Ретч или ганатон что лучше

Введение
В соответствии с Римскими критериями III (2006), функциональная диспепсия (ФД) определяется как комплекс клинических симптомов (боли или ощущение жжения в эпигастрии, чувство переполнения в подложечной области после еды и раннего насыщения), возникших не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза и отмечающихся в течение последних 3 месяцев [11]. Диагноз ФД ставится после исключения заболеваний, входящих в группу органической диспепсии: язвенной болезни, поражений желудка, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии), опухолей желудка и др.

В зависимости от преобладания у больных ФД тех или иных симптомов выделяют два варианта заболевания: синдром боли в эпигастральной области (прежнее название – язвенноподобный вариант) и постпрандиальный дистресс-синдром (прежнее название – дискинетический вариант). При синдроме боли в эпигастральной области больные жалуются на периодические боли или чувство жжения в подложечной области, возникающие не реже 1 раза в неделю и не связанные с актом дефекации. Постпрандиальный дистресс-синдром характеризуется жалобами на чувство тяжести и переполнения в подложечной области после еды, а также раннее насыщение, возникающее несколько раз в неделю.

Большое значение в патогенезе ФД имеют нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки: ослабление моторики антрального отдела с нарушением эвакуаторной функции желудка, расстройства аккомодации, нарушения антродуоденальной координации [10]. Это послужило основанием для широкого применения для лечения больных ФД прокинетиков – препаратов, регулирующих двигательную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и различающихся по механизму действия [1]. Мета-анализ 14 исследований, включивших 1053 больных ФД, свидетельствовал о высокой эффективности прокинетиков в лечении этого заболевания (61 %), значительно превысившей эффективность плацебо (41 %). Показатель NNT (число больных, которых нужно пролечить, чтобы у одного пациента исчезли жалобы) при лечении прокинетиками оказался равным 4 [8].

Стимулирущее влияние на моторику верхних отделов ЖКТ могут оказывать агонисты холинергических рецепторов (карбахолин, физостигмин), агонисты 5-НТ4-рецепторов (цизаприд, тегасерод), агонисты мотилиновых рецепторов (эритромицин), антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и др. Однако в реальной клинической практике карбахолин и физостигмин, а также эритромицин (как прокинетик) не применяются из-за выраженных побочных эффектов. Также признано нецелесообразным использование агонистов 5-НТ4-рецепторов: цизаприда – из-за кардиотоксического действия (удлинение интервала Q-T, желудочковые аритмии), тегасерода – из-за повышения на фоне его приема риска развития инфаркта миокарда.

В настоящее время в качестве прокинетиков чаще всего применяются антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и новый прокинетический препарат с комбинированным механизмом действия – Ганатон (итоприда гидрохлорид).

Фармакологические эффекты метоклопрамида и домперидона связаны с блокадой дофаминовых рецепторов. Эти препараты повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливают сократительную способность желудка и препятствуют его релаксации, ускоряют эвакуацию из желудка, улучшают антродуоденальную координацию, оказывают противорвотное действие.

Наиболее значимыми побочными эффектами при применении метоклопрамида служат экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы), нежелательные проявления со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, депрессия и др.), а также гормональный эффект (гиперпролактинемия, галакторея, нарушения менструального цикла, гинекомастия). При применении метоклопрамида указанные побочные эффекты встречаются достаточно часто (до 10–20 %), особенно в педиатрической практике, а также у лиц пожилого и старческого возраста [7]. При применении домперидона данные побочные эффекты встречаются реже и выражены в меньшей степени [2].

Ганатон (международное название – итоприда гидрохлорид) является новым прокинетиком с комбинированным механизмом действия (ganaton – своеобразная аббревиатура от «gastric natural tone», т. е. восстанавливающий нормальный тонус желудка).

Препарат обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг. Итоприда гидрохлорид метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не обладает ингибирующим или стимулирующим действием на ферменты CYP2C19 или CYP2E1. Это позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме лекарственных препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450.

Итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом дофаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина и препятствует его деградации.

Как показали экспериментальные и клинические исследования, итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат оказывает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с D2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.

Ганатон широко применяется за рубежом (прежде всего в Германии, Японии) для лечения больных ФД. Однако опыт его использования в России пока еще невелик. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности применения Ганатона при лечении больных ФД.

Материал и методы
В исследование были включены 509 пациентов в возрасте от 18 до 83 лет, соответствовавших Римским критериям III ФД. При этом у 45 (8,5 %) больных был диагностирован синдром боли в эпигастрии, у 308 (60,8 %) – постпрандиальный дистресс-синдром, у 156 (30,7 %) – сочетание обоих вариантов ФД.

Кроме того, у больных оценивалась частота других клинических симптомов (тошноты, отрыжки, изжоги, регургитации), прежде включавшихся в синдром диспепсии, но в настоящее время рассматривающихся в рамках других гастроэнтерологических заболеваний, а также клинических симптомов, входящих в синдром раздраженного кишечника: метеоризма, диареи, запоров, чередования запоров и диареи.

Выраженность отмечавшихся у больных клинических симптомов определялась с помощью балльной шкалы, при этом оценка «0» означала отсутствие данного клинического симптома, оценки «1», «2» и «3» – соответственно слабую, умеренную и значительную его выраженность.

Диагноз ФД, равно как и других сопутствующих функциональных расстройств ЖКТ, устанавливался на основании тщательного обследования, свидетельствовавшего об отсутствии у больных изменений в клинических и биохимических анализах крови, со стороны органов пищеварения при гастродуодено-, колоноскопии и ультразвуковом исследовании брюшной полости, а также т. н. симптомов тревоги (лихорадки, признаков желудочно-кишечного кровотечения, немотивированного похудания и др.).

После установления диагноза больным назначался итоприда гидрохлорид в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 4 недель. На фоне проводившейся терапии в динамике (соответственно через 1, 2, 3 и 4 недели лечения) фиксировалось изменение общего состояния больных, отмечалась их приверженность к лечению (частота преждевременного прекращения приема препарата). Кроме того, после окончания терапии вновь проводилась оценка выраженности клинических симптомов в баллах. Продолжительность достигнутого эффекта оценивалась через 1 и 2 недели после окончания лечения.

Результаты
В общей сложности исследование закончили 497 больных (203 мужчины и 294 женщины). Частота основных симптомов ФД (ощущения тяжести в подложечной области, раннего насыщения, болей и чувства жжения в эпигастрии) оказалась следующей.

Ощущение тяжести в подложечной области после еды отмечено у 389 (76,4 %) пациентов; при этом средняя интенсивность симптома составила 1,9400 ± 0,0503 балла. Раннее насыщение наблюдалось у 277 (54,4 %) больных, причем его средняя интенсивность оказалась равной 1,3600 ± 0,0225 балла. Боли в эпигастрии выявлены у 201 (39,5 %) пациента, их средняя интенсивность была сравнительно невысокой (0,86 ± 0,050 балла). Чувство жжения в эпигастральной области испытывали 153 (30,1 %) больных. Его средняя интенсивность составила 0,6200 ± 0,0401 балла.

У наблюдавшихся больных ФД часто выявлялись другие гастроэнтерологические жалобы. Так, тошнота имела место у 53,1 % пациентов; ее средняя интенсивность оказалась равной 1,0600 ± 0,0483 балла. Изжога отмечена у 52,9 % больных; ее средняя интенсивность составила 1,0900 ± 0,0523 балла. Жалобы на отрыжку и регургитацию предъявляли 65,7 и 13,2 % больных соответственно (средняя интенсивность симптомов составила 1,460 ± 0,0586 и 0,2300 ± 0,0288 балла соответственно). Метеоризм наблюдался у 60,4 % пациентов; его средняя интенсивность оказалась равной 1,4100 ± 0,0565 балла. Расстройства стула (запоры, диарея, чередование запоров и диарее) отмечено у 36,5 % больных. Их средняя интенсивность составила 0,5500 ± 0,0435 балла.

Через неделю после начала лечения 89,8 % пациентов отметили улучшение своего состояния, причем у 3 % больных жалобы исчезли полностью. Через 2 недели практически у всех (98,8 %) пациентов наблюдалось дальнейшее улучшение состояния, жалобы полностью отсутствовали у 10,5 % больных. Через 3 недели лечения дальнейшее улучшение состояния отметили 97,2 %, а полное исчезновение жалоб было достигнуто у 30 % пациентов. В целом после окончания 4-недельного курса терапии жалобы полностью исчезли у 199 из 429 (46,4 %) пациентов, значительное улучшение отметили 205 (47,8 %), незначительное – 23 (5,4 %) больных.

Через 4 недели приема Ганатона тяжесть в эпигастральной области после еды полностью исчезла у 198 из 349 (56,7 %), пациентов, у которых до начала лечения отмечен данный клинический симптом, чувство раннего насыщения – у 202 из 277 (72,9 %), боли в эпигастральной области – у 150 из 201 (74,6 %), чувство жжения в подложечной области – у 102 из 153 (66,7 %), тошнота – у 224 из 269 (83,3 %), изжога – у 178 из 268 (60,4 %), отрыжка – у 160 из 333 (48,1 %), регургитация (срыгивание) – у 59 из 67 (88,1 %), метеоризм – у 170 из 311 (54,7 %), расстройства стула (запоры, диарея, чередование диареи и запоров) – у 90 из 185 (48,7 %) больных.

В группе больных, у которых после лечения сохранялись жалобы, выраженность их значительно уменьшилась. Так, из 151 больного с сохранившимся ощущением тяжести после еды выраженность его у 9 пациентов оказалась умеренной, у остальных больных – слабой. Средняя интенсивность этого симптома уменьшилась с 1,9400 ± 0,0503 до 0,3200 ± 0,0225 балла (т. е. на 1,6200 ± 0,0467; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,53–1,71; р Из 75 больных, у которых сохранялись жалобы на раннее насыщение, у 6 оно было умеренно, а у 68 – слабовыраженным. Средняя интенсивность данного симптома на фоне терапии Ганатоном уменьшилась с 1,3600 ± 0,0527 до 0,1700 ± 0,0187 балла (т. е. на 1,1900 ± 0,0503; 95 % ДИ – 1,09–1,29; р Из 51 больного с сохранившимися после лечения болями в эпигастрии у 7 боли были умеренно, а у 44 – слабовыраженными. Средняя интенсивность болей снизилась с 0,86 ± 0,05 до 0,1200 ± 0,0162 балла (на 0,7400 ± 0,0458; 95 % ДИ – 0,65–0,87; р После лечения чувство жжения в подложечной области сохранилось также у 51пациента. Его средняя интенсивность уменьшилась с 0,6200 ± 0,0401 до 0,1100 ± 0,0144 балла (на 0,5100 ± 0,0405 балла; 95 % ДИ – 0,43–0,59; р Из 45 больных, у которых сохранились жалобы на тошноту, у 6 она была умеренно и еще у 6 больных – слабовыраженной. Средняя интенсивность тошноты уменьшилась с 1,000 ± 0,0483 до 0,1000 ± 0,0152 балла (на 0,9600 ± 0,0465; 95 % ДИ – 0,87–1,05; р Изжога сохранялась после лечения у 90 пациентов. При этом у 10 больных она была умеренно, а у 80 – слабовыраженной. Средняя интенсивность изжоги уменьшилась с 1,0900 ± 0,0523 до 0,2000 ± 0,0203 балла (на 0,890 ± 0,048; 95 % ДИ – 0,80–0,98; р После лечения жалобы на отрыжку оставались у 143 больных, причем у подавляющего большинства (131) пациентов она была слабовыраженной. Средняя интенсивность отрыжки снизилась с 1,4600 ± 0,0568 до 0,3100 ± 0,0234 балла (на 1,1500 ± 0,0455 балла; 95 % ДИ – 1,06–1,24; р Регургитация (во всех случаях – слабовыраженная) сохранялась после лечения у 8 больных. Средняя интенсивность регургитации уменьшилась с 0,2300 ± 0,0288 до 0,0200 ± 0,0059 балла (на 0,2100 ± 0,0287; 95 % ДИ – 0,16–0,27; р Жалобы на метеоризм сохранились после лечения у 141 больного, причем у 23 пациентов он был умеренно и значительно выраженным, а у 118 – слабовыраженным. Средняя интенсивность метеоризма на фоне терапии Ганатоном уменьшилась с 1,4100 ± 0,0565 до 0,3400 ± 0,0472 балла (на 1,0700 ±0,0472; 95 % ДИ – 0,98–1,17; р После лечения расстройства стула (запоры, диарея, чередование запоров и диареи) отмечены у 95 больных. В большинстве (у 81 пациента) случаев они были слабовыраженными. На фоне лечения средняя интенсивность расстройств стула уменьшилась с 0,5500 ± 0,0435 до 0,1300 ± 0,0148 балла (на 0,4100 ± 0,0376; 95 % ДИ – 0,34–0,49; р Эффект Ганатона продолжался и после завершения 4-недельного курса терапии. При контрольном обследовании через неделю после окончания лечения жалобы отсутствовали у 64,7 % больных, через 2 недели – у 72,3 % пациентов.

Приверженность лечению Ганатоном оставалась высокой на протяжении всего курса терапии. Преждевременное прекращение приема препарата имело место лишь в 3,7 % случаев. Побочных эффектов в ходе лечения отмечено не было.

Обсуждение
При анализе различных клинических симптомов обращала на себя внимание, во-первых, высокая частота сочетания у одного и того же больного различных вариантов ФД (синдрома боли в эпигастрии и постпрандиального дистресс-синдрома), составившая 30,7 %, а также высокая частота сочетания ФД с изжогой (52,9 %), являющейся, как известно, симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, тошнотой (53,1 %), относившейся прежде к симптомам ФД, а в настоящее время выделенной в самостоятельную рубрику функциональных расстройств (хроническая идиопатическая тошнота), а также симптомами, свойственными функциональным расстройствам кишечника: метеоризмом (60,4 %) и нарушениями функции кишечника (36,5 %). На высокую частоту сочетания ФД с другими функциональными заболеваниями ЖКТ указывали и другие авторы [3].

В последние годы были проведены клинические исследования по изучению эффективности применения Ганатона при лечении больных ФД. Самое крупное с участием 554 пациентов было проведено в Германии [5]. Больные амбулаторно получали в течение 8 недель либо плацебо, либо итоприда гидрохлорид в различных дозах (50, 100 и 200 мг) 3 раза в день.

Через 8 недель лечения клинические симптомы диспепсии полностью исчезли или значительно уменьшились у 57, 59 и 64 % больных, получавших итоприда гидрохлорид (соответственно в дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в день), и у 41 % пациентов, получавших плацебо. Различия с группой больных, принимавших плацебо, оказались статистически достоверными для всех трех групп пациентов, получавших итоприда гидрохлорид. Комбинированный анализ частоты исчезновения болей и чувства переполнения в эпигастрии в группах больных, получавших итоприда гидрохлорид и плацебо (соответственно 73 и 64 %), также свидетельствовал о более высокой эффективности итоприда гидрохлорида (р Было также проведено слепое рандомизированное сравнительное исследование эффективности применения итоприда гидрохлорида и домперидона в лечении больных ФД [9]. При этом положительный эффект отмечен у 81 % больных, получавших итоприда гидрохлорид, и у 70 % пациентов, получавших домперидон (р = 0,52). Переносимость обоих препаратов была хорошей, изменений биохимических показателей и продолжительности интервала Q-T отмечено не было.

В Японии, где вместо диагноза ФД традиционно используется таковой хронического гастрита и где Ганатон применяется с 1995 г., был проведен ряд открытых клинических исследований, в которых итоприда гидрохлорид применялся в течение 2–4 недель в стандартной дозе (50 мг 3 раза в сутки) у больных хроническим гастритом, предъявлявших жалобы на тяжесть в подложечной области, тошноту и другие проявления диспепсии. Клиническое улучшение было при этом достигнуто у 66,7–80,0 % пациентов Был отмечен хороший эффект итоприда гидрохлорида у больных хроническим гастритом с сопутствующими симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [6].

В клинических исследованиях итоприда гидрохлорид зарекомендовал себя как препарат с хорошей переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Основными побочными явлениями при приеме итоприда гидрохлорида явились диарея (0,7 % случаев), боли в животе (0,3 %), головная боль (0,3 %).

Проведенные постмаркетинговые исследования подтвердили безопасность итоприда гидрохлорида [4]. Результаты применения этого препарата более чем у 10 млн больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T. При назначении препарата в обычных терапевтических дозах повышение уровня пролактина в крови встречается редко.

Сравнительные исследования эффективности применения итоприда гидрохлорида в различных суточных дозах (75, 150, 300 мг) у больных с диспепсическими симптомами показали, что наилучшие результаты достигаются при применении препарата в суточной дозе 150 мг (по 50 мг 3 раза в день перед едой). Продолжительность курсового лечения в проведенных исследованиях составляла от 2–4 до 8 недель.

Наши наблюдения подтвердили высокую эффективность Ганатона при лечении больных ФД, у которых он способствовал полному исчезновению диспепсических жалоб в 46,6 % случаев и значительному уменьшению их выраженности в 47,8 %. Важно, что положительная динамика касалась не только собственно диспепсических симптомов (ощущения тяжести в подложечной области, раннего насыщения, болей и чувства жжения в эпигастрии), но и таковых других заболеваний, часто сопутствующих функциональной диспепсии (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома раздраженного кишечника, хронической идиопатической тошноты). В будущем это может расширить показания к применению этого перспективного препарата.

Выводы
Применение Ганатона (итоприда гидрохлорида) в течение 4 недель способствует полному исчезновению жалоб у 46,6 % пациентов с функциональной диспепсией и значительному уменьшению их выраженности у 47,8 %.

Ганатон оказывает хороший эффект и в отношении других функциональных гастроэнтерологических жалоб (тошноты, изжоги, метеоризма, расстройств стула), часто сопутствующих ФД.

Терапия Ганатоном хорошо переносится больными и характеризуется отсутствием серьезных побочных эффектов.

Источник

Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев, А.А. Самсонов, А.Н. Одинцова, Е.В. Белявцева, М.Г. Задорова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Обсуждаются проблема развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и тактика ее лечения с учетом основных патогенетических механизмов. На сегодняшний день ведущим направлением в лечении ГЭРБ является кислотосупрессивная терапия, в частности, с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако с учетом того, что даже самые эффективные ИПП не влияют на первопричину болезни – нарушение двигательной функции пищеварительного тракта, при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование лекарственных средств, обладающих прокинетическим эффектом на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Препаратом нового поколения прокинетиков является итоприда гидрохлорид (Ганатон) – антагонист дофаминовых D₂-рецепторов и блокатор ацетилхолинестеразы. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики Ганатона позволяют применять его у больных ГЭРБ в режиме длительной противорецидивной терапии как в комбинации с ИПП, так и в виде монотерапии.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нижний пищеводный сфинктер, дуодено-гастральный рефлюкс, прокинетики, итоприда гидрохлорид, ингибиторы протонной помпы

В развитии многих распространенных гастроэнтерологических заболеваний, в первую очередь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), важную роль играют нарушения двигательной функции пищеварительного тракта. В основе развития ГЭРБ лежит нарушение моторно-эвакуаторной функции органов эзофагогастродуоденальной зоны, приводящее к систематическим, длительным забросам в пищевод желудочного и дуоденального содержимого, являющегося повреждающим агрессивным агентом для слизистой оболочки пищевода.

Патогенетические механизмы развития ГЭРБ

Считается, что ГЭРБ развивается как результат дисбаланса между агрессивным воздействием забрасываемых компонентов и трехступенчатой системой защиты пищевода, включающей противорефлюксные барьеры, механизмы очищения от кислоты и тканевую резистентность [1–3]. Компоненты, определяющие повреждающие свойства забрасываемых веществ, представлены соляной кислотой, пепсином, солями желчных кислот (связанными и свободными) и панкреатическими ферментами. Повреждение пищевода определяется значением рН желудочного содержимого. Если значение рН нейтральное или щелочное, как у пациентов после гастрэктомии или с атрофическим гастритом, повреждающими агентами являются свободные соли желчных кислот и ферменты поджелудочной железы. Вместе с тем ионы водорода являются основным повреждающим агентом рефлюктата, причем их способность оказывать повреждающее действие зависит и от времени воздействия, и от концентрации, т. е. от рН [2, 4].

Антирефлюксные барьеры, представляющие первую ступень трехступенчатой защиты пищевода, включают нижний пищеводный сфинктер (НПС), интраабдоминальный сегмент пищевода, диафрагмальные ножки, диафрагмально-пищеводную связку, розетку слизистой оболочки и острый угол Гиса [5]. Большое значение придается снижению базального давления в области НПС [6]. НПС и диафрагма – главные структуры, ответственные за создание высокого давления (от 10 до 30 мм рт. ст.) в желудочно-пищеводном переходе. Эта зона предотвращает рефлюкс, поскольку отделяет две смежные зоны низкого давления: в полости желудка (на 5 мм рт. ст.выше атмосферного давления) и в полости пищевода (на 5 мм рт. ст. ниже атмосферного давления). Тоническое давление, создаваемое гладкой циркулярной мышцей НПС, усиливается при сокращении ножек диафрагмы во время вдоха и выдоха и в моменты, когда повышается внутрижелудочное давление, например при чихании, кашле, наклоне туловища [5]. В покое тоническое сокращение НПС поддерживается кроме внутренностного тонуса его мышцы холинергическими возбуждающими нейронами. Краткое расслабление НПС при проглатывании пищи сопровождается перистальтической волной, которая закрывает и очищает просвет пищевода.

Как у здоровых людей, так и при ГЭРБ наблюдается такое явление, как преходящее, транзиторное расслабление НПС [7, 8], которое вызывается чаще всего растяжением стенок желудка при приеме пищи для уменьшения внутрижелудочного давления путем сброса воздуха из газового пузыря желудка (отрыжка воздухом). При этом кроме отрыжки воздухом (часто при расслаблении НПС) возникновение рефлюкса желудочного содержимого объясняется тем, что преходящие расслабления НПС сохраняются в зоне высокого давления так же длительно (около 20 секунд), как и расслабления НПС, инициированные глотанием, но при этом не возникает очищающей просвет пищевода перистальтической волны [9]. У больных ГЭРБ описанные явления отмечаются часто, длительно [10] и являются причиной появления симптомов заболевания (изжоги, отрыжки, срыгивания).

В целом при ГЭРБ описаны три основные ситуации, когда возникает патологический рефлюкс: при преходящем расслаблении НПС, недостаточной функции НПС и вследствие повышенного внутрибрюшного давления.

Причина частого преходящего расслабления НПС при ГЭРБ остается неясной. Вместе с тем все большее число исследователей склоняются к мнению о взаимосвязи патологии запирательного механизма НПС при ГЭРБ с нарушенной моторной активностью желудка, его замедленным опорожнением, приводящим к растяжению стенок органа, или с повышенной чувствительностью к нормальному растяжению желудка, в т. ч. на фоне воспалительного процесса в стенке желудка [11–14]. По мнению Трухманова А.С., с патофизиологической точки зрения ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [11]. Более того, ряд авторов утверждают, что нарушение моторной функции желудка может быть важным, если не главным, фактором возникновения и развития ГЭРБ [13, 15–17]. Особое внимание уделяется таким нарушениям моторики желудка и 12-перстной кишки, как желудочные дисритмии, сопровождающиеся замедленной эвакуацией из проксимальных отделов желудка, нарушения антродуоденальной координации и дуодено-гастральный рефлюкс (ДГР) [18–21]. Примечательно, что для антродуоденальной дискоординации характерными симптомами являются изжога, отрыжка кислым, горьким, срыгивание пищи, т. е. характерные симптомы ГЭРБ.

При изучении нами моторной активности желудка и 12-перстной кишки методом динамической гастросцинтиграфии у 204 пациентов с ГЭРБ выявлено значительное преобладание (68,6%) случаев замедленной желудочной эвакуации (рис. 1). Причем при III степени ГЭРБ по классификации Savary–Miller данный тип дисмоторики наблюдался в 100% случаев.

Рис. 1. Частота выявления нарушений эвакуаторной
функции желудка у больных ГЭРБ
(данные динамической гастросцинтиграфики) (%)

Периферическая компьютерная электрогастроэнтерография (ПКЭГЭГ) в 76% случаев выявила изменения по типу функциональной дискоординации моторики желудка и 12-перстной кишки. Причем до приема пищи 23,2% пациентов демонстрировали сниженную электрическую активность желудка при нормальных показателях моторной активности 12-перстной кишки с последующей нормализацией моторики желудка после приема пищи. У 45,8% больных натощак обнаружена повышенная электрическая активность 12-перстной кишки с нормализацией моторной активности после пищевой стимуляции при неизмененных показателях электрической активности желудка, т. е. транзиторная гиперкинезия 12-перстной кишки. В 31% случаев были выявлены пониженные показатели электрической активности 12-перстной кишки натощак, которые нормализовались после пищевой стимуляции с одновременным отсутствием каких-либо изменений электрической активности на частотах желудка. Характерно, что во всех трех случаях, но с разной частотой, наблюдался ДГР, который значительно чаще (93%) регистрировался у пациентов со вторым вариантом дисмоторики.

В целом частота выявления ДГР у всех больных ГЭРБ методом ПКЭГЭГ составила 82,4%, возрастая прямо пропорционально степени тяжести болезни (рис. 2). Это подтверждает данные о том, что с ростом степени тяжести ГЭРБ растет и число смешанных рефлюксов (содержимое желудка + содержимое 12-перстной кишки). Такая закономерность не может не учитываться, т. к. именно смешанные рефлюксы в большом числе случаев приводят к такому грозному осложнению ГЭРБ, как пищевод Барретта (появление в пищеводе цилиндроклеточной метаплазии плоского эпителия с угрозой развития в дальнейшем аденокарциномы).

Рис. 2. Частота выявления ДГР
у пациентов ГЭРБ методом ПКЭГЭГ

Также важную роль в патогенезе ГЭРБ играет нарушение моторики самого пищевода, включающее изменение силы и продолжительности перистальтических сокращений, повышение или снижение тонуса его сфинктеров. В патогенезе ГЭРБ имеют значение ослабление перистальтики пищевода, которое приводит к замедлению его опорожнения и снижению сократительной способности стенок пищевода при рефлюксе; снижение давления НПС; избыточная релаксация и деструктуризация его антирефлюксной функции [2].

Немаловажная роль в возникновении моторных нарушений пищевода и желудка, лежащих в основе развития ГЭРБ, отводится дисбалансу парасимпатического и симпатического звеньев нервной регуляции органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и как следствие его – нарушению перистальтической активности. Вегетативная регуляция моторно-эвакуаторной активности органов эзофагогастродуоденальной зоны осуществляется с участием основных рецепторов (холинергических, адренергических, дофаминергических, серотониновых, мотилиновых, холецистокининовых) и важнейших мессенджеров, включая гастроинтестинальные гормоны, стимулирующие (ацетилхолин, мотилин, гастрин, серотонин, инсулин, субстанция Р) и тормозящие, угнетающие моторную активность (дофамин, секретин, холецистокинин, оксид азота, глюкагон, соматостатин, энкефалины, вазоактивный интестинальный пептид). Одним из важнейших мессенджеров, оказывающих угнетающее влияние на гладкомышечные элементы желудка, является дофамин, секретируемый в отдельных участках желудочной стенки и действующий через специализированные, здесь же расположенные дофаминовые рецепторы. Дисбаланс координирующего действия стимуляторов и ингибиторов моторики органов пищеварительного тракта, выражающийся, к примеру, в избыточной дофаминовой активности, приводит к гипомоторной дискинезии пищевода, желудка, 12-перстной кишки вплоть до появления некоординированных сокращений, антордуоденальной дискоординации, функциональному гастро- и дуоденостазу. При этом часто наблюдается параллельное снижение давления в НПС, развиваются недостаточность кардии и патологический гастроэзофагеальный рефлюкс.

Определенное значение в развитии моторных нарушений, лежащих в основе патогенеза ГЭРБ, имеют влияние на моторику некоторых компонентов пищи (жиров, шоколада, цитрусовых, томатов, кофе, алкоголя и др.), а также прием медикаментозных средств (холинолитиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и доноров оксида азота – нитратов) и курение.

К органическим причинам, приводящим к развитию ГЭРБ, относят рефлюкс при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, связанный с исчезновением угла Гиса – важного анатомического элемента запирательного механизма кардии [2].

Все вышесказанное указывает на то, что нарушение моторной активности верхних отделов ЖКТ в патогенезе ГЭРБ является определяющим фактором, который создает условия для контакта агрессивного содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода, возникновения морфологических изменений и клинических проявлений болезни.

Тактика лечения ГЭРБ

Вместе с тем на сегодняшний день ведущим направлением в лечении ГЭРБ является устранение закисления в пищеводе путем блокады кислотной продукции, осуществляемой обкладочными железами желудка с помощью ингибиторов протонной помпы (ИПП); связывания агрессивных компонентов желудочного содержимого; создания препятствия для контакта последних со слизистой оболочкой пищевода (путем применения антацидов, альгинатов).

Следует сказать, что данный подход к лечению ГЭРБ продиктован, с одной стороны, реальными успехами в купировании не только клинических, но и морфологических проявлений болезни, предотвращением осложнений, а при длительной поддерживающей кислотосупрессивной терапии – и стабилизацией состояния на нормальных показателях закисления пищевода. С другой стороны, до последнего времени в арсенале терапевта, гастроэнтеролога отсутствовали эффективные и безопасные средства для коррекции моторных расстройств у больных ГЭРБ, которые бы позволяли осуществлять достаточно длительный контроль моторики, не вызывая побочных эффектов, свойственных имеющимся на фармакологическом рынке прокинетикам.

В связи с этим на сегодняшний день препаратами выбора в лечении ГЭРБ, эффективно подавляющими кислотную секрецию в желудке, являются ИПП, особенно последнего поколения (пантопразол, рабепразол). При эрозивных формах болезни они становятся обязательным компонентом.

Однако следует иметь в виду, что даже самые эффективные на сегодняшний день ИПП не влияют на первопричину болезни – нарушенную функцию запирательного механизма кардии, моторику желудка и 12-перстной кишки, поэтому после прекращения их приема у большей части больных сравнительно быстро возникает рецидив заболевания. В ряде случаев ИПП не устраняют некоторые симптомы, чаще всего ассоциируемые с нарушением моторики пищевода и желудка, гиперчувствительностью желудка к растяжению. В подобных случаях при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование прокинетиков.

Разбирая особенности средств, обладающих прокинетическим эффектом на верхние отделы ЖКТ, необходимо отдельно остановиться на следующих препаратах:

Опыт применения перечисленных прокинетиков при ГЭРБ, особенно таких препаратов, как метоклопрамид, домперидон и цизаприд, как в нашей стране, так и за рубежом достаточно велик, однако из-за большого спектра побочных эффектов, вызываемых препаратами прежних поколений, и кратковременности их действия целесообразность применения последних нередко ставилась под сомнение [25, 26].

Ганатон в лечении ГЭРБ

Препаратом нового поколения прокинетиков, хорошо зарекомендовавшим себя (по данным нескольких мета-анализов) при лечении ГЭРБ и функциональной диспепсии, зарегистрированным за рубежом, а с 2007 г. и в России, является итоприда гидрохлорид – Ганатон (от “gastric natural tone” – восстанавливающий нормальный тонус желудка). Это новый препарат с комбинированным механизмом действия, являющийся антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы. Итоприда гидрохлорид активизирует высвобождение ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Он обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, не влияет на продолжительность интервала Q-T и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, в т. ч. ИПП, часто применяемыми в лечении ГЭРБ и функциональной диспепсии. Итоприда гидрохлорид оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение.

Открытые клинические исследования итоприда гидрохлорида в США, Японии, Германии, Индии и других странах показали высокую клиническую эффективность препарата у больных функциональной диспепсией, хроническим гастритом, диабетическим гастропарезом и ГЭРБ. Препарат отличает хорошая переносимость и отсутствие значимых побочных эффектов. У пациентов с функциональной диспепсией и диабетическим гастропарезом итоприд эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет антродуоденальную дискоординацию [27–29].

При использовании итоприда гидрохлорида в составе комбинированной терапии с ИПП у пациентов с ГЭРБ обнаружено, что данный прокинетик достоверно усиливает сократительную активность НПС, что подтверждается увеличением давления в его области, а также усиливает моторную активность желудка, ускоряет желудочную эвакуацию и нормализует нарушенную гастродуоденальную координацию [30]. Важной положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность его длительного применения без развития каких-либо значимых побочных эффектов. Так, Inoue K. и соавт. (1999), применяя итоприд по 50 мг 3 раза в сутки в течение 7 недель у больных хроническим гастритом с явлениями рефлюкс-эзофагита, получили хороший клинический эффект: исчезновение жалоб у 67% пациентов с изжогой в отсутствие побочных эффектов [31].

Имеется и отечественный положительный опыт использования Ганатона для лечения больных ГЭРБ. Так, Минушкин О.Н. и Лощинина Ю.Н. (2008) проводили лечение больных ГЭРБ 0–I стадии рецидивирующего течения препаратом Ганатон (в режиме монотерапии) в стандартной дозе (50 мг 3 раза в сутки) в течение 25 дней. На фоне монотерапии Ганатоном изжога была полностью купирована к концу первой недели у 90% больных, а эпителизация эрозий пищевода после полного курса лечения зарегистрирована у всех пациентов с эрозивной формой ГЭРБ. Зарегистрирована также положительная динамика вегетативного статуса и показателей качества жизни пациентов по шкале SF-36 (Short-Form Health Survey).

Таким образом, с появлением на отечественном рынке эффективного и безопасного прокинетика итоприда гидрохлорида (Ганатона) открываются новые возможности проведения полноценной патогенетической терапии ГЭРБ, включая коррекцию моторных расстройств пищевода, желудка и 12-перстной кишки, восстановление их нормальной миоэлектрической активности и взаимной координации.

Применение Ганатона у больных ГЭРБ возможно как в режиме монотерапии при легких формах болезни, так и в составе комбинированного с ИПП лечения.

По-видимому, с учетом особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата Ганатон возможно его применение у больных ГЭРБ в режиме длительной противорецидивной терапии и в комбинации с ИПП, и в режиме монотерапии. При этом не исключена коррекция стандартных доз обеих составляющих в сторону уменьшения.

Источник