КoA-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — фермента, участвующего в начальных стадиях биосинтеза ХС. Кроме того, ресвератрол может повышать экспрессию рецепторов ЛПНП в гепатоцитах in vitro, тем самым способствуя дальнейшему снижению уровней ХС ЛПНП в крови (Yashiro T. et al., 2012).
Антиоксидантные свойства ресвератрола проявлялись также в снижении окисления ЛПВП (процесса, непосредственно участвующего в атерогенезе), индукции нескольких эндогенных антиоксидантных систем, а также в противовоспалительном действии (Witztum J.L., Steinberg D., 1991; Berrougui H. et al., 2009; Ramprasath V.R., Jones P.J., 2010). Антиатерогенные свойства ресвератрола также включают ингибирование миграции ГМК (Lin Y.C. et al., 2014). Все это свидетельствует о том, что ресвератрол воздействует на основные факторы атеросклеротического процесса.
Соответственно выявлено несколько потенциальных целей, связанных с благотворным влиянием ресвератрола на течение ССЗ. Ресвератрол прежде всего активизирует SIRT-1 (класс III гистонов деацетилазы), eNOS, Nrf2 и элемент антиоксидантного ответа (antioxidant response element — ARE), а также снижает выработку фактора некроза опухоли-α. Глобальное действие ресвератрола, таким образом, заключается в уменьшении выраженности эндотелиального апоптоза, активации эндотелия и сосудистого воспаления, а также улучшении функции эндотелия (Haskó G., Pacher P., 2010). Эффект ресвератрола отмечен на первых этапах атерогенного процесса. Действительно, он снижает экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) путем ингибирования активации пути NF-kB (Deng Y.H. et al., 2011). Ресвератрол может также противодействовать образованию пенистых клеток путем ингибирования экспрессии НАДФН-оксидазы-1 и производству моноцитарного хемотаксического протеина (monocyte chemotactic protein)-1 в макрофагах, обработанных липополисахаридом, посредством воздействия на пути Akt и forkhead box O3a (Park D.W. et al., 2009).
Воздействие ресвератрола на воспаление может включать модификацию экспрессии микро-РНК, которые могут обладать противовоспалительными (например микро-РНК-663) или провоспалительными свойствами (например микро-РНК-155) (Latruffe N. et al., 2015). В отношении противовоспалительного действия ресвератрола также показано, что он активирует Nrf2 и подавляет продукцию провоспалительного цитокина в кардиомиоцитах, тем самым смягчая индуцированное эндотоксинами повреждение миокарда у мышей, что могло бы представить собой потенциальный способ профилактики кардиомиопатии, индуцированной сепсисом (Hao E. et al., 2013). Другой эффект ресвератрола, который мог бы способствовать его антиатерогенному действию, — ингибирование миграции и пролиферации ГМК сосудов (El-Mowafy A.M. et al., 2008; Lin Y.C. et al., 2014).
Результаты клинических исследований показали либо отсутствие влияния на липидный профиль, как сообщалось в метаанализе семи клинических исследований A. Sahebkar (2013), либо благотворное воздействие. Например, применение ресвератрола в дозе 250–1000 мг/сут снижало уровень ХС ЛПНП у больных СД 2-го типа. Кроме того, лечение с применением ресвератрола снижало уровень триглицеридов в плазме крови у здоровых мужчин с ожирением (доза ресвератрола 150 мг/сут) и у здоровых взрослых курильщиков (доза ресвератрола 500 мг/сут) (Timmers S. et al., 2011; Bhatt J.K. et al., 2012; Bo S. et al., 2013). У пациентов с высоким риском CСЗ, получающих статины с целью первичной профилактики, ресвератрол (в дозе 350 мг/сут ресвератролобогащенного виноградного экстракта (ВЭ), содержащего 8 мг ресвератрола) способствовал снижению уровня окисленных ЛПНП и ХС ЛПНП на 20,0 и 4,5% соответственно (Tomé-Carneiro J. et al., 2012). Тем не менее, антиатеросклеротический эффект ресвератрола не должен быть ограничен воздействием на профиль липидов плазмы крови и нуждается в подтверждении в масштабных клинических испытаниях.
Антигипертензивное действие
Артериальная гипертензия (АГ) — основной фактор риска развития ССЗ (Smulyan H. et al., 2016). Антигипертензивное действие ресвератрола отмечено в нескольких моделях АГ у животных после его применения в дозе 10–320 мг/кг/сут в течение от 14 дней до 10 нед, в зависимости от исследований (Zordoky B.N. et al., 2015). Следует отметить, что при применении ресвератрола в относительно низких (5–10 мг/кг/сут) дозах значительно снижало артериальное давление в моделях, где АГ ассоциировалась с резистентностью к инсулину (Rivera L. et al., 2009). Это позволило предположить, что ресвератрол будет более эффективным у пациентов с СД или метаболическим синдромом. В нескольких исследованиях ресвератрол вводили до развития АГ. Так, V.W. Dolinsky и соавторами (2013) отмечено, что в высоких дозах он снижает высокое артериальное давление и предотвращает гипертрофию сердца в двух животных моделях АГ (крысах со спонтанной АГ и мышах после инфузии ангиотензина II).
В нескольких исследованиях показана способность ресвератрола вызывать обратный процесс при гипертрофии сердца и сократительной дисфункции — двух структурных и функциональных нарушениях, связанных с АГ (Chan V. et al., 2011; Rimbaud S. et al., 2011).
Механизмы антигипертензивного эффекта ресвератрола могут быть эндотелийзависимыми, с участием AMPK (регулятора энергетического обмена), SIRT-1 и Nrf2 (Zordoky B.N. et al., 2015). Это приводит к вазодилатации за счет повышения доступности NO в связи с повышением экспрессии и активности eNOS (Leikert J.F. et al., 2002; Wallerath T. et al., 2002), и это связано с антиоксидантными свойствами ресвератрола (Gordish K.L., Beierwaltes W.H., 2014). Ресвератрол-индуцированная активация SIRT-1 повышает экспрессию и активность eNOS (Arunachalam G. et al., 2010). Ресвератрол также может активировать AMPK, повышая тем самым производство NO (Dolinsky V.W. et al., 2013).
Сообщалось также об эндотелийнезависимых механизмах ресвератрола, таких как ингибирование сократимости ГМК путем активации AMPK, что приводит к ингибированию индуцированного ангиотензином II фосфорилирования специфической для миозинфосфатазы субъединицы 1-го типа и легкой цепи миозина (Cao X. et al., 2014; Zordoky B.N. et al., 2015).
Что касается клинических исследований, то результаты метаанализа шести рандомизированных контролируемых испытаний (n=247) показали, что ресвератрол в высоких дозах (≥150 мг/сут) значительно снижал артериальное давление, тогда как в более низких не оказывал эффекта (Liu Y. et al., 2015). Следует отметить, что антигипертензивное действие ресвератрола, оцененное по повышению ацетилхолин-индуцированной вазорелаксации, было более выраженным при применении ресвератрола пациентам с АГ и дислипидемией (Carrizzo A. et al., 2013).
Влияние на ишемию миокарда
Предложены некоторые механизмы с целью объяснить эффекты ресвератрола в условиях ишемии миокарда. Они включают ингибирование агрегации тромбоцитов, прекондиционирование мышечной ткани к ишемии — реперфузии, а также потенциальную регенерацию тканей в области, пораженной инфарктом (Raj P. et al., 2014). Результаты доклинических исследований показали, что предварительная терапия ресвератролом обеспечивала защиту от вредного воздействия реперфузии миокарда после ишемии, в частности за счет уменьшения размера инфаркта и снижения аритмии (Hung L.M. et al., 2004; Shen M. et al., 2006; Shalwala M. et al., 2014). Эффективность таких предварительных курсов лечения позволяет предположить, что ресвератрол может прекондиционировать миокард для борьбы с ишемией — реперфузией. Эта предварительная подготовка может действовать путем переключения сигналов смерти за счет ишемии — реперфузии в сигналы выживания путем активации Akt и Bcl-2 (Das S. et al., 2005).
Эффекты ресвератрола не ограничиваются моделями ишемии — реперфузии, поскольку также проявляются в условиях хронической ишемии. Так, сообщалось о кардиопротекторном эффекте после предварительной терапии ресвератролом в моделях миокарда, полученных вследствие окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии: ресвератрол способствовал уменьшению размера инфаркта и улучшению сердечной функции (Kaga S. et al., 2005; Fukuda S. et al., 2006; Chen Y.R. et al., 2008).
Кроме того, в некоторых исследованиях сообщалось о защитном эффекте ресвератрола после инфаркта миокарда (ИМ), что более актуально для клинической практики, нежели предварительная терапия, поскольку его применение, таким образом, может помочь устранить сердечно-сосудистые осложнения, связанные с ИБС (Xuan W. et al., 2012; Kanamori H. et al., 2013; Gu X.S. et al., 2014).
Ресвератрол проявляет антиишемический эффект посредством нескольких механизмов: активации AMPK, eNOS и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), а также за счет уменьшения оксидативного стресса (Zordoky B.N. et al., 2015). Действительно, показано, что активация AMPK и/или SIRT-1 с помощью ресвератрола вызывает аутофагию в кардиомиоцитах, что рассматривают в качестве защитного механизма. Аутофагия представляет собой клеточный процесс, с помощью которого удаляются поврежденные компоненты и который может оказывать кардиопротекторное действие, когда хорошо регулируется. Другой ключевой механизм, участвующий в благотворном воздействии ресвератрола при ИМ, — его способность повышать уровень NO, который является мощным сосудорасширяющим средством (вазодилататором), улучшающим кровоснабжение (перфузию) тканей.
Антиоксидантные свойства ресвератрола также играют определенную роль в его протекторном эффекте против ишемии — реперфузии. Действительно, реперфузия после ишемии индуцирует усиленную продукцию активных форм кислорода, ответственных за повреждение тканей, а ресвератрол способен индуцировать антиоксидантные защитные механизмы и ограничивать процессы перекисного окисления липидов в этих условиях (Shen M. et al., 2012).
В недавних исследованиях подчеркнута роль микро-РНК в кардиопротекторном действии ресвератрола при ИБС. Эти эндогенные малые некодирующие молекулы РНК содержат менее 25 нуклеотидов и участвуют в сайленсинге (глушении) РНК и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Среди микро-РНК, регулируемых ИМ, имеются члены семейства микро-РНК-29, уровень которых, согласно сообщениям, снижается в области сердца, прилегающей к инфарктной. Эти микро-РНК являются мишенями мРНК, кодирующих белки, которые участвуют в фиброзе. Таким образом, снижение регуляции микро-РНК-29 способствует усилению фиброзной реакции; следовательно, снижение регуляции может индуцировать экспрессию коллагена, тогда как избыточная экспрессия микро-РНК-29 в фибробластах приведет к сокращению экспрессии коллагена, что может представлять собой потенциальный терапевтический путь регулирования развития фиброза сердца (van Rooij E. et al., 2008).
В отличие от многочисленных доклинических исследований, несколько клинических испытаний проведено с целью изучения эффекта ресвератрола у пациентов с ИБС. Так, проведено рандомизированное тройное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование в трех группах с участием пациентов со стабильной стенокардией или острым коронарным синдромом, которое длилось в течение 1 года с применением плацебо (n=25) либо обычного ВЭ (n=25), либо ВЭ, содержащего ресвератрол (n=25). Лечение заключалось в применении ВЭ, содержащего 8 мг ресвератрола, в дозе 350 мг/сут в течение 6 мес, затем — ВЭ, содержащего 16 мг ресвератрола, в дозе 700 мг/сут в течение последующих 6 мес. Результаты показали, что комбинация ВЭ + ресвератрол способствовала повышению уровня адипонектина, снижению ингибитора активатора плазминогена-1, а также снижению уровня липидов в крови. Тем не менее, последний эффект отмечали также в группе ВЭ, что свидетельствует о том, что он может быть связан с другими компонентами ВЭ, помимо ресвератрола (Tomé-Carneiro J. et al., 2013).
Другое исследование проведено у больных ИМ с целью изучения роли ресвератрола во вторичной профилактике (Magyar K. et al., 2012). Это было двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование длительностью 3 мес, включившее 40 пациентов европеоидной расы, перенесших ИМ (26 мужчин, 14 женщин), получавших либо плацебо, либо ресвератрол в дозе 10 мг/сут в комбинации со стандартным лечением. Ресвератрол способствовал снижению уровня ХС ЛПНП, улучшению систолической функции и функции эндотелия, а также снижению агрегации тромбоцитов. Авторы пришли к выводу, что в сочетании со стандартным лечением терапия ресвератролом пациентов, перенесших ИМ, может быть перспективным способом снижения риска вторичного ИМ. Действительно, ресвератрол улучшает работу сердца, функцию эндотелия, способность эритроцитов к деформации и снижает уровень ХС ЛПНП в плазме крови и агрегацию тромбоцитов. Однако слабая биодоступность ресвератрола остается предметом обсуждения с целью повышения его эффективности после перорального введения (Walle T. et al., 2004).
Таким образом, концентрация в крови ресвератрола, введенного перорально в умеренно высокой дозе (100 мг) почти сопоставима с таковой введенного внутривенно в очень низкой дозе (10 мкМ) (Raj P. et al., 2014). C. Militaru и соавторы (2013) оценивали влияние 60-дневного перорального введения добавок ресвератрола, фруктобората кальция (ФК), а также их комбинации пациентам со стабильной стенокардией в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом параллельном клиническом исследовании, проведенном в трех группах испытуемых. Сочетание этих двух веществ основано на том, что ФК — пищевая добавка, содержащая кальций, фруктозу и бор в виде сложного эфира сахара-бората — стабилизировала бы деградацию ресвератрола в желудочно-кишечном тракте и повысила бы его противовоспалительные свойства. Применение комбинации ресвератрола и ФК сокращало количество приступов стенокардии и тем самым улучшало качество жизни пациентов. Уровень N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида, биомаркера сердечной недостаточности (СН), был значительно снижен при применении ресвератрола и ФК, при этом их сочетание было наиболее эффективным (на 59,7; 52,6 и 65,5% через 60 дней соответственно). Другое двойное слепое плацебо-контролируемое испытание проведено с участием 40 пациентов европеоидной расы, перенесших ИМ (Magyar K. et al., 2012). В группе пациентов, получавших ресвератрол в дозе 10 мг/сут в течение 3 мес, отмечено улучшение диастолической функции левого желудочка, улучшение функции эндотелия, снижение уровня ХС ЛПНП и защита от неблагоприятных гемореологических изменений.
Воздействие при СН
При СН сердце не в состоянии обеспечить ткани достаточным количеством кислорода и питательных веществ. Такая ситуация может возникнуть по нескольким причинам (ИМ, АГ, кардиомиопатия и др.). Ремоделирование сердца является ответом на СН, но это также может внести свой вклад в патогенез данной дисфункции (Raj P. et al., 2014).
В большинстве доклинических исследований введение ресвератрола осуществляли до развития СН, что позволило предотвратить гипертрофию сердца и улучшить сердечную функцию (Chen Y.R. et al., 2008; Gu X.S. et al., 2014). Однако в некоторых исследованиях оценивали эффект ресвератрола, введенного после индукции СН, что может иметь большое значение в клинической практике. Например, H. Kanamori и соавторы (2013) индуцировали ИМ у мышей путем окклюзии левой коронарной артерии, а ресвератрол вводили через 4 нед после операции, в то время как фракция выброса в левом желудочке у подопытных животных была значительно снижена (39 и 74% соответственно). Через 2 нед введения ресвератрола (в дозе 50 мг/кг/сут) фракция выброса улучшилась с 39 до 47% соответственно, что, вероятно, связано с уменьшением размера инфаркта и запуском обратного процесса после неадекватного ремоделирования. В недавнем исследовании оценивали влияние ресвератрола в модели АГ у мышей (Gupta P.K. et al., 2014). Его введение в дозе 10 мг/кг/сут после операции уменьшило патологическое ремоделирование сердца и дисфункцию, более того — снизило оксидативный стресс, воспаление, фиброз и апоптоз.
Ресвератрол препятствует нескольким процессам, участвующим в патофизиологии гипертрофии сердца и СН (Zordoky B.N. et al., 2015). Задействованные в этом механизмы включают снижение оксидативного стресса, повышение уровня антиоксиданта глутатиона, активацию eNOS, ингибирование синтеза белка (активацию АМРК и ингибирование Akt), улучшение внутриклеточного обмена ионов кальция (активация экспрессии саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума Са-АТФазы 2а через SIRT-1, а также ингибирование гипертрофической экспрессии генов (Chan A.Y. et al., 2008; Sulaiman M. et al., 2010; Tanno M. et al., 2010). Ресвератрол также индуцирует аутофагию как через AMРK, так и через пути SIRT-1 (Zordoky B.N. et al., 2015).
К сожалению, в свободном доступе не имеется ни одной публикации о влиянии ресвератрола на состояние больных СН. У пациентов со стабильной ИБС, перенесших ИМ, получавших ресвератрол в дозе 10 мг/сут, отмечено улучшение диастолической функции (и небольшое увеличение систолической функции) (Magyar K. et al., 2012). Это свидетельствует о том, что ресвератрол может представлять интерес при лечении дисфункции сердца, индуцированной ИМ.
Заключение
Принимая во внимание благоприятное воздействие при таких состояниях, как АГ, ожирение, воспалительные процессы, СД и дислипидемия, ресвератрол может представлять собой интересный фармакологический подход к лечению при метаболическом синдроме, который ассоциируется с повышенным риском развития ССЗ. Тем не менее, среди вопросов для обсуждения на основании доклинических и клинических исследований остаются биодоступность и необходимая доза для достижения терапевтического эффекта, а также продолжительность лечения ресвератролом и лучшее время для его начала (большинство исследований показали эффективность ресвератрола при его введении в течение коротких периодов и в качестве профилактического средства) (Raj P. et al., 2014). Таким образом, необходимы дальнейшие крупные контролируемые клинические испытания на людях с целью исследовать эти точки и изучить влияние долгосрочного применения добавок ресвератрола.
Список использованной литературы
Публикация подготовлена по материалам:
Bonnefont-Rousselot D. (2016)
Resveratrol and cardiovascular diseases.
Nutrients, 8(5): E250.
NP-VERA-PUB-022017-001