Резистентная шизофрения что это
PsyAndNeuro.ru
Терапевтически резистентная шизофрения – отдельный подтип шизофрении?
Наше современное представление о гетерогенной природе шизофрении основано на пациентах с различными фенотипами симптомов заболевания, факторами риска, структурной и функциональной нейробиологией, а также различным ответом на фармакотерапию. Одним из способов выделения более гомогенной подгруппы пациентов с шизофренией является анализ эффективности ответа на лечение. Так, плохой ответ на антипсихотические препараты может навести на идею о том, что некоторые пациенты с терапевтически резистентной шизофренией (ТРШ) могут страдать от патогенетически “не дофаминовой” шизофрении, поскольку лечение антагонистами дофаминовых D2-рецепторов для них оказалось неэффективным.
Современной наукой ТРШ принято диагностировать, когда у пациента отсутствует ответ, по крайней мере, на два адекватных курса антипсихотических препаратов. По разным оценкам, резистентность к проводимой терапии встречается, примерно, у 30% всех пациентов с шизофренией. Однако в каждом случае крайне важно исключить псевдо-резистентность из-за неадекватного воздействия антипсихотической терапии, развивающей по следующим причинам: плохая приверженность к терапии, недостаточная доза препарата, ограниченная продолжительность лечения и ультрабыстрый метаболизм лекарства (последняя причина в ряде классификаций феномена резистентности относится к первичным – прим. ред).
Предварительные данные нейробиологических исследований могут дополнительно подтвердить патофизиологическое отличие ТРШ от “общей” шизофрении. Так, с помощью позитронно-эмиссионной томографии было показано, что пациенты с ТРШ могут иметь «нормальный», а не гиперактивный синтез дофамина в стриатуме при приёме леводопы (предшественника дофамина), в то время как у пациентов с шизофренией, чувствительных к лечению антипсихотиками, обнаруживается значительно более высокая активность стриарного дофамина. И наоборот, пациенты с ТРШ, по-видимому, демонстрируют более высокую активность глутамата в передней части поясной извилины в отличие от пациентов, реагирующих на лечение. Следовательно, антагонизм к дофаминовому D2-рецептору может не оказывать значительного влияния на симптомы ТРШ.
Клозапин является единственным одобренным лечением для ТРШ. К сожалению, не все пациенты с ТРШ отвечают на адекватное лечение с помощью данного препарата. Таким образом, клозапин-нечувствительные пациенты в отличие от клозапин-чувствительных пациентов дополнительно делят ТРШ, по меньшей мере, на два дополнительных сегмента пациентов. Можно предположить, подгруппа ультра-ТРШ может отражать состояние шизофрении, при котором дофаминергическая и глутаматергическая нейротрансмиссия меньше задействована в развитии психоза.
Тем не менее, в настоящее время концепция ТРШ, как отдельного подтипа шизофрении, ещё не была окончательно подтверждена. Дальнейшее изучение нейробиологии гетерогенной природы шизофрении посредством систематического исследования соответствующих «кластеров» лиц с плохим ответом на антипсихотичсекую терапию может приблизить нас к реализации более таргетного медицинского подхода для разработки эффективных методов лечения пациентов с ТРШ.
Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.
Автор перевода: Касьянов Е.Д.
PsyAndNeuro.ru
Что такое резистентная шизофрения
Ответ на лечение – это ослабление симптомов. Ремиссия – это почти полное отсутствие симптомов, состояние между ответом на лечение и полным выздоровлением.
При шизофрении возможна ремиссия с сохранением бреда, галлюцинаций или негативных симптомов. Но состояние пациентов в состоянии ремиссии, тем не менее, лучше чем состояние вне ремиссии. Большинство пациентов не достигают полного выздоровления и сохраняют резидуальные симптомы, несмотря на прием антипсихотиков.
Представление о РШ в современной психиатрии произвольно и зависит от выбранной точки зрения.
Критерии РШ 1988 г.
В 1988 г. впервые были сформулированы критерии для определения РШ (Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988 Sep;45(9):789–796):
Критерии РШ в руководствах 2004-2016 гг.
В семи руководствах, опубликованных в 2004-2016 гг., критерии РШ полностью совпадают только в том, что касается количества безуспешных курсов лечения – их должно быть два. Определения того, какие лекарства должны быть использованы, расходятся, но большинство указывают на то, что как минимум один из использованных препаратов должен относиться к антипсихотикам второго поколения. Продолжительность курса – от 2 до 8 недель. Конкретная дозировка в большинстве руководств не оговаривается. Тяжесть состояния описывается по-разному: “неадекватный ответ на лечение”, “наличие значительной продуктивной симптоматики”, “отсутствие улучшений”.
Минимальная продолжительность курса антипсихотиков
Чаще всего рекомендуется ждать ответ на лечение шесть недель. Мета-анализ 2017 г. показал, что те, кто не отвечает в первые две недели, вряд ли ответят позже. Сложно продолжать лечение в течение шести недель, если нет абсолютно никаких улучшений. Поэтому 2-4 недель для того, чтобы понять, есть результат или нет, достаточно.
Критерии РШ 2017 г.
Проблема в том, что пока не будет единого представления о том, как диагностировать РШ, сравнительные исследования в этой области бессмысленны. В 2017 г. группа исследователей (Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al. Treatment-resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry. 2017 Mar 1;174(3):216–229) предложила минимальный и оптимальный набор критериев РШ:
Плохой ответ на антипсихотики
Антипсихотики – основные препараты при лечении шизофрении. Однако не все пациенты одинаково отвечают на антипсихотики. Исследование 2016 г. показало, что 23 % пациентов никогда не отвечают на лечение антипсихотиками. Это может быть объяснено тем, что РШ является особым подтипом шизофрении. Известно, что у пациентов с шизофренией повышен уровень дофамина. У пациентов с РШ вместо повышенного дофамина находят повышение уровня глутамата в передней поясной коре. Можно предположить, что отсутствие повышения дофамина у пациентов с РШ говорит о другой биологической этиологии их болезни.
Длительность психоза до начала лечения
Доказано, что чем дольше продолжается психоз до начала лечения, тем хуже прогноз. Но в случае с РШ наличие этой связи не подтверждается. Зато есть связь РШ с низким уровнем преморбидного функционирования и с появлением симптомов в раннем возрасте.
Хронический характер болезни
С каждым последующим психотическим эпизодом растет вероятность того, что будет сложно добиться ответа на лечение. Время, которое требуется для устранения симптомов при третьем психотическом эпизоде, увеличивается в три раза по сравнению с первым эпизодом. Степень ухудшения состояния напрямую зависит от количества рецидивов. Примерно у каждого шестого пациента не наступает ремиссия после очередного психотического эпизода. Пациентам с несколькими эпизодами требуется более высокая доза нейролептиков для того, чтобы получить ответ, по сравнению с той, что подействовала во время первого эпизода.
Резистентность может быть статической и динамической. Статическая резистентность – это отсутствие раннего ответа и плохой прогноз. Но есть другой тип резистентности – есть ответ в начале лечения, а резистентность развивается позднее. 30 % пациентов с РШ дали ответ в начале лечения антипсихотиком.
В связи с этим рекомендуется уточнять тип резистентности: ранняя (в первый год лечения), средняя (в течение 1-5 лет после начала лечения), поздняя (позднее чем через 5 лет после начала лечения). Во всех случаях отсчет нужно вести не от момента появления симптомов, а с момента начала лечения.
Проблема приверженности лечению
Отсутствие приверженности лечению наблюдается у 50 % пациентов с шизофренией после выписки из стационара, 75 % пациентов перестают быть приверженными лечению в течение двух лет после начала лечения. Отчасти это связано с недостаточным пониманием своего состояния, что является распространенным симптомом шизофрении (у 50-80 % пациентов). Другие факторы, влияющие на приверженность: побочные эффекты лекарств, отсутствие социальной поддержки, график приема лекарств. Неполная приверженность или полный отказ от лечения встречаются настолько часто, что, видимо, это является главным невыявленным дефектом в исследованиях о РШ.
Проблема взаимодействия веществ
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, модафинил могут снижать концентрацию антипсихотиков в крови. Полициклические ароматические углеводороды в сигаретном дыме могут усиливать метаболизм оланзапина и клозапина. Такие препараты как луразидон и зипрасидон нужно принимать во время еды, в противном случае существенно снизится из биодоступность.
Употребление/злоупотребление психоактивных веществ очень часто встречается у пациентов с шизофренией, при этом уровень потребления выше при РШ. Половина пациентов с шизофренией употребляют алкоголь и нелегальные вещества. Симптомы депрессии и качество жизни хуже у тех пациентов, кто часто употребляет наркотики. Даже при сохранении приверженности лечению, из-за употребления пациентами нелегальных веществ, антипсихотики могут не дать ожидаемого эффекта. Если не знать об употреблении пациентом психоактивных веществ, то можно неправильно диагностировать РШ.
Мета-обзор 2016 г. (Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016 Mar;73(3):199–210) поставил под сомнение статус клозапина как золотого стандарта при лечении РШ. Тем не менее, статус клозапина как наиболее эффективного препарата при РШ по-прежнему получает подтверждения.
Несколько мета-анализов показали, что по эффективности антипсихотики можно расставить на три ступени. На высшей – клозапин. На средней – оланзапин, рисперидон и амильсуприд, превосходящие по эффективности антипсихотики первого поколения. На низшей ступени – остальные антипсихотики, не различающиеся по эффективности, но различающиеся по переносимости и побочным эффектам.
Есть исследования, в которых клозапин показывал худшую эффективность в сравнении с другим препаратом. Это может быть объяснено тем, что клозапин принимался в субоптимальных дозах, в особенности это касается исследований, профинансированных производителями лекарств.
Чтобы признать исследование адекватным, нужно знать уровень вещества в крови. Есть данные о том, что для ответа на лечение уровень клозапина должен быть в диапазоне 350-420 нг/мл. Исследование эффективности клозапина нельзя считать адекватным, если его уровень в крови не достиг диапазона 350-500 нг/мл. В диапазоне 600-838 нг/мл наблюдается эффект насыщения.
Клозапин доказал эффективность в снижении риска суицида у пациентов с шизофренией.
Пациенты с РШ могут не иметь желания или возможности переносить прием клозапина, несмотря на всего преимущества. При сравнении эффективности антипсихотиков второго поколения лучшим оказался оланзапин. В случае РШ оланзапин показал противоречивые результаты. Есть данные об эффективности оланзапина в дозе 30-40 мг/день при лечении тяжелых случаев шизофрении или РШ.
Эффективность рисперидона при лечении РШ сравнима с эффективностью клозапина. Зипрасидон, в сравнении с хлорпромазином, лучше работает против негативных симптомов при РШ.
Отсутствие ответа на монотерапию антипсихотиком
40-70 % пациентов с РШ не дают ответ на клозапин, из чего можно сделать вывод о том, что 12-20 % пациентов с шизофренией ультра-резистентны. В таких случаях нужна аугментация. Насчитывается 42 стратегии аугментации и нет оснований рекомендовать какую-либо одну стратегию в качестве наилучшей. Основные виды аугментации предполагают добавление к антипсихотику препарата из другой группы: антидепрессанты, стабилизаторы настроения, стимуляторы, гормоны, антиоксиданты, антипсихотики.
Несмотря на то, что доказательств эффективности комбинации антипсихотиков недостаточно, эта стратегия часто используется. Например, одновременный прием типичного, атипичного и депо антипсихотика.
Другая стратегия: добавление другого антипсихотика к клозапину. Исследования эффективности такой комбинации дают противоречивые результаты.
Кокрейновские обзоры 2017 г. говорят о том, что у доказательств эффективности комбинации антипсихотиков “очень низкое качество”. В основном такой вывод строится на сравнении монотерапии клозапином с комбинацией клозапин + другой антипсихотик и сравнении монотерапии типичным антипсихотиком с комбинацией.
Отдельный Кокрейновский обзор посвящен лечению РШ. В нем из сравнения комбинации клозапина с разными антипсихотиками делаются такие выводы: арипипразол = галоперидол; амисульприд > кветиапин; сульприд = рисперидон; зипрасидон = рисперидон; зипрасидон > кветиапин.
В целом доказанность эффективности комбинации антипсихотиков – низкая. Несмотря на это, надо учитывать, что есть подгруппы пациентов, которым комбинированное лечение может помочь.
Аугментация другими препаратами
Качественных доказательств эффективности применения не-антипсихотиков в качестве аугментации мало. Однако определенные препараты могут быть полезны для некоторых подгрупп пациентов.
Есть данные об эффективности использования стабилизаторов настроения при РШ. Антидепрессанты могут снижать негативную симптоматику при шизофрении.
В последнее время появляется много доказательств того, что шизофрения – это зонтичный диагноз, объединяющий много биологических подтипов. Нейровизуализация, генетические исследования, исследования нейротрансмиссии показывают, что РШ может – это состояние отличное от шизофрении, отвечающей на лечение.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Justin Faden & Leslie Citrome (2019) Resistance is not futile: treatment-refractory schizophrenia – overview, evaluation and treatment, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:1, 11-24
Лечение резистентных вариантов шизофрении
Резистентные к терапии больные шизофренией, несмотря на продолжающееся лечение, характеризуются достаточно выраженными позитивными и негативными синдромами заболевания, заметными проявлениями когнитивного дефицита, сохраняющимся необычным поведением, отчетливыми аффективными расстройствами, высоким риском суицида.
Критерии терапевтической резистентности:
В контексте проблемы рефрактерных вариантов течения шизофрении, следует иметь в виду, что существуют этнические, возрастные и половые различия чувствительности к психотропным препаратам и особенностям их метаболизма.
Уже во время первого психотического эпизода примерно 10% больных шизофренией демонстрируют слабый отклик в ответ на терапию антипсихотиками. Применение клозапина позволяет изменить состояние у половины из этих пациентов.
С каждым последующим рецидивом шизофрении возрастает опасность формирования резистентных вариантов течения болезни.
От 20 до 45% всех больных считаются частичными респондерами на лечение. Эти пациенты имеют сравнительно низкий уровень социально-трудовой адаптации, у них отмечается ухудшение качества жизни, частые рецидивы заболевания, экстрапирамидная симптоматика.
Если психотропный препарат не дает ожидаемого эффекта и не ослабляет выраженность симптомов-мишеней, следует поменять его на другой медикамент.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что смену психотропного препарата следует проводить не ранее чем через недель после назначения первого медикамента.
Отечественные психиатры предпочитают более раннюю смену препарата — недель терапии. Однако пациент должен получать адекватные дозы препаратов в течение достаточного периода времени. Это правило важно соблюдать особенно тогда, когда планируется дополнительное назначение нового препарата. Нередко можно наблюдать, что под внешним давлением больного, и особенно его родственников, врач начинает необоснованно повышать дозировку препарата или добавляет к монотерапии новые медикаменты. Однако следует иметь в виду, что в большинстве исследований, не была доказана эффективность комбинированного лечения шизофрении несколькими психотропными препаратами. На наш взгляд, пагубная практика назначения нескольких антипсихотиков больному шизофренией в случае «резистентного», по мнению врача, варианта течения болезни, — достаточно распространенное явление. Вероятно, для небольшой группы пациентов (молодой возраст, мужской пол) разумная комбинация двух антипсихотиков, например типичного и атипичного, все же может быть возможна на ограниченном отрезке времени. Подчеркнем, что современная психиатрия отдает безусловное предпочтение монотерапии шизофрении.
В настоящее время пользуются следующими формальными дефинициями терапевтической резистентности при шизофрении: устойчивые позитивные симптомы в категориях шкалы BPRS, такие как галлюцинаторное поведение, подозрительность, необычное содержание мыслей, умеренно выраженная дезорганизация мышления; умеренно выраженность шизофрении (по BPRS и CGI); отсутствие стабильного периода хорошего социального и\или профессионального функционирования в течение как минимум 5 лет.
Рефрактерность к терапии можно констатировать как минимум после трех периодов терапии антипсихотиками из двух и более разных химических групп, одним из которых обязательно должен быть атипичный антипсихотик, используемый в течение 5 лет в дозах в сутки хлорпромазинового эквивалента.
Критериями устойчивости симптоматики заболевания к лечению ранее считали отсутствие терапевтического эффекта при последовательно проводившемся лечении двумя нейролептиками различных химических классов в течение 6 недель, в суточной дозе, соответствующей 700 эквивалентам хлорпромазина (аминазина).
Отмечены корреляции рефрактерных состояний при шизофрении с выраженностью алогии и абулии, морфологическими изменениями и некоторыми результатами нейропсихологических исследований.
Тревожно-депрессивные состояния усиливают резистентность некоторых форм шизофрении.
Наличие хорошего комплайенса заметно ослабляет рефрактерность к терапии. Выявление психологических проблем пациента с их последующей коррекцией, изучение особенностей его семейного статуса, препятствующих формированию ремиссии, является важной частью работы психиатра, психолога и социального работника.
Резистентность при шизофрении не обнаруживает корреляции с продолжительностью психического расстройства.
После первого психотического эпизода резистентные состояния в среднем формируются в 11% случаев (Lieberman J., 1989). С каждым последующим эпизодом обострения болезни процент резистентных больных увеличивается. Больные с резистнентными формами шизофрении обычно «оседают» в психиатрических больницах или часто в них госпитализируются. В то же время среди пациентов длительное время, находящихся в психиатрических больницах, особенно в России, не так уж много больных с истинной резистентностью.
Недостаточные или, напротив, чрезмерно высокие дозы антипсихотика могут быть одной из причин неэффективного лечения.
У резистентных к лечению пациентов в первую очередь проверяют соблюдение режима приема препаратов. Основными предикторами несоблюдения режима терапии считаются: снижение критики, негативное отношение к лекарствам, эпизоды нарушения режима терапии в анамнезе, зависимость от психоактивных веществ, недавнее начало заболевания, неадекватная терапия после выписки из стационара, неблагоприятная обстановка в семье и отсутствие комплайенса между врачом и пациентом. К необязательным предикторам нонкомплайенса относят: возраст, этническую принадлежность, пол, семейное положение, образование, когнитивные нарушения, выраженность позитивных симптомов, тяжесть побочных эффектов, высокие дозы препаратов, наличие значительных аффективных расстройств и способ введения препарата.
Если психиатр не видит ожидаемого эффекта от назначенного антипсихотика, то перед тем как искать фармакокинетические объяснения данному факту, принимает ли пациент эти препараты вообще. Для выявления нонкомплайенса можно рекомендовать «краткий тестовый период»: частичный или временный перевод на пролонгированные инъекционные формы медикамента.
У пациентов, не отвечающих на терапию антипсихотиками, следует уточнить диагноз заболевания, попытаться выявить скрытые соматические расстройства.
Известно, что резистентность может быть связана с очень высокой активностью ферментов печени, вследствие чего даже высокие дозы препарата будут давать лишь субтерапевтические концентрации в плазме крови.
Во всех случаях резистентности необходимо четко определить целевые симптомы-мишени терапии. В случае использования двух атипичных антипсихотиков, для каждого из них должна быть рассчитана адекватная для купирования психопатологической симптоматики доза.
Методы интенсификации терапии больных шизофренией с терапевтической резистентностью всегда находились в фокусе пристального внимания врачей-психиатров.
Для преодоления резистентности шизофрении в разное время использовались: модифицированные варианты инсулиношоковой терапии (Серейский М.Я., Зак Н.А., 1949; Личко А.Е., 1962; Авруцкий Г.Я. с соавт.), пиротерапия (сульфозин, пирогенал) (Schrodet-Knud, Вахов В.П., Вовин Р.Я., 1973), различные модификации одномоментной отмены препаратов (Авруцкий Г.Я., с соавт., 1974; Цыганков Б.Д., 1979), зигзагообразный метод терапии (Беляков А.В., 1984), сочетание психофармакотерапии с атропином (Матвиенко О.А., 1985), контрастная терапия (Petrilowich, Baet R., 1970), титрационный способ введения психотропных средств (Donlon P., Tipin J., 1975; Скорин А.И., Вовин Р.Ф., 1989), бета-адреноблокаторы и резерпин (Conley R. et al., 1997), аутогемотерапия в сочетании с психофармакотерапией (Баранов В.Ф., с соавт., 1967), левамизол (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982); тималин (Краснов В.Н. с соавт., 1991), продигиозан (Ежкова В.А., 1970), иммуносупрессоры (Стукалова Л.А., Верещагина А.С., 1980), ЭСТ (Рахмадова Л.Д., 1985), разгрузочно-диетическая терапия (РДТ) (Николаев Ю.С., 1948), плазмоферез (Малин Д.И., Костицин Н.В., 1994), лазеротерапия (Кутько И.И., Павленко В.В., 1992), электромагнитное поле (Кикут Р.П., 1976), КВЧ-терапия (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997), иглорефлексотерапия (Ефименко В.Л., 1959, 1982; Горобец Л.Н., 1991) и др. методы.
Одним из первых шагов преодоления резистентности является замена традиционного нейролептика на атипичный антипсихотик. При обнаружении резистентности к последнему, следует перейти на другой атипичный антипсихотик.
Наиболее эффективным лекарственным средством для терапии резистентной шизофрении считается клозапин. Позитивный эффект при приеме данного препарата отмечен почти у половины больных с резистентным типом течения болезни (Kane J. et al., 1988). Напомним, что клозапин также рекомендуют назначать больным шизофренией, высказывающим суицидальные мысли.
Эффективная суточная доза препарата может при этом варьировать от 100 до 600 мг, при стартовой дозе — 12,5 мг
Положительный результат после назначения клозапина может быть достигнут даже через месяцев терапии. Однако ввиду развития тяжелых осложнений в результате приема клозапина его применение существенно ограничено.
Как отмечалось выше, при длительной терапии клозапином возможно развитие миокардита, нейтропении, агранулоцитоза, излишней седации, гиперсаливации, а также увеличение веса.
Многочисленные исследования не подтвердили, что назначение клозапина на ранних этапах терапии шизофрении может способствовать профилактике формирования ее резистентных вариантов (Lieberman J. et al., 2003).
Вследствие вышесказанного рекомендовано назначать клозапин, только в том случае, если пациент имеет негативный опыт лечения, по крайней мере двумя антипсихотиками.
С целью преодоления резистентности при терапии шизофрении было предложено сочетание клозапина с рисперидоном, однако оказалось, что оно неэффективно и, напротив приводит к ухудшению рабочей памяти больных, получавших подобную комбинацию медикаментов.
Доказана эффективность оланзапина при лечении резистентных форм шизофрении. Наш опыт свидетельствует о возможности успешного лечения резистентных форм шизофрении продолжительным внутримышечным введением данного препарата
Ранее назначавшиеся с целью преодоления резистентности препараты лития или противоэпилептические средства в настоящее время применять не рекомендуется. Они могут быть назначены лишь в том случае, если все другие методы терапии оказались неэффективными. Некоторые авторы сообщают о положительном эффекте в случае присоединения к терапии антипсихотиком вальпроата или ламотриджина.
Отсутствует единая точка зрения в отношении использования анаприлина (пропранолол) для преодоления резистентных состояний.
Доказана неэффективность методов быстрого наращивания и затем резкого снижения доз нейролептиков (методов «зигзаг», «обрыв») (Морозова М.А., 2002).
В исследованиях, посвященных терапии резистентных форм шизофрении, было показано, что комбинированная терапия (антипсихотики, стабилизаторы настроения, антидепрессанты) не подтверждает своей эффективности. Чаще рекомендуется поочередно применять разные атипичные антипсихотики для борьбы с резистентностью (Дэвис Д., 2006).
Для резистентных больных шизофренией особенно показана комбинированная когнитивно-бихевиоральная и медикаментозная терапия.
В последние десятилетия уделяется большое внимание разработке и изучению средств, стимулирующих или подавляющих (модулирующих) иммунные реакции организма. Эти препараты повышают общую сопротивляемость организма, его неспецифический иммунитет, а также влияют на специфические иммунные реакции. В середине годов писали о способности таких препаратов, как дибазол, метилурацил и пентоксил, стимулировать иммунные процессы (Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., 1985). Учитывая тот факт, что данные препараты стимулируют процессы регенерации клеток крови (лейкопоэз) и, возможно, нейронов ЦНС, можно было ожидать их положительного эффекта при шизофрении. К медикаментам, способным воздействовать на иммунные процессы, специфически активируя иммунокомпетентные клетки: Т- и В-лимфоциты, относится ряд препаратов микробного и дрожжевого происхождения, такие как продигиозан и пирогенал. В психиатрии наиболее заметный эффект на течение шизофрении оказали декарис, препараты вилочкой железы и внутривенное облучение крови лазером (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982; Васильева О.А., Лонгвинович Г.В., 1995, и др.).
Иммунотерапия применяется с целью преодоления устойчивости клинической симптоматики к фармакотерапии больных шизофренией. Перед началом иммунотерапии проводится исследование иммунологического (ИС) и интерферонового (ИС) статуса, реакция торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ) в присутствие ряда нейроантигенов. Отмечено, что три составляющих играют основную роль в развитии вторичной иммунологической недостаточности при патологии ЦНС: иммуногенетические факторы, дизрегуляторный иммунодефицит за счет некомпенсированных расстройств нейроиммуной регуляции; экологическая иммунопатология (Васильева О.А., 2000).
В зависимости от выраженности нарушений ИС и ИФС назначаются препараты тимуса или препараты, содержащие интерфероны. Данный подход к иммунотерапии обусловлен тем, что пептиды тимуса специфически влияют на иммунитет, увеличивая число цитокиновых рецепторов на Т-клетках, повышая продукцию цитокинов, а введение препаратов, содержащих интерферон приводит к более быстрой стабилизации системы интерферона, способствуя стабилизации иммунологических показателей (Бутома Б.Г., Васильева О.А., 2000).
Для лечения больных с терапевтически резистентными формами шизофрении применяли иммунодепрессанты (циклофосфан, циклофосфамид, азатиоприн), влияющие на иммунный статус пациентов. Несмотря на временное обострение состояния больных, в конечном итоге было отмечено улучшение клинической картины шизофрении (Стукалова Л.А. с соавт., 1981).
Исследование механизма действия левамизола (декарис) показало, что он обладает эффектом иммуномодулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не оказывать влияния при наличии нормальной реакции (Шайдаров М.З., 1987). При использовании левамизола в комплексной терапии с антипсихотиками юношеской неблагоприятно текущей шизофрении, положительный эффект был получен в 50% случаев. Первые изменения психического статуса появлялись постепенно на неделе терапии. На синдромальном уровне прослеживалась тенденция к редуцированию проявлений депрессии, ипохондрии, ряда признаков негативной симптоматики, а также влияние на рудиментарную кататоническую симптоматику. Присоединение левамизола к антипсихотикам в то же время не оказывало влияние галлюцинаторный и параноидный синдромы. Был отмечен позитивный эффект препарата при лечении больных шизофренией с неврозоподобной симптоматикой, тревожно-депрессивным синдромом.
При терапии резистентной шизофрении левамизол обычно назначают по 150 мг два дня в неделю на протяжении
В психиатрической практике для лечения резистентных вариантов течения шизофрении также применялся тималин, представляющий собой комплекс полипептидных факторов, выделенных из вилочковой железы (тимуса). Среди эффектов тималина было отмечено влияние препарата на улучшение интегративных процессов в ЦНС. Тималин также оказывал психостимулирующее действия, редуцировал проявления расстройств депрессивного спектра. Эффект тималина проявлялся уже через несколько дней после начала применения и достигал своего максимума к концу началу недели терапии. Исследователи отмечали способность тималина ослаблять выраженность экстрапирамидной симптоматики, возникшей на фоне приема нейролептиков (Говорин Н.В., Ступина О.П., 1990). Присоединение тималина к терапии психотропными средствами значительно улучшало показатели иммунологического статуса больных шизофренией. Предпринимались попытки применения тималина в комплексе с форсированным диурезом. Обычно тималин назначался в дозе 20 мг ежедневно в течение
В годах ХХ столетия был открыт новый класс биологически активных соединений — тимически пептидных гормонов иммунитета: тимозинов, тимопоэтинов и сывороточного тимического фактора (тимулина). Несколько позже для лечения резистентных форм шизофрении было предложено использовать в комбинированной терапии с психотропными препаратами имунофан — синтетический производный гормона Тимопоэтина. Данный медикамент способен активировать антиокислительную систему и элиминировать свободнорадикальный соединения и перекиси. При комбинированном лечении шизофрении имунофан вводят по 1,0 внутримышечно 1 раз в день (курс 10 инъекций).
В последнее время появились сообщения об эффективности немедикаментозных методов преодоления резистентности у больных шизофренией — использование внутривенного лазерного облучения крови и КВЧ-терапии (Кутько М.И. с соавт., 1992; Музыченко А.П. с соавт., 2002).
Лазерная терапия используется для повышения эффективности терапии резистентных к лечению больных шизофренией. Основным механизмом лазерной терапии предполагается снижение выраженности эндотоксикоза и нормализация гемостаза (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005). Для контроля эффективности лазерной терапии рекомендовано обращать внимание на активность моноаминоксидазы тромбоцитов (МАО), уровни «средних молекул» (СМ) плазмы крови и свойства альбуминов (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005), а также цитокинов (IL-1, IL —2, IL-3, L-6, IL-10) а-TNF и интерферонов: альфа, бета и гамма INF (Палько О.Л., 2005).
Внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) проводится на низко интенсивном гелий-неоновом аппарате (ФАЛМ-1), длина волны лазерного облучения 0,63 мкм. Мощность излучения на выходе световода — 8 мВт. Длительность сеанса — 15 минут, курс терапии — Отмечена наибольшая эффективность лазерной терапии у больных постпсихотическими депрессиями с преобладанием тоскливых, апато — анергических расстройств, а также с легкой степенью дефицитарных нарушений. лазерная терапия заметно уменьшает выраженность экстрапирамидной симптоматики (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005).
Для лечения шизофрении лазерной радиацией — внутривенным лазерным облучением крови И.И. Кутько и В.М. Фролов (1996) применяли мощность излучения от 0,2 до 1,0 вт. Время однократного облучения составляло — 12 мин., курс лечения — сеансов 1 раз в день. Наиболее отчетливый эффект авторы отметили при терапии депрессивно-параноидного синдрома, также фиксировался положительный психоэнергезирующий эффект лазерного облучения крови. Максимальный эффект терапии был отмечен на 7 день облучения. Противопоказаниями для проведения лазеротерапии считаются онкологические заболевания, активный туберкулез, лихорадочные состояния, беременность, кахексия, некомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз (Плетнев С.Д., 1981).
При комбинированном лечении резистентной шизофрении используют КВЧ-терапию — электромагнитное излучение малой интенсивности (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997).
Для преодоления резистентной психопатологической симптоматики при шизофрении используется ЭСТ.