Ресвератрол что это такое и для чего он нужен

Ресвератрол и полезные свойства — инструкция как принимать

Что такое транс-ресвератрол и какие у него полезные свойства? Дело в том, что ресвератрол содержится в красном винограде и призван улучшить состояние сердечно-сосудистой системы, продлить молодость, защитить от свободных радикалов. В данном обзоре рассмотрим полезные свойства ресвератрола, а также другие наиболее важные вопросы:

Что такое ресвератрол и для чего он нужен

Большинство людей считают, что они могут просто пить красное вино, чтобы дополнить свой рацион этим антиоксидантом. Но тут следует знать, что вина содержат абсолютно разное количество ресвератрола. Известно, что именно виноград Мускат имеет самую высокую концентрацию ресвератрола из-за большого количества семян и толстой кожуры – именно в них сконцентрировано основное количество ресвератрола. В других сортах винограда в 10 раз меньше ресвератрола. В среднем, один грамм свежей виноградной кожуры Муската содержит по меньшей мере от 50 до 100 мкг ресвератрола, при норме потребления в 400 000 мкг (400 мг). Из вина Муската, и тем более других сортов винограда, мы получаем ресвератрола много меньше нормы. Кроме того, не следует забывать, что употребление алкоголя в больших количества в целом пользы не несет.

Польза ресвератрола для мужчин и женщин

Ресвератрол известен как мощный антиоксидант и активный борец со свободными радикалами, которые образуются в результате окислительного стресса, вызванного негативными факторами окружающей среды. Но среди всех антиоксидантов только ресвератрол получил почетное звание молекулы молодости. И вот почему:

1) Активация сиртуинов. Ресвератрол активизирует особые белки — сиртуины, которые в нашем организме отвечают за восстановление поврежденных клеток и ДНК. С возрастом сиртуины становятся все более ленивыми и уклоняются от своих обязанностей. Ресвератрол это та самая добавка, которая может заставить их трудиться в прежнем молодом режиме, то есть вовремя и качественно выполнять ремонтные работы. Сиртуины происходят от аббревиатуры SIR, что означает silence information regulator. Silence это генетический термин, который обозначает выключение или блокировку генов / целых участков ДНК, чтобы не допустить их мутаций или синтеза вредных или ненужных веществ. Это очень важный природный механизм поддержания стабильности и высокого качества ДНК, именно этим и занимаются сиртуины.

2) Защита от рака. В 2008 году было опубликовано исследование, проведенное доктором Рафаэлем де Кабо совместно с Национальным институтом старения США и прочими 13 организациями. В исследовании подтверждены многочисленные противораковые действия ресвератрола на организме человека. Фермент СОХ-2 активирует гормоны (эйкозаноиды), вызывающие воспаление в клетке, что ведет к изменению ее ДНК и малигнизации (превращению в рак). В вышеописанном исследовании ресвератрол подтвердил полное предотвращение работы ферментов СОХ-2, говоря простым языком, отключил фермент. Позже было доказано, что ресвератрол воздействует также на ферменты, которые уникальны для предраковых и раковых состояний клеток – фермента цитохрома Р450, CYP 1B1.

3) Укрепление и поддержание здоровья сердечно-сосудистой системы. За счет антиоксидантных свойств добавка оказывает положительное влияние на артериальное давление. Кроме этого, благодаря противовоспалительному эффекту ресвератрол защищает человека от возникновения атеросклероза сосудов и снижает вредный холестерин. В 1997 году результаты голландского эпидемиологического исследования показали, что уровень заболевания коронарных артерий у мужчин пожилого возраста обратно пропорционален употреблению ими флавоноидов, которые содержатся, в том числе, в красном вине. Затем, в результате других исследований, было показано или подтверждено антиоксидантное, гипохолестеринемическое, кардиопротекторное, противораковое действие ресвератрола.

4) Предотвращение возникновения ожирения. В 2010 году польские ученые провели ряд исследовательских экспериментов, которые показали, что антиоксидантное вещество отлично справляется с удалением накоплений лишнего жира. При этом, испытуемые питались исключительно высококалорийной пищей. Снижение веса достигается за счет того, что происходит:

Формы ресвератрола и транс ресвератрол

Сегодня исследователи выявили две изомерные формы антиоксиданта под названием ресвератрол. К ним относятся:

Самым полезным для человеческого организма принято считать транс-ресвератрол. Он включен в качестве главного ингредиента в большом количестве биологически активных добавок. В отличие от цис-ресвератрола, транс-форма хорошо растворяется в воде и быстро всасывается стенками желудочно-кишечного тракта. Распад транс-ресвератрол более длительный, он действует до девяти часов, цис-ресвератрол не более 20 минут.

Также трансформа считается одной из самых безопасных и недорогой в производстве формой, за небольшую стоимость производят капсулы с оптимальной дозировкой 200-400мг. Подводя итог, лучше покупать форму чистого транс-ресвератрола, который имеет чистоту около 98%.

Дозировка ресвератрола и инструкция как пить

Ресвератрол выпускается в форме капсул, растворов и таблеток. Добавку принимают на голодный желудок, лучше за 30 минут до приема пищи. Оптимальная дозировка 200-600 мг в сутки. Чтобы повысить биодоступность и эффективность ресвератрола, через пол часа лучше принять пищу с жирами или белковыми продуктами, например йогурт или цельное молоко. Желательно принимать ресвератрол на постоянной основе, круглый год.

Противопоказания ресвератрола. Несмотря на низкую биодоступность, добавка хорошо переносится и практически не имеет противопоказаний. Незначительные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у людей, которые принимали более 1000 мг в сутки в течение 30 дней.

Пить ресвератрол или нет?

Можно обойтись без ресвератрола, но придется немного недоедать и больше заниматься спортом. Вот уже почти 100 лет нам достоверно известно, что если грызунов содержать всю жизнь на малокалорийной диете, они проживут намного больше по сравнению со своими сытыми собратьями. Оказалось, что пожизненное недоедание стимулирует синтез тех самых сиртуинов, которые замедляют возрастную деградацию ДНК и вероятность мутаций, которые и приводят к хроническим болезням. Почему организм начинает активно синтезировать сиртуины и тем самым консервирует состояние молодости у скудно питающихся животных? Ответ довольно прост – в таком ослабленном состоянии не может идти речи о полноценной сексуальной функции и передаче генов. Соответственно, если ДНК не законсервировать, она просто состарится или мутирует, так и не передав свои гены потомству. А так у природы есть хоть какой-то шанс надеяться на полноценное потомство по завершении голодного периода.

Выводы по пользе ресвератрола

Ресвератрол считается одним из самых мощных существующих сегодня антиоксидантов. Его регулярное применение способствует продлению жизни, снижению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, различных патологических процессов в организме. Лучше всего принимать ресвератрол в форме биологически активных добавок, а не стараться получать его из вина. Это обуславливается тем, что в стандартном вине его слишком мало. Кроме того, употребление в чрезмерно большом количестве алкоголя будет пагубно влиять на работу всех органов и функций организма. Если вы ярый противник добавок, то лучше покупайте красные вина из Муската, и аналогичный черный виноград в свежем виде.

Выбор лучшего ресвератрола на Айхерб

На Айхерб представлено огромное количество добавок ресвератрола. Цены отличаются в несколько раз. Мы приведем список наиболее оптимальных вариантов.

Источник

Терапевтический потенциал ресвератрола при эндометриозе

Эндометриозом страдают до 15% женщин репродуктивного возраста. В статье рассмотрены данные клинических исследований о терапевтическом потенциале природного полифенола ресвертарола и его влиянии на воспаление, ангиогенез и болевой синдром при эндометриозе.

Введение

Эндометриоз представляет собой гинекологическое заболевание, которым страдает почти 15% женщин репродуктивного возраста [1]. При эндометриозе фрагменты ткани эндометрия чаще всего присутствуют на яичниках, брюшине малого таза, в Дугласовом пространстве и ректовагинальной перегородке [2]. В зависимости от локализации различают три типа эндометриоза: брюшной, яичниковый и ректовагинальный. Клинические проявления эндометриоза разнообразны и включают диспареунию, хроническую тазовую боль, дисменорею, сниженную фертильность или бесплодие [3]. Выраженность симптомов увеличивается с возрастом [4].

Теории эндометриоза

Распространение клеток эндометрия объясняется теорией ретроградной менструации, впервые описанной Сэмпсоном в 1927 году [5]. Согласно данной теории, менструальная кровь забрасывается в брюшную полость через маточные трубы. Определенные гормональные колебания и некоторые иммунологические факторы способствуют имплантации клеток эндометрия вне матки и их росту [6].

Однако истинный патогенез и механизмы начального развития и последующего прогрессирования эндометриоза до сих пор не ясны. Имеются доказательства, что это заболевание является воспалительным процессом органов малого таза, а хроническое воспаление играет важную роль в развитии и прогрессировании патологии [7]. По данным клинических исследований, в перитонеальной жидкости пациентов с эндометриозом выявлено повышение количества активированных макрофагов, цитокинов, ангиогенных факторов и факторов роста [8], вызванное изменением регуляторной активности перитонеальных клеток [9]. Перитонеальный оксидативный стресс также является компонентом воспаления, связанного с эндометриозом, и играя важную роль в регуляции генов, кодирующих иммунорегуляторы, цитокины и молекулы клеточной адгезии [10].

Развитие эндометриоза: роль воспаления

Важным этапом в прогрессировании эндометриоза является развитие воспаления, которое приводит к активации гена ароматазы в эндометрии и усиления местного синтеза эстрогенов [11]. Эстрогены и хроническое воспаление способствуют росу гетеротопных клеток эндометрия [12]. Связующим звеном между экспрессией ароматазы и воспалением при эндометриозе является NF-kB – универсальный фактор транскрипции. Активация и перемещение NF-kB из цитоплазмы клетки в ядро является первым шагом к индукции процесса воспаления [13].

Развитие эндометриоза: роль ангиогенеза

Также предполагают, что важной причиной развития эндометриоза является сосудисто-нервное образование или ангиогенез [14]. Ангиогенез – это сложный процесс образования новых кровеносных сосудов. Одним из звеньев патогенеза эндометриоза является развитие новых кровеносных сосудов [15, 16] и активация ряда факторов, связанных с ангиогенезом, таких как VEGFR, VEGF, ангиопоэтин и др. [17]. Ангиопоэтин стимулирует ангиогенез, VEGF и VEGFR влияют на пролиферацию, миграцию и проницаемость клеток.

Факторы прогрессирования эндометриоза

Матриксные металлопротеиназы (MMP), циклооксигеназа (ЦОГ), фактор некроза опухоли (TNF-α) и другие факторы вносят значительный вклад в развитие и прогрессирование этого хронического заболевания [18]. ММP участвуют в адгезии эндометрия и ангиогенезе, TNF-α способствует ангиогенезу, а ЦОГ – имплантации гетеротопных клеток эндометрия [19, 20].

Лечение эндометриоза

Целью лечения эндометриоза является уменьшение хронической боли в животе и успешное достижение беременности у бесплодных женщин. При этом лечение проводится как медикаментозно, так и хирургически. Что касается консервативного лечения, оно включает широкий спектр терапевтических агентов, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, блокаторы TNF-α, ингибиторы NF-kB, статины, иммуномодуляторы, ингибиторы ММП, метформин, антиангиогенные средства, антиоксиданты [21].

В настоящее время выявлены природные соединения, содержащиеся в продуктах питания и различных растениях, называемые фитохимическими веществами, применение которых будет полезно при эндометриозе.

Полифенолы

Проведено множество исследований, подчеркивающих важность диеты и ее влияния на профилактику и лечение широкого спектра заболеваний, что вызывает все больший интерес к изучению терапевтических пищевых полифенолов [22], в особенности содержащихся в растительных продуктах [23]. Доказано, что некоторые из них обладают противовоспалительным действием и могут снизить частоту хронических воспалительных патологий [24]. Одним из наиболее изученных полифенолов является ресвератрол.

Ресвератрол

Ресвератрол – природный фитоалексин (транс-3,5,40-тригидроксистильбен), синтезируемый растениями [25, 26]. Ресвератрол в большом количестве содержится в винограде, ягодах, орехах; в вине его концентрация достигает примерно 1.52 мг/л, а в кожуре винограда – 50–100 мкг/г [27].

Исследования показывают, что ресвератрол обладает широким спектром полезных свойств, включая противоопухолевые, противовоспалительные, антиоксидантные, антимикробные, антиатерогенные и антиангиогенные [26, 28].

Противовоспалительная активность ресвератрола проявляется в ингибировании синтеза простагландинов через подавление синтеза фермента ЦОГ, активированных иммунных клеток и провоспалительных цитокинов [29].

Доклинические исследования ресвератрола при эндометриозе

В исследовании, опубликованном в 2011 году, Bruner-Tran et al. [30] показали, что ресвератрол способен подавлять эндометриоидные поражения. Эффект ресвератрола проявлялся в снижении пролиферативного действия и повышении регуляции процесса апоптотической гибели клеток в очагах поражения. Явуза С. и соавт. [31] продемонстрировали, что ресвератрол значительно уменьшил объем эндометриоидных гетеротопий.

Лейпрорелин и ресвератрол

Другая экспериментальная модель эндометриоза была использована в проспективном исследовании Tekin et al. [32]. Авторы поставили цель сравнить биологическую активность ресвератрола у пациенток, страдающих эндометриозом, с эффектами лейпрорелина, и пришли к выводу, что ресвератрол сам по себе может быть эффективной альтернативой лейпролид ацетату при лечении эндометриоза. Amaya et al. отметил, что низкие концентрации ресвератрола обладают выраженной эстрогенной активностью, действуя как агонист эстрогена, а в высоких дозах – как антагонист эстрогена, отметив, что ресвератрол можно рассматривать как новый подход к лечению этого заболевания [33, 34].

Cenksoy et al. исследовали действие ресвератрола и лейпрорелина как антиангиогенных и противовоспалительнх средств при эндометриозе [29]. Средняя площадь и объем эндометриоидных гетеротопий уменьшились после лечения и ресвератролом, и ацетатом лейпролида. Сывороточные и перитонеальные уровни MCP-1 и VEGF достоверно снизились в обеих группах, а эффективность ресвератрола оказалась сопоставима с эффективностью лейпролида ацетата. Cenksoy et al. продолжили исследования и установили, что ресвератрол действует как синтетические эстрогены, связывая и активируя рецепторы эстрогена [35].

Клинические исследования ресвератрола

Ресвератрол и КОК

Гипотеза большинства клинических испытаний, связанных с приемом ресвератрола, заключалась в том, что комбинация оральных контрацептивов с естественным ингибитором ароматазы – ресвератролом – может оказывать потенциирующее действие при лечении эндометриоза. Ресвератрол может усиливать действие оральных контрацептивов в купировании симптомов, связанных с эндометриозом (таких как дисменорея). Механизм действия в этом случае заключается в снижении экспрессии ЦОГ-2 и ароматазы [36].

Подавление экспрессии ароматазы и ЦОГ-2 в эндометрии является необходимым условием для контроля хронической тазовой боли.

Поскольку избыток эстрогена при эндометриозе возникает в очагах поражения как следствие экспрессии фермента ароматазы p450, резистентность к прогестерону может развиться как следствие этой гиперэстрогенной среды. Следовательно, гиперэкспрессия ароматазы может сохраняться в эндометрии пациентов, принимающих оральные контрацептивы в течение первых месяцев лечения, а боль в области таза и кровотечение могут продолжаться, несмотря на лечение [37]. В этом отношении противовоспалительный эффект ресвератрола будет способствовать уменьшению боли, связанной с эндометриозом, и усилению терапевтического воздействия дроспиренона [38, 39].

Майя Х. и др. [40] обследовали пациентов с дисменореей, ассоциированной с эндометриозом, у которых не удалось добиться положительных результатов после приема орального контрацептива, содержащего дроспиренон + этинилэстрадиол. Они добавили 30 мг ресвератрола к стандартной гормональной терапии и пришли к выводу, что выраженность боли значительно снизилась после двух месяцев лечения. Другое исследование тех же авторов показало, что ингибирование ароматазы и ЦОГ-2 было выше в группе пациентов с ресвератролом и КОК по сравнению с группой, принимающей только КОК [41].

Ресвератрол и индол-3-карбинол

Учитывая все представленные исследования, ресвератрол можно назвать многообещающим средством против эндометриоза. Было показано, что он подавляет экспрессию различных воспалительных биомаркеров (TNF-α, COX-2), активирует факторы транскрипции (NF-kB, PPAR-gamma) и индуцирует ферменты антиоксидантной системы (каталаза, супероксиддисмутаза) [42]. Таким образом, ресвератрол является перспективным природным терапевтическим агентом, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить наиболее эффективные дозы.

Для потенциации терапевтических эффектов растительных экстрактов, в клинической практике часто используют их комбинации. В частности, заслуживает внимания новая БАД Имастон (АО «Аквион»). В состав 1 таблетки препарата входят 60 мг ресвератрола и 200 мг индол-3-карбинола. Подробнее про Имастон.

Индол-3-карбинол выделяют из экстракта растений семейства крестоцветных. Это соединение применяется в лечении и профилактике гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы. Индол-3-карбинол оказывает положительное воздействие на течение эндометриоза, подавляя внутриклеточную передачу сигналов пролиферативных факторов, ингибируя факторы роста и цитокины, стимулирующие пролиферацию тканей, а ингибирование индол-3-карбинолом экспрессии генов, кодирующих антиапоптотические белки Bcl-2, PI3K и ген белка сурвивина, регулирует способность апоптотическую активность клеток [43, 44].

Применение индол-3-карбинола в комбинации с антиоксидантом при эндометриозе продемонстрировало купирование тазовых болей, уменьшение гетеротопических очагов аденомиоза и уменьшение их васкуляризации, снижение выраженности метроррагий, дисменореи, гиперполименореи, диспареунии и психоэмоциональных нарушений, улучшение иммунологических показателей с нормализацией процессов иммуносупрессии, снижение уровня провоспалительных цитокинов [45–47].

Вывод

В статье обобщены результаты доклинических и клинических исследований, подтверждающих положительный эффект ресвератрола при эндометриозе. Ресвератрол продемонстрировал свою эффективность как отдельно, так и в сочетании с другими классическими терапевтическими агентами, используемыми при лечении эндометриоза, таким как ацетат лейпролида. Также перспективно применение и изучение БАД «Имастон» при эндометриозе в составе нутритивной поддержки в комплексе с гормональной терапией с целью более эффективного купирования болевого синдрома или после проведенного оперативного лечения для снижения риска рецидивирования. В целом, роль ресвератрола в уменьшении объема эндометриоидных поражений и хронической боли в животе – доказанный факт. Однако требуются более глубокие знания механизмов действия ресвератрола, в частности его роли в уменьшении эндометриоидных поражений, поэтому дальнейшие исследования по этой теме имеют решающее значение.

Источник

Ресвератрол и сердечно-сосудистые заболевания

Резюме. Увеличение количества случаев кардиоваскулярных заболеваний стимулировало проведение исследований веществ, которые могли бы улучшить состояние сердечно-сосудистой системы. Среди них ресвератрол — полифенольное соединение, содержащееся в наибольшем количестве в винограде и красном вине. Ресвератрол известен своими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, способностью повышать активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Ресвератрол способен поглощать свободные и перекисные радикалы, которые могут ограничивать процессы перекисного окисления липидов. Кроме того, в эндотелиальных клетках аорты быка при индуцированном глюкозой оксидативном стрессе ресвератрол восстанавливал активность диметиларгининдиметиламиногидролазы — фермента, расщепляющего эндогенный ингибитор eNOS, называемый асимметричным диметиларгинином. Таким образом, ресвератрол может повысить доступность оксида азота и уменьшить эндотелиальную дисфункцию, отмечаемую при сахарном диабете. Доклинические исследования позволили идентифицировать молекулярные мишени (SIRT-1, AMPK, Nrf2, NFkB и др.), однако количество клинических исследований на людях ограничено и возникают трудности в интерпретации результатов ввиду применения ресвератрола в высоких дозах в научных исследованиях, тогда как красное вино содержит более низкие его концентрации. При обсуждении потенциального благотворного влияния ресвератрола на течение сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертензия, инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) следует сравнить результаты доклинических и клинических испытаний.

Введение

Ввиду высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ожидаемый показатель смертности от них во всем мире к 2030 г. может составить >23,6 млн человек (Laslett L.J. et al., 2012). Ресвератрол является нефлавоноидным полифенольным соединением, которое представляет собой производное стильбена. Это фитоалексин, вырабатываемый растениями и присутствующий в частности в винограде и красном вине. Ресвератрол может играть потенциальную защитную роль в отношении ССЗ, обусловливая феномен «французского парадокса», характеризующийся низкой заболеваемостью ССЗ среди населения Франции, употребляющего значительное количество насыщенных жиров в сочетании с умеренным потреблением красного вина (Renaud S., de Lorgeril M., 1992). Даже если комбинация полифенолов, а не один лишь ресвератрол, может объяснить этот парадокс, ресвератрол является перспективным соединением в силу своего защитного действия на стенки сосудов против окисления, воспаления, окисления тромбоцитов и образования тромба (Delmas D. et al., 2005; Smoliga J.M. et al., 2011). Тем не менее, могут возникать некоторые трудности в интерпретации результатов при применении ресвератрола в высоких дозах, которые часто используют в научных исследованиях, тогда как красное вино содержит низкие его концентрации (Cottart C.H. et al., 2014; Zordoky B.N. et al., 2015). Кроме того, несмотря на резко увеличившееся количество опубликованных результатов исследований ресвератрола, лишь немногие представляют из себя клинические испытания на людях (Smoliga J.M. et al., 2011). Таким образом, необходимо проведение долгосрочных хорошо контролируемых клинических испытаний с целью подтвердить благотворное влияние ресвератрола на течение ССЗ.

Ресвератрол как антиоксидант, способный улучшить обмен оксида азота in vitro

Один из кардиопротекторных механизмов ресвератрола обусловлен его способностью повышать активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS), что способствует вазодилатации (Leikert J.F. et al., 2002; Wallerath T. et al., 2002). Как отмечено ниже, в экспериментах in vitro в условиях, имитирующих сахарный диабет (СД), то есть в присутствии глюкозы в высоких концентрациях, косвенно показано потенциально благотворное влияние ресвератрола на эндотелиальную функцию путем улучшения биодоступности оксида азота (NO).

СД — хорошо известный фактор риска развития ССЗ, характеризующийся хронической гипергликемией, микро- и макрососудис­тыми осложнениями, в том числе ускоренно развивающимся атеросклерозом, накоплением липидов в интиме артерий, хроническим воспалением и оксидативным стрессом (Saad M.I. et al., 2015). Это сочетается с эндотелиальной дисфункцией, провоспалительным фенотипом, внутриклеточным оксидативным стрессом и последующими изменениями метаболического пути NO (Lin K.Y. et al., 2002). Физиологическая роль NO состоит в улучшении вазодилатации и снижении агрегации тромбоцитов, накоплении лейкоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК), что способствует подавлению развития и прогрессирования атеросклероза (Li H., Förstermann U., 2000). Ресвератрол может проявлять полезные свойства в качестве как антиоксиданта, так и регулятора метаболизма NO. Следует отметить, что ресвератрол существует в двух изомерных формах — транс- и цис-ресвератрол — с превращением транс-изомера в цис-форму при ультрафиолетовом облучении; при этом транс-ресвератрол является основной биологически активной формой (Wallerath T. et al., 2002).

Относительно оксидативного стресса в предыдущих экспериментах показана способность ресвератрола непосредственно поглощать гидроксильные ( • ОН) и супероксидные (О₂ • – ) радикалы, генерируемые гамма-радиолизом воды — методом, позволяющим количественно управлять продукцией свободных радикалов. Это поглощающее действие отмечено одновременно при исчезновении радикал-индуцированного транс-ресвератрола и сопутствующего образования продуктов окисления ресвератрола, выявленного методом масс-спектрометрии (в конкретных экспериментальных условиях это в основном пикеатаннол и 3,5-дигидроксибензойная кислота) (Camont L. et al., 2010; 2012). Способность транс-ресвератрола поглощать радикалы проявилась в ингибировании перекисного окисления липидов. Действительно, ресвератрол проявлял защитный эффект против окисления мицелл линолеата, вызванного • ОН-радикалами, генерированными радиолизом. Пикеатаннол, тем не менее, проявлял более эффективное антиоксидантное действие, вероятно из-за наличия дополнительной гидроксильной группы; в этих условиях более эффективное поглощение липидных перекисных радикалов • LOO отмечено при применении пикеатаннола, нежели ресвератрола (Rhayem Y. et al., 2008).

Метаболизм NO зависит от баланса между двумя явлениями — формированием асимметричного диметиларгинина (asymmetric dimethylarginine — ADMA) при катаболизме белков с помощью протеина метилтрансферазы II и активностью диметиларги­ниндиметиламиногидролазы (dimethylarginine dimethylaminohydrolase — DDAH), фермента, участвующего в катаболизме ADMA. Действительно, ADMA отрицательно влияет на производство NO из L-аргинина с помощью eNOS, усиливая разобщение последней.

Изоформа фермента DDAH2, расщепляя ADMA, превращает его в цитруллин, который задерживает ингибирование еNOS. Поскольку DDAH2 ингибируется оксидативным стрессом, ADMA больше не катаболизируется в этих условиях и накапливается в клетке, что приводит к существенному ингибированию еNOS и эндотелиальной дисфункции (Lin K.Y. et al., 2002; Scalera F. et al., 2005). Оксидативный стресс также приводит к разобщению еNOS, особенно в связи со снижением доступности тетрагидробиоптерина (кофактора еNOS), инициирующего производство O₂ • – вместо NO (Frombaum M. et al., 2012).

С целью узнать, может ли ресвератрол предотвратить образование ADMA в условиях высокого глюкозоопосредованного оксидативного стресса, эндотелиальные клетки аорты быка инкубировали в присутствии/отсутствии ресвератрола при 0,1; 0,5; 1 или 10 мкМ в присутствии 25 мМ глюкозы в течение 24 ч. Результаты показали, что оксидативный стресс, индуцированный инкубацией с высоким содержанием глюкозы (условия, имитирующие патологические состояния при СД), приводит к ингибированию активности DDAH и что ресвератрол восстанавливает активность DDAH в зависимости от дозы. Ресвератрол восстанавливал экспрессию DDAH только в условиях оксидативного стресса, а не в обычных условиях (Frombaum M. et al., 2011). Отмечено отсутствие эффекта ресвератрола на экспрессию или активность аргиназы (фермента, катализирующего аргинин в орнитин и мочевину), тогда как сообщалось о связи между повышенной активностью аргиназы и развитием эндотелиальной дисфункции (Bivalacqua T.J. et al., 2001; White A.R. et al., 2006).

Чувствительность DDAH к оксидативному стрессу, вызванному высокой концентрацией глюкозы, можно объяснить наличием остатков цистеина в активном центре DDAH (Hong L., Fast W., 2007). Одновременно с ингибированием DDAH условия оксидативного стресса, вызванного 24-часовой инкубацией с 25 мМ глюкозы, усиливает внутриклеточную продукцию ADMA, причем последняя снижается в присутствии ресвератрола (Frombaum M. et al., 2011). Это позволяет сделать вывод, что ресвератрол регулирует активность DDAH после индуцированного глюкозой оксидативного стресса в эндотелиальных клетках аорты быка. Об аналогичных наблюдениях относительно путей DDAH/ADMA сообщали Q. Yuan и соавторы (2010).

Как указано ранее в отношении кислородных радикалов, более высокая эффективность пикеатаннола отмечена относительно способности восстанавливать биодоступность NO. В целом положительный эффект ресвератрола либо путем прямого поглощения кислородных радикалов, либо за счет повышения биодоступности NO in vitro является потенциально выгодным для лечения при ССЗ (Frombaum M. et al., 2012).

Преимущества ресвератрола в лечении ССЗ: примеры доклинических и клинических исследований

Антиатеросклеротические эффекты

Атеросклероз преимущественно поражает интиму артериального сосуда и характеризуется отложением внеклеточных липидов, пролиферацией и миграцией ГМК, а также хроническим воспалением. Это приводит к сужению просвета сосуда и/или образованию тромба и в результате к развитию клинических событий, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевания периферических артерий, инсульт (Glass C.K., Witztum J.L., 2001). В связи с участием липидов, особенно липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в атеросклеротическом процессе ресвератрол может представлять интерес в плане улучшения липидного профиля. В некоторых доклинических исследованиях показано, что ресвератрол может изменить этот профиль, в частности за счет снижения уровней триглицеридов и холестерина (ХС) ЛПНП в плазме крови, а также за счет повышения уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Göçmen A.Y. et al., 2011).

По сообщениям I.J. Cho и соавторов (2008), ресвератрол также может потенцировать гипохолестеринемическое действие правастатина путем снижения уровня 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КoA-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — фермента, участвующего в начальных стадиях биосинтеза ХС. Кроме того, ресвератрол может повышать экспрессию рецепторов ЛПНП в гепатоцитах in vitro, тем самым способствуя дальнейшему снижению уровней ХС ЛПНП в крови (Yashiro T. et al., 2012).

Антиоксидантные свойства ресвератрола проявлялись также в снижении окисления ЛПВП (процесса, непосредственно участвующего в атерогенезе), индукции нескольких эндогенных антиоксидантных систем, а также в противовоспалительном действии (Witztum J.L., Steinberg D., 1991; Berrougui H. et al., 2009; Ramprasath V.R., Jones P.J., 2010). Антиатерогенные свойства ресвератрола также включают ингибирование миграции ГМК (Lin Y.C. et al., 2014). Все это свидетельствует о том, что ресвератрол воздействует на основные факторы атеросклеротического процесса.

Соответственно выявлено несколько потенциальных целей, связанных с благотворным влиянием ресвератрола на течение ССЗ. Ресвератрол прежде всего активизирует SIRT-1 (класс III гистонов деацетилазы), eNOS, Nrf2 и элемент антиоксидантного ответа (antioxidant response element — ARE), а также снижает выработку фактора некроза опухоли-α. Глобальное действие ресвератрола, таким образом, заключается в уменьшении выраженности эндотелиального апоптоза, активации эндотелия и сосудистого воспаления, а также улучшении функции эндотелия (Haskó G., Pacher P., 2010). Эффект ресвератрола отмечен на первых этапах атерогенного процесса. Действительно, он снижает экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) путем ингибирования активации пути NF-kB (Deng Y.H. et al., 2011). Ресвератрол может также противодействовать образованию пенистых клеток путем ингибирования экспрессии НАДФН-оксидазы-1 и производству моноцитарного хемотаксического протеина (monocyte chemotactic protein)-1 в макрофагах, обработанных липополисахаридом, посредством воздействия на пути Akt и forkhead box O3a (Park D.W. et al., 2009).

Воздействие ресвератрола на воспаление может включать модификацию экспрессии микро-РНК, которые могут обладать противовоспалительными (например микро-РНК-663) или провоспалительными свойствами (например микро-РНК-155) (Latruffe N. et al., 2015). В отношении противовоспалительного действия ресвератрола также показано, что он активирует Nrf2 и подавляет продукцию провоспалительного цитокина в кардиомиоцитах, тем самым смягчая индуцированное эндотоксинами повреждение миокарда у мышей, что могло бы представить собой потенциальный способ профилактики кардиомиопатии, индуцированной сепсисом (Hao E. et al., 2013). Другой эффект ресвератрола, который мог бы способствовать его антиатерогенному действию, — ингибирование миграции и пролиферации ГМК сосудов (El-Mowafy A.M. et al., 2008; Lin Y.C. et al., 2014).

Результаты клинических исследований показали либо отсутствие влияния на липидный профиль, как сообщалось в мета­анализе семи клинических исследований A. Sahebkar (2013), либо благотворное воздействие. Например, применение ресвератрола в дозе 250–1000 мг/сут снижало уровень ХС ЛПНП у больных СД 2-го типа. Кроме того, лечение с применением ресвератрола снижало уровень триглицеридов в плазме крови у здоровых мужчин с ожирением (доза ресвератрола 150 мг/сут) и у здоровых взрослых курильщиков (доза ресвератрола 500 мг/сут) (Timmers S. et al., 2011; Bhatt J.K. et al., 2012; Bo S. et al., 2013). У пациентов с высоким риском CСЗ, получающих статины с целью первичной профилактики, ресвератрол (в дозе 350 мг/сут ресвератролобогащенного виноградного экстракта (ВЭ), содержащего 8 мг ресвератрола) способствовал снижению уровня окисленных ЛПНП и ХС ЛПНП на 20,0 и 4,5% соответственно (Tomé-Carneiro J. et al., 2012). Тем не менее, антиатеросклеротический эффект ресвератрола не должен быть ограничен воздействием на профиль липидов плазмы крови и нуждается в подтверждении в масштабных клинических испытаниях.

Антигипертензивное действие

Артериальная гипертензия (АГ) — основной фактор риска развития ССЗ (Smulyan H. et al., 2016). Антигипертензивное действие ресвератрола отмечено в нескольких моделях АГ у животных после его применения в дозе 10–320 мг/кг/сут в течение от 14 дней до 10 нед, в зависимости от исследований (Zordoky B.N. et al., 2015). Следует отметить, что при применении ресвератрола в относительно низких (5–10 мг/кг/сут) дозах значительно снижало артериальное давление в моделях, где АГ ассоциировалась с резистентностью к инсулину (Rivera L. et al., 2009). Это позволило предположить, что ресвератрол будет более эффективным у пациентов с СД или метаболическим синдромом. В нескольких исследованиях ресвератрол вводили до развития АГ. Так, V.W. Dolinsky и соавторами (2013) отмечено, что в высоких дозах он снижает высокое артериальное давление и предотвращает гипертрофию сердца в двух животных моделях АГ (крысах со спонтанной АГ и мышах после инфузии ангиотензина II).

В нескольких исследованиях показана способность ресвератрола вызывать обратный процесс при гипертрофии сердца и сократительной дисфункции — двух структурных и функциональных нарушениях, связанных с АГ (Chan V. et al., 2011; Rimbaud S. et al., 2011).

Механизмы антигипертензивного эффекта ресвератрола могут быть эндотелийзависимыми, с участием AMPK (регулятора энергетического обмена), SIRT-1 и Nrf2 (Zordoky B.N. et al., 2015). Это приводит к вазодилатации за счет повышения доступности NO в связи с повышением экспрессии и активности eNOS (Lei­kert J.F. et al., 2002; Wallerath T. et al., 2002), и это связано с антиоксидантными свойствами ресвератрола (Gordish K.L., Beierwaltes W.H., 2014). Ресвератрол-индуцированная активация SIRT-1 повышает экспрессию и активность eNOS (Arunachalam G. et al., 2010). Ресвератрол также может активировать AMPK, повышая тем самым производство NO (Dolinsky V.W. et al., 2013).

Сообщалось также об эндотелийнезависимых механизмах ресвератрола, таких как ингибирование сократимости ГМК путем активации AMPK, что приводит к ингибированию индуцированного ангиотензином II фосфорилирования специфической для миозинфосфатазы субъединицы 1-го типа и легкой цепи миозина (Cao X. et al., 2014; Zordoky B.N. et al., 2015).

Что касается клинических исследований, то результаты метаанализа шести рандомизированных контролируемых испытаний (n=247) показали, что ресвератрол в высоких дозах (≥150 мг/сут) значительно снижал артериальное давление, тогда как в более низких не оказывал эффекта (Liu Y. et al., 2015). Следует отметить, что антигипертензивное действие ресвератрола, оцененное по повышению ацетилхолин-индуцированной вазорелаксации, было более выраженным при применении ресвератрола пациентам с АГ и дислипидемией (Carrizzo A. et al., 2013).

Влияние на ишемию миокарда

Предложены некоторые механизмы с целью объяснить эффекты ресвератрола в условиях ишемии миокарда. Они включают ингибирование агрегации тромбоцитов, прекондиционирование мышечной ткани к ишемии — реперфузии, а также потенциальную регенерацию тканей в области, пораженной инфарктом (Raj P. et al., 2014). Результаты доклинических исследований показали, что предварительная терапия ресвератролом обеспечивала защиту от вредного воздействия реперфузии мио­карда после ишемии, в частности за счет уменьшения размера инфаркта и снижения аритмии (Hung L.M. et al., 2004; Shen M. et al., 2006; Shalwala M. et al., 2014). Эффективность таких предварительных курсов лечения позволяет предположить, что ресвератрол может прекондиционировать миокард для борьбы с ишемией — реперфузией. Эта предварительная подготовка может действовать путем переключения сигналов смерти за счет ишемии — реперфузии в сигналы выживания путем активации Akt и Bcl-2 (Das S. et al., 2005).

Эффекты ресвератрола не ограничиваются моделями ишемии — реперфузии, поскольку также проявляются в условиях хронической ишемии. Так, сообщалось о кардиопротекторном эффекте после предварительной терапии ресвератролом в моделях миокарда, полученных вследствие окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии: ресвератрол способствовал уменьшению размера инфаркта и улучшению сердечной функции (Kaga S. et al., 2005; Fukuda S. et al., 2006; Chen Y.R. et al., 2008).

Кроме того, в некоторых исследованиях сообщалось о защитном эффекте ресвератрола после инфаркта миокарда (ИМ), что более актуально для клинической практики, нежели предварительная терапия, поскольку его применение, таким образом, может помочь устранить сердечно-сосудистые осложнения, связанные с ИБС (Xuan W. et al., 2012; Kanamori H. et al., 2013; Gu X.S. et al., 2014).

Ресвератрол проявляет антиишемический эффект посредством нескольких механизмов: активации AMPK, eNOS и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), а также за счет уменьшения оксидативного стресса (Zordoky B.N. et al., 2015). Действительно, показано, что активация AMPK и/или SIRT-1 с помощью ресвератрола вызывает аутофагию в кардиомиоцитах, что рассматривают в качестве защитного механизма. Аутофагия представляет собой клеточный процесс, с помощью которого удаляются поврежденные компоненты и который может оказывать кардиопротекторное действие, когда хорошо регулируется. Другой ключевой механизм, участвующий в благотворном воздействии ресвератрола при ИМ, — его способность повышать уровень NO, который является мощным сосудорасширяющим средством (вазодилататором), улучшающим кровоснабжение (перфузию) тканей.

Антиоксидантные свойства ресвератрола также играют определенную роль в его протекторном эффекте против ишемии — реперфузии. Действительно, реперфузия после ишемии индуцирует усиленную продукцию активных форм кислорода, ответственных за повреждение тканей, а ресвератрол способен индуцировать антиоксидантные защитные механизмы и ограничивать процессы перекисного окисления липидов в этих условиях (Shen M. et al., 2012).

В недавних исследованиях подчеркнута роль микро-РНК в кардиопротекторном действии ресвератрола при ИБС. Эти эндогенные малые некодирующие молекулы РНК содержат менее 25 нуклеотидов и участвуют в сайленсинге (глушении) РНК и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Среди микро-РНК, регулируемых ИМ, имеются члены семейства микро-РНК-29, уровень которых, согласно сообщениям, снижается в области сердца, прилегающей к инфарктной. Эти микро-РНК являются мишенями мРНК, кодирующих белки, которые участвуют в фиброзе. Таким образом, снижение регуляции микро-РНК-29 способствует усилению фиброзной реакции; следовательно, снижение регуляции может индуцировать экспрессию коллагена, тогда как избыточная экспрессия микро-РНК-29 в фибробластах приведет к сокращению экспрессии коллагена, что может представлять собой потенциальный терапевтический путь регулирования развития фиброза сердца (van Rooij E. et al., 2008).

В отличие от многочисленных доклинических исследований, несколько клинических испытаний проведено с целью изучения эффекта ресвератрола у пациентов с ИБС. Так, проведено рандомизированное тройное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование в трех группах с участием пациентов со стабильной стенокардией или острым коронарным синдромом, которое длилось в течение 1 года с применением плацебо (n=25) либо обычного ВЭ (n=25), либо ВЭ, содержащего ресвератрол (n=25). Лечение заключалось в применении ВЭ, содержащего 8 мг ресвератрола, в дозе 350 мг/сут в течение 6 мес, затем — ВЭ, содержащего 16 мг ресвератрола, в дозе 700 мг/сут в течение последующих 6 мес. Результаты показали, что комбинация ВЭ + ресвератрол способствовала повышению уровня адипонектина, снижению ингибитора активатора плазминогена-1, а также снижению уровня липидов в крови. Тем не менее, последний эффект отмечали также в группе ВЭ, что свидетельствует о том, что он может быть связан с другими компонентами ВЭ, помимо ресвератрола (Tomé-Carneiro J. et al., 2013).

Другое исследование проведено у больных ИМ с целью изучения роли ресвератрола во вторичной профилактике (Magyar K. et al., 2012). Это было двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование длительностью 3 мес, включившее 40 пациентов европеоидной расы, перенесших ИМ (26 мужчин, 14 женщин), получавших либо плацебо, либо ресвератрол в дозе 10 мг/сут в комбинации со стандартным лечением. Ресвератрол способствовал снижению уровня ХС ЛПНП, улучшению систолической функции и функции эндотелия, а также снижению агрегации тромбоцитов. Авторы пришли к выводу, что в сочетании со стандартным лечением терапия ресвератролом пациентов, перенесших ИМ, может быть перспективным способом снижения риска вторичного ИМ. Действительно, ресвератрол улучшает работу сердца, функцию эндотелия, способность эритроцитов к деформации и снижает уровень ХС ЛПНП в плазме крови и агрегацию тромбоцитов. Однако слабая биодоступность ресвератрола остается предметом обсуждения с целью повышения его эффективности после перорального введения (Walle T. et al., 2004).

Таким образом, концентрация в крови ресвератрола, введенного перорально в умеренно высокой дозе (100 мг) почти сопоставима с таковой введенного внутривенно в очень низкой дозе (10 мкМ) (Raj P. et al., 2014). C. Militaru и соавторы (2013) оценивали влияние 60-дневного перорального введения добавок ресвератрола, фруктобората кальция (ФК), а также их комбинации пациентам со стабильной стенокардией в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом параллельном клиническом исследовании, проведенном в трех группах испытуемых. Сочетание этих двух веществ основано на том, что ФК — пищевая добавка, содержащая кальций, фруктозу и бор в виде сложного эфира сахара-бората — стабилизировала бы деградацию ресвератрола в желудочно-кишечном тракте и повысила бы его противовоспалительные свойства. Применение комбинации ресвератрола и ФК сокращало количество приступов стенокардии и тем самым улучшало качество жизни пациентов. Уровень N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида, биомаркера сердечной недостаточности (СН), был значительно снижен при применении ресвератрола и ФК, при этом их сочетание было наиболее эффективным (на 59,7; 52,6 и 65,5% через 60 дней соответственно). Другое двойное слепое плацебо-контролируемое испытание проведено с участием 40 пациентов европеоидной расы, перенесших ИМ (Magyar K. et al., 2012). В группе пациентов, получавших ресвератрол в дозе 10 мг/сут в течение 3 мес, отмечено улучшение диастолической функции левого желудочка, улучшение функции эндотелия, снижение уровня ХС ЛПНП и защита от неблагоприятных гемореологических изменений.

Воздействие при СН

При СН сердце не в состоянии обеспечить ткани достаточным количеством кислорода и питательных веществ. Такая ситуация может возникнуть по нескольким причинам (ИМ, АГ, кардиомиопатия и др.). Ремоделирование сердца является ответом на СН, но это также может внести свой вклад в патогенез данной дисфункции (Raj P. et al., 2014).

В большинстве доклинических исследований введение ресвератрола осуществляли до развития СН, что позволило предотвратить гипертрофию сердца и улучшить сердечную функцию (Chen Y.R. et al., 2008; Gu X.S. et al., 2014). Однако в некоторых исследованиях оценивали эффект ресвератрола, введенного после индукции СН, что может иметь большое значение в клинической практике. Например, H. Kanamori и соавторы (2013) индуцировали ИМ у мышей путем окклюзии левой коронарной артерии, а ресвератрол вводили через 4 нед после операции, в то время как фракция выброса в левом желудочке у подопытных животных была значительно снижена (39 и 74% соответственно). Через 2 нед введения ресвератрола (в дозе 50 мг/кг/сут) фракция выброса улучшилась с 39 до 47% соответственно, что, вероятно, связано с уменьшением размера инфаркта и запуском обратного процесса после неадекватного ремоделирования. В недавнем исследовании оценивали влияние ресвератрола в модели АГ у мышей (Gupta P.K. et al., 2014). Его введение в дозе 10 мг/кг/сут после операции уменьшило патологическое ремоделирование сердца и дисфункцию, более того — снизило оксидативный стресс, воспаление, фиброз и апоптоз.

Ресвератрол препятствует нескольким процессам, участвующим в патофизиологии гипертрофии сердца и СН (Zordoky B.N. et al., 2015). Задействованные в этом механизмы включают снижение оксидативного стресса, повышение уровня антиоксиданта глутатиона, активацию eNOS, ингибирование синтеза белка (активацию АМРК и ингибирование Akt), улучшение внутриклеточного обмена ионов кальция (активация экспрессии саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума Са-АТФазы 2а через SIRT-1, а также ингибирование гипертрофической экспрессии генов (Chan A.Y. et al., 2008; Sulaiman M. et al., 2010; Tanno M. et al., 2010). Ресвератрол также индуцирует аутофагию как через AMРK, так и через пути SIRT-1 (Zordoky B.N. et al., 2015).

К сожалению, в свободном доступе не имеется ни одной пуб­ликации о влиянии ресвератрола на состояние больных СН. У пациентов со стабильной ИБС, перенесших ИМ, получавших ресвератрол в дозе 10 мг/сут, отмечено улучшение диастолической функции (и небольшое увеличение систолической функции) (Magyar K. et al., 2012). Это свидетельствует о том, что ресвератрол может представлять интерес при лечении дисфункции сердца, индуцированной ИМ.

Заключение

Принимая во внимание благоприятное воздействие при таких состояниях, как АГ, ожирение, воспалительные процессы, СД и дислипидемия, ресвератрол может представлять собой интересный фармакологический подход к лечению при метаболическом синдроме, который ассоциируется с повышенным риском развития ССЗ. Тем не менее, среди вопросов для обсуждения на основании доклинических и клинических исследований остаются биодоступность и необходимая доза для достижения терапевтического эффекта, а также продолжительность лечения ресвератролом и лучшее время для его начала (большинство исследований показали эффективность ресвератрола при его введении в течение коротких периодов и в качестве профилактического средства) (Raj P. et al., 2014). Таким образом, необходимы дальнейшие крупные контролируемые клинические испытания на людях с целью исследовать эти точки и изучить влияние долгосрочного применения добавок ресвератрола.

Список использованной литературы

Публикация подготовлена по материалам:
Bonnefont-Rousselot D. (2016)
Resveratrol and cardiovascular diseases.
Nutrients, 8(5): E250.
NP-VERA-PUB-022017-001

Источник