Редукция дозы при химиотерапии что это такое

​Возможности профилактики токсического лекарственно-индуцированного поражения печени при химиотерапии онкологических заболеваний

Е.И. Безвуляк 1
В.А. Башарин 1
A. В. Епифанцев 1
B. П. Куценко 2
П.В. Селиверстов 3
1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Медицинский совет. 2020;(5):42–49. doi: 10.21518/2079-701X-2020-5-42-49.

Резюме
На сегодняшний день онкологические заболевания являются важной социальной проблемой, поскольку занимают лидирующие позиции в структуре смертности, приводят к росту инвалидизации, снижению трудоспособности и качества жизни значимой части населения во всем мире. Среди методов, используемых для лечения злокачественных новообразований, в последние годы активно применяют химиотерапию. Популярность ее связана с разработкой и внедрением в практику новых химиотерапевтических препаратов, способных улучшить прогноз, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. На сегодняшний день в клинической практике используется более 150 противоопухолевых средств, апробируются новые терапевтические режимы, что позволяет расширить возможности и улучшить результаты лечения онкологических больных. Однако развитие лекарственно-индуцированного поражения печени у онкологических больных на фоне химиотерапевтического лечения остается крайне важной проблемой современной онкологии. С одной стороны, отменить химиотерапевтический препарат не всегда возможно из-за высокого риска прогрессирования заболевания. С другой стороны, продолжение терапии может привести к серьезным и необратимым повреждениям ряда систем организма, в том числе и печени. Так, по данным различных авторов, на фоне химиотерапии более чем в 90% случаев отмечается гастроинтестинальная токсичность. Подобное осложнение связано со способностью противоопухолевых препаратов оказывать цитотоксический и цитостатический эффекты, но не только на малигнизированные клетки. Известно, что противоопухолевые препараты являются активными как по отношению к малигнизированным клеткам, так и к здоровым, что проявляется клинически значимыми побочными эффектами. В связи с чем в практику химиотерапевтичекого лечения у онкологических больных необходимо активно внедрять методы первичной и вторичной профилактики токсического поражения печени.
Ключевые слова: химиотерапия, онкология, гепатопротекция, ремаксол, лекарственно-индуцированные поражения печени

Prevention options of toxic drug-induced liver disease in patients with chemotherapy of oncological diseases

Abstract
Today, oncological diseases are an important social problem, as they occupy leading positions in the structure of mortality, lead to increased disability, reduced working capacity and quality of life of a significant part of the population worldwide. Among the methods used to treat malignant neoplasms, chemotherapy has been actively used in recent years. Its popularity is associated with the development and implementation of new chemotherapeutic drugs that can improve the prognosis, increase the duration and quality of life of patients. To date, more than 150 antitumor agents have been used in clinical practice, new therapeutic regimens have been tested, which allows expanding the possibilities and improving the results of treatment of cancer patients. However, the development of drug-induced liver damage in cancer patients on the background of chemotherapeutic treatment remains an extremely important problem of modern oncology. On the one hand, it is not always possible to cancel a chemotherapeutic drug because of the high risk of disease progression. On the other hand, continued therapy can lead to serious and irreversible damage to a number of body systems, including the liver. So, according to various authors, gastrointestinal toxicity is observed in more than 90% of cases against chemotherapy. A similar complication is associated with the ability of antitumor drugs to exert cytotoxic and cytostatic effects, but not only on malignant cells. It is known that antitumor drugs are active both in relation to malignant cells and in healthy cells, which is manifested by clinically significant side effects. In this connection, it is necessary to actively introduce methods of primary and secondary prevention of toxic liver damage in the practice of chemotherapeutic treatment in cancer patients.
Keywords: chemotherapy, oncology, hepatoprotection, remaxol, drug-induced liver damage

Введение
Известно, что онкологические заболевания являются высокосоциальной проблемой во всем мире, поскольку занимают лидирующие позиции в структуре смертности, приводя к снижению трудоспособности и росту инвалидизации значимой части населения. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2018 г. от рака различной локализации погибло более 9,6 млн человек, то есть рак стал причиной каждой шестой смерти в мире. В России, как и во всем мире, по различным данным, отмечается ежегодный прирост заболеваемости более чем на 1,2% [1].

Для лечения злокачественных новообразований используют ряд методов, среди которых активно применяют химиотерапию, популярность которой в последние годы связана с созданием новых химиотерапевтических препаратов, способных увеличить продолжительность жизни пациентов, улучшить прогноз и качество жизни. Сегодня в клинической практике используется более 150 противоопухолевых средств, апробируются новые терапевтические режимы, что позволяет расширить возможности и улучшить результаты лечения онкологических больных [2].

Доказано, что противоопухолевые препараты способны оказывать цитотоксический и цитостатический эффекты на малигнизированные клетки. Однако препараты этой группы являются активными не только по отношению к малигнизированным клеткам, но и к здоровым, что проявляется клинически значимыми побочными эффектами. Так, на фоне химиотерапии у 90% больных отмечается гастроинтестинальная и гематологическая токсичность, а в 25% случаев выявляется поражение сердечнососудистой, дыхательной, нервной и мышечной систем [2]. Также средства химиотерапии являются лидерами по частоте и тяжести вызываемых ими проявлений гепатотоксичности, что негативного влияет на структурно-функциональное состояние печени 4. Так, частота развития токсического лекарственно-индуцированного поражения печени (ТЛИПП) на фоне их использования варьирует от 14% до 100% (табл. 1) [6, 7].

Таблица 1.

Противоопухолевые препараты, потенциально вызывающие проявления гепатотоксичности

Table 1.

Potentially hepatotoxic antineoplastic drugs

Циклофосфомид, ифосфомид, хлорамбуцил, дакарбазин, бисульфан

Антиметаболиты:
Пиримидиновые аналоги
Пуриновые аналоги
Антагонисты фолиевой кислоты

Цитарабин, гемцитабин, 5-фторурацил Флударабин, 6-меркаптопурин, пентостатин, 6-тиогуанин
Метотрексат

Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

Паклитаксел, доцетаксел, абраксан

Ритуксимаб, трастузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, гемтузумаб

Винкристин, винбластин, винорельбин

Доксорубицин, эпирубицин, идарубицин,даунорубицин

Дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, ламатиниб, сорафениб

Развитие ТЛИПП в структуре осложнений химиотерапии объясняется тем, что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм веществ, в том числе с образованием большого количества активных промежуточных гепатотоксикантов, повреждающих клетку «in situ» [10, 11].

К механизмам токсического поражения печени относятся [2, 8]:

Сегодня точно известно, что на развитие ТЛИПП, помимо непосредственного воздействия цитостатика, приводящего к нарушению выведения токсичных для печени веществ, оказывают влияние продукты массивного некроза клеток опухолевой ткани. Вследствие поражения печени нарушаются все ее функции, и в первую очередь детоксикационная, что влечет за собой еще большее накопление противоопухолевого препарата в организме [2, 3, 6, 8].

Среди повреждений печени на фоне химиотерапии можно выделить следующие варианты клинического течения ТЛИПП [6]:

Основные патогенетические механизмы развития ТЛИПП представлены в табл. 2 [10, 12].

Таблица 2.

Основные патогенетические механизмы развития ТЛИПП

Table 2.

Main pathogenetic mechanisms of the development of drug-induced liver damage

Индукция внутриклеточных ферментов с образованием избыточного количества токсических метаболитов, обладающих канцерогенными свойствами

Доброкачественные опухоли печени (аденома, узловая регенераторная гиперплазия и др.)

Печеночно-клеточная дисфункция:
а) желтухи с неконъюгированной гипербилирубинемией;
б) желтухи с конъюгированной гипербилирубинемией (в отсутствие других признаков холестаза)

Нарушение продукции апопротеинов или блокада ферментов, участвующих в синтезе липопротеидов очень низкой плотности, обеспечивающих выведение триглицеридов из гепатоцита

Неалкогольная жировая болезнь печени

Блокада ферментов, участвующих в захвате, внутриклеточном транспорте и экскреции компонентов желчи из гепатоцита, и нарушение тока желчи по внутридольковым каналикулам

Повреждение эпителия желчных протоков

Внутрипеченочный экстралобулярный (дуктулярный) холестаз

Индукция функции стеллатных клеток

Фиброз, цирроз печени

Повреждение внутрипеченочного сосудистого русла

На сегодняшний день существуют следующие классификации ТЛИПП: по ведущему лабораторному синдрому, по клиническому течению, по степени тяжести.

Классификация ТЛИПП по ведущему лабораторному синдрому включает три типа повреждения печени [13]:

1 Справочник лекарственных средств VIDAL. Ремаксол. [электронный ресурс] / VIDAL. Справочник лекарственных средств.
2 Реестр лекарственных средств. Урсофальк. [электронный ресурс].

Также для лечения и профилактики ТЛИПП у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне химиотерапии, в зависимости от клинической картины, возможно применение гепатопротекторов других групп [4, 34, 35]. Отдельного внимания заслуживает УДХК («Др. Фальк Фарма ГмбХ»), использование которой рекомендовано Европейской и Американской ассоциацией по изучения болезней печени, особенно при холестатическом варианте ТЛИПП. Так, применение УДХК способствует снижению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, тем самым предупреждая их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков 2 [3-36, 8, 27].

Заключение
Таким образом, для профилактики развития лекарственно-индуцированного поражения печени, вызванного противоопухолевыми препаратами, у пациентов со злокачественными новообразованиями необходимо:

1. Проводить предварительную оценку состояния печени перед первым курсом химиотерапии;
2. В случае наличия неблагоприятного фона в виде сопутствующей патологии печени нормализовать функциональное ее состояние до нормальных показателей перед первым курсом химиотерапии;
3. Рекомендовать поддерживающую сопроводительную гепатопротективную терапию во время всех курсов химиотерапии лекарственными средствами с выраженной гепатопротекторной активностью без снижения противоопухолевого терапевтического эффекта, к которым относится Ремаксол;
4. Контролировать состояние печени в процессе проведения химиотерапевтического лечения;
5. Проводить редукцию дозы химиопрепаратов, с учетом наличия сопутствующих заболеваний печени, по показаниям во время лечения.

Подобная тактика первичной и вторичной профилактики позволит снизить риски развития лекарственно-индуцированного поражения печени у онкологических больных на фоне противоопухолевой терапии.

Информация об авторах:
Безвуляк Екатерина Игоревна, преподаватель кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.
Башарин Вадим Александрович, д.м.н., профессор, начальник кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.
Епифанцев Александр Владимирович, к.м.н., доцент кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; Куценко Валерий Петрович, к.м.н., доцент кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2;
Селиверстов Павел Васильевич, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.

Источник

Химиотерапия при раке толстой кишки

Химиотерапия рака толстой кишки — это метод лечения, при котором используются лекарственные средства, убивающие опухолевые клетки или замедляющие их рост.

Химиотерапевтические препараты для лечения рака толстой кишки представлены как растворами, которые медленно вводят ввнутривенно, так и таблетками, которые принимаются внутрь, всасываются в кишечнике и поступают в общий кровоток. С током крови лекарственное вещество разносится по всему организму и воздействует на опухолевые клетки. Такое лечение, оказывающее действие на весь организм, называется системной химиотерапией.

Существует и регионарная химиотерапия, когда препарат вводят в сосуды, питающие опухоль.

Метод ХИПА иногда применяют при раке толстой кишки, если опухолевый процесс распространился на печень. В этом случае лекарственный препарат вводят прямо в артерию, питающую печень.

Также для лечения метастазов рака толстой кишки в печень используют химиоэмболизацию — введение частиц с химиопрепаратом в определенный сосуд, несущий кровь к метастазу.

В тех случаях, когда показано проведение системной химиотерапии, чаще всего назначается комбинация из двух или трех препаратов.

Химиотерапевтические препараты применяются циклами, с определенными интервалами. Обычно за днями введения или приема препаратов следуют дни отдыха. Благодаря таким перерывам, организм успевает восстановиться перед следующим применением химиопрепарата. Дни применения препарата и дни отдыха составляют один цикл. Так, иногда химиотерапию проводят каждый день в течение недели, а затем три недели пациент не получает никаких препаратов. Эти четыре недели составляют один цикл. Продолжительность цикла может быть разной и зависит от применяемых лекарств — обычно это 14, 21 или 28 дней.

Комбинация нескольких химиотерапевтических препаратов с указанием методов введения и длительностью цикла называется режимом химиотерапии.

Режимы химиотерапии, которые обычно применяют для лечения рака толстой кишки, представлены в таблице.

Таблица. Типичные режимы химиотерапии

Важно понимать, что в вашем случае оптимальными могут оказаться другие режимы химиотерапии, не указанные в справочной таблице.

Наиболее часто для лечения метастатического рака толстой кишки используются следующие препараты:

Химиотерапевтические препараты воздействуют на быстрорастущие клетки (в том числе раковые клетки), не позволяя им делиться и размножаться. Поскольку большинство нормальных клеток взрослого организма активно не растут, химиотерапия оказывает на них меньшее влияние. Исключением является красный костный мозг (где вырабатываются клетки крови), фолликулы волос и слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта. Воздействие химиотерапии на эти и другие нормальные ткани вызывает побочные эффекты. О них и о методах профилактики и лечения побочных эффектов химиотерапии вам подробно расскажет врач-онколог.

В клинике Рассвет онколог подбирает химиотерапевтические препараты и режимы индивидуально. Для этого доктор учитывает особенности заболевания у конкретного пациента, тип и распространенность опухоли, наличие сопутствующих заболеваний.

Специалисты клиники Рассвет назначают лечение по современным международным клиническим рекомендациям. Доктора непрерывно повышают свою квалификацию и хорошо осведомлены о последних клинических исследованиях, которые позволяют использовать химиопрепараты с максимальной эффективностью при минимальных побочных эффектах.

Другие этапы

Химиотерапия при рецидиве и метастазах рака толстой кишки

Раком толстой кишки называют рак, поражающий нижнюю часть пищеварительной системы — толстую и прямую кишку.

Даже в тех случаях, когда опухоль была диагностирована на ранней стадии и полностью удалена во время первоначального лечения, рак толстой или прямой кишки может появиться позже.

Повторное появление рака после первичной терапии называется рецидивом. Рецидив рака толстой кишки может быть как локальным (ограниченным тем местом, где рак был диагностирован изначально), так и развиваться в органе, удаленном от толстой кишки или прямой кишки. Это называется метастазом рака.

Иногда рак толстой кишки к моменту постановки диагноза уже успевает распространиться на отдаленные органы. Это называется метастатическим раком толстой кишки.

Для большинства пациентов с метастатическим раком толстой кишки излечение невозможно, хотя некоторые пациенты с ограниченным поражением отдаленных органов (особенно печени и/или легких) могут быть вылечены с применением хирургических методов.

Чаще наиболее подходящим вариантом лечения для этих пациентов является химиотерапия. Она полностью не излечивает метастатический рак толстой кишки, но может уменьшить симптомы, улучшить качество жизни и продлить ее. Иногда химиотерапия применяется в комплексе с хирургическим лечением.

Когда химиотерапия используется в комплексе с хирургическим лечением?

Иногда хирургическое лечение является методом выбора для пациентов с ограниченным распространением рака толстой кишки за пределы органа, например, в печень. Удается вылечить до 30% пациентов, если метастазы в печени возможно удалить полностью (резекция).

Хирургическое лечение может рассматриваться при отсутствии признаков распространения рака за пределы печени.

Также должно иметься достаточное количество здоровой (не пораженной опухолью) ткани печени, чтобы после резекции метастазов ее хватило для поддержания жизни.

Химиотерапия может быть рекомендована до операции в некоторых случаях, когда метастатическое заболевание проявляется только в печени. Такой подход позволяет пациенту, который является пограничным кандидатом на операцию (из-за размеров или расположения опухоли), успешно ее пройти после химиотерапии, уменьшившей размеры метастазов.

При успешном хирургическом удалении метастазов печени далее часто рекомендуется проведение дополнительной химиотерапии.

Хирургическое лечение также может быть рассмотрено для пациентов с ограниченным метастатическим поражением легких. В настоящее время роль дополнительной химиотерапии после хирургического удаления метастазов легких является предметом клинических исследований и назначается индивидуально, принимая во внимание особенности протекания болезни у конкретного пациента.

Как долго необходимо проводить химиотерапию рака толстой кишки?

Как было отмечено выше, единственным способом излечения метастатического рака толстой кишки является хирургия. Когда операция невозможна, химиотерапия рекомендуется для уменьшения симптомов и продления жизни. Хотя химиотерапия обеспечивает значительное улучшение выживаемости, излечить метастатический рак толстой кишки только с ее помощью невозможно.

Концепция непрерывности лечения

При большинстве видов неизлечимого рака толстой кишки отдельные химиотерапевтические препараты или режимы лечения назначаются постоянно, пока рак не перестает реагировать на эти препараты или режимы. Затем может быть опробован совершенно новый препарат или режим, который носит название «терапия второй линии».

Ситуация с метастатическим раком толстой кишки отличается тем, что существует много активных химиопрепаратов, которые можно комбинировать разными способами.

Кроме того, побочные эффекты, связанные с лечением, могут быть уменьшены путем снижения доз некоторых препаратов. Это называется редукцией дозы.

Таким образом, вместо использования режима первой линии до прогрессирования опухоли, лечение часто индивидуализируется.

Такой подход называют «непрерывным подходом к лечению метастатического рака толстой кишки».

Источник

Библиотека

ПРОФИЛАКТИКА РВОТЫ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ПРОВЕДЕНИЕМ ХИМИОТЕРАПИИ
И РАДИОТЕРАПИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРУДЖИЙСКОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ
ПРОТИВОРВОТНОЙ КОНСЕНСУСНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ

The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)

Annals of Oncology 17: 20–28, 2006
Перевод – Жуков Н.В.

СТЕПЕНЬ ЭМЕТОГЕННОСТИ ХИМИОПРЕПАРАТОВ

Под степенью эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик без противорвотной терапии. Например, высокая степень эметогенности подразумевает, что более 90% больных, получающих терапию данным препаратом, будет иметь тошноту и рвоту в отсутствие адекватной противорвотной терапии.

Определение эметогенности химиопрепаратов имеет как минимум две цели. Во-первых, это позволяет систематизировать рекомендации по противорвотной терапии для различных видов цитостатиков. Во-вторых, более рационально организовывать последующие исследования по противорвотной терапии. До настоящего времени было предложено несколько классификаций эметогенности химиопрепаратов, разделявших их на несколько групп (от 3 до 5). [1, 2].

К сожалению, существовавшие до настоящего времени классификации были не лишены ряда существенных недостатков. Большинство классификаций не делали различия между различными типами рвоты: острой, отсроченной и предшествующей. Ни в одной из классификаций не оценивалась тошнота, и лишь некоторые из них обращали внимание на важность факторов, связанных с режимом лечения и/или специфическими особенностями пациента (доза химиопрепаратов, скорость введения, путь назначения, пол и возраст пациента, потребление алкоголя в анамнезе и т.д.)[1, 2].

Новую проблему для оценки степени эметогенности представляют и бурно развивающиеся в настоящее время направления – пероральная цитостатическая терапия и целевая (target) терапия, обычно предусматривающие длительное назначение препаратов. В такой ситуации (если препарат назначается перорально на протяжении нескольких дней или недель) различие между острой и отсроченной рвотой теряются. Hesketh et al. [3] предложили определять степень эметогенности исходя из риска развития острой рвоты после использования цитостатиков в монотерапии (с учетом дозы препаратов и пути их введения). Данная классификация с определенными изменениями была принята консенсусной конференцией в качестве рабочей.

По классификации, принятой консенсусной конференцией, внутривенные цитостатики разделены на 4 группы по риску развития рвоты: высокоэметогенные, среднеэметогенные, низкоэметогенные и минимально эметогенные (Таблица 1). Отдельно указываются препараты для перорального приема, которые также разделены на 4 группы (Таблица 2). В связи с тем, что пероральные препараты чаще назначаются в течение нескольких дней или даже недель, определение их эметогенности указано только по отношению к начальному периоду приема. Степень эметогенности и, соответственно, противорвотные режимы для пероральных цитостатиков могут различаться с рекомендованными для однократного внутривенного их использования.

Таблица 1.
Эметогенность внутривенных противоопухолевых препаратов при назначении в виде монотерапии однократно.

Источник