Трансаминаза повышена что это

Аспартатаминотрансфераза

Активность спартатаминотрансферазы в организме женщины немного ниже, чем в организме мужчины. В случае инфаркта миокарда активность фермента в сыворотке крови может увеличиться как в два раза, так и в двадцать. При этом повышенная активность наблюдается еще до проявления типичных признаков заболевания на ЭКГ. Размеры очага некроза, находящегося в сердечной мышце, зависят от концентрации спартатаминотрансферазы в кровяной сыворотке.

Особую важность имеет прогнозирование активности фермента спартатаминотрансферазы: если на третьи сутки заболевания концентрация его в крови не снижается, то прогноз, соответственно, негативный. Нарастание уровня активности свидетельствует о расширении размеров очага инфаркта и о приобщении к процессу других тканей и органов, например, печени. В случае инфаркта миокарда наблюдается незначительное увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы.

Норма содержания в крови аспартатаминотрансферазы

Повышенная концентрация в крови уровня АСТ

Увеличение в крови количества аспартатаминотрансферазы происходит в следующих условиях:

Повысить уровень фермента аспартатаминотрансферазы могут тяжелые физические нагрузки и повреждение тканей мышц при внутримышечных инъекциях.

Аспартатаминотрансфераза является важным показателем состояния органов и тканей человека. Повышение этого фермента указывает на повреждения печени, сердца, мышц, поджелудочной железы. Соответственно, снижается в крови уровень АСТ самостоятельно после устранения основного заболевания, повлиявшего на изменение его концентрации.

Источник

Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени. Синдром цитолиза. Часть 1.

Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра» июнь, 2017г.

М. Г. Ипатова 1, 2 к.м.н., Ю. Г. Мухина 1 д.м.н. профессор, П. В. Шумилов 1 д.м.н., профессор

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова
МЗ РФ, Москва

2 Детская Городская Клиническая Больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва

Ключевые слова: печень, синдром цитолиза, аланинаминотрансфераза, аспартатамино—трансфераза, гепатопротективные препараты

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клини­ческое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом ци­толиза. Отдельное внимание уделено механизмам действия гепатопротективных препаратов, применяемых при цитолитическом синдроме.

Рис. 1. Роль печени в обмене веществ.

Печень представляет собой централь­ный орган химического гомеостаза организ­ма, где создается единый обменный и энер­гетический пул для метаболизма почти всех классов веществ [1]. К основным функциям печени относятся: метаболическая, депо­нирующая, барьерная, экскреторная, гомеостатическая и детоксицирующая [2]. Печень может обезвреживать как чужеродные экзо­генные вещества, обладающие токсическими свойствами, так и синтезированные эн­догенно.

Таблица 2. Причины повышения уровня аминотрансфераз

Печеночные причины

Внепеченочные причины

•Вирусные гепатиты (В, С, ЦМВ и др.)

•Хронические инфекции и паразитарные
заболевания (эхинококкоз, токсоплазмоз и др.)

•Неалкогольный стеатогепатит

•Аутоиммунные заболевания печени

•Злоупотребление алкоголем

•Прием лекарственных препаратов
(статины, некоторые антибиотики, про­тивогрибковые препараты, нестероидные
противовоспалительные препараты,
глюкокортикостероиды, другие)

•Метаболические заболевания печени
(галактоземия, фруктоземия, гликогенозы,
дефицит альфа1-антитрипсина,
аминоацидопатии, нарушение цикла моче­вины, нарушение окисления жирных кис­лот, митохондриальная гепатопатия, некоторые лизосомные заболевания (болезнь
Гоше, болезнь Ниманна-Пика, дефицит кис­лой липазы и др.), муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда, гемохроматоз, болезнь Вильсона и др.)

•врожденные и приобретенные дефекты
сосудов системы воротной вены (болезнь
Бадда-Киари и др.)

•Цирроз печени

•Опухоли печени

•Патология сердца (острый инфаркт
миокарда, миокардит)

•Повышенная физическая нагрузка

•Наследственные нарушения мышечного
метаболизма

•Приобретенные мышечные заболевания

•Травма и некроз мышц

•Целиакия

•Гипертиреоз

•Тяжелые ожоги

•Гемолиз эритроцитов

•Нарушение кислотно-щелочного равновесия

•Сепсис

Находясь между портальным и большим кругами кровообращения, печень выполня­ет функцию большого биофильтра. Через во­ротную вену в нее поступает более 70% крови, остальная кровь попадает через печеночную артерию. Большая часть веществ, всасываю­щихся в пищеварительном тракте (кроме липидов, транспорт которых в основном осу­ществляется через лимфатическую систему), поступает по воротной вене в печень [2]. Таким образом, печень функционирует как первич­ный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей (рис 1).

Большое разнообразие функций гепатоцитов приводит к тому, что при патологиче­ских состояниях печени нарушаются биохи­мические константы, отражающие изменения многих видов обмена. Поэтому стандартный биохимический анализ крови включает опре­деление различных параметров, отражающих состояние белкового, углеводного, липидного и минерального обмена, а также активность некоторых ключевых ферментов.

Концентрация ферментов в клетках зна­чительно выше, чем в плазме крови; в нор­ме только очень незначительная часть опре­деляется в крови. Наиболее частыми при­чинами повышения уровня ферментов в сыворотке крови являются: прямое пораже­ние клеточных мембран, в частности вируса­ми и химическими соединениями, гипоксия и ишемия тканей. Иногда активность фер­ментов увеличивается в результате их повышенного синтеза в тканях. Определение ак­тивности тех или других ферментов в сыво­ротке крови позволяет судить о характере и глубине поражения различных компонен­тов гепатоцитов [3, 4].

Ферменты в зависимости от их локализа­ции можно разделить на несколько групп:

1) универсально распространенные фер­менты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – амино-трансферазы, фруктозо-1-6-дифосфатальдолаза;

2) печеночноспецифические (органоспе-цифические) ферменты; их активность ис­ключительно или наиболее высоко выявляет­ся в печени. К ним относятся холинэстераза, орнитин-карбамилтрансфераза, сорбитдегидрогеназа и др.;

3) клеточноспецифические ферменты пече­ни относят преимущественно к гепатоцитам,
купферовским клеткам или желчным каналь­цам (5-нуклеотидаза, аденозинтрифосфатаза);

4) органеллоспецифические ферменты, являются маркерами определенных органелл
гепатоцита: митохондриальные (глутаматде-гидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохромоксидаза), лизосомальные (кислая фос фатаза, дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза), микросомальные (глюкозо-6-фосфатаза).

Специфичность ферментов и их диагности­ческое значение представлено в таблице 1 [5].

Исходя из выше изложенного, следует, что в большинстве случаев отклонения активно­сти сывороточных ферментов от «нормы» не­специфичны и могут быть вызваны различ­ными причинами. Поэтому нужно с большой осторожностью относиться к интерпретации этих отклонений, сопоставляя их с клиниче­ской картиной заболевания и данными дру­гих лабораторных и инструментальных мето­дов исследования [5, 6].

В связи с использованием в клинических лабораториях разных методов исследования ферментов и единиц измерения их активно­сти целесообразно каждый раз, получив ре­зультаты анализа, уточнить, каким методом и в каких единицах была измерена активность фермента, и сопоставить полученное значение с «нормой», принятой в данной лаборатории.

Отдельное место занимает макроэнзиме-мия – редкое и крайне сложное для дифференциальной диагностики состояние, при котором происходит комплексирование мо­лекул того или иного энзима с иммуноглобу­линами или небелковыми веществами. Опи­саны клинические наблюдения макро-КФК-емии, макро-ЛДГ-емии, макро-АСТ-емии, макро-ГГТ-емии, макроамилаземии. Макро-энзимемии сложны для диагностики и диф­ференциальной диагностики и ведут к прове­дению инвазивных методов обследования и необоснованному лечению.

В основе выявления макроэнзимемии ле­жит выявление отличий молекулы макрофер­мента от молекулы обычного энзима. Некото­рые из этих методов являются прямыми, т. е. такими, которые позволяют непосредствен­но определить присутствие в крови фермент­ного комплекса, имеющего гораздо более вы­сокий молекулярный вес, чем молекула нор­мального фермента. В основу прямого метода положено разделение белков сыворотки по молекулярному весу. Другие же методы явля­ются непрямыми, так как выявление макро­энзима в крови проводится не путем выяв­ления самого ферментного комплекса, а ос­новываются на выявлении какого-либо из свойств макроэнзима. Прямые тесты имеют большее диагностическое значение и влекут за собой меньше технических и диагностиче­ских ошибок.

В некоторых ситуациях повышение фер­ментов является физиологическим: уровень щелочной фосфатазы повышен у подростков в период вытяжения (период ускорения ро­ста), у здоровых женщин во время третьего триместра беременности (за счет плаценты). Однако очень высокую активность щелоч­ной фосфатазы наблюдают у женщин с преэк-лампсией, что связно с нарушением кровоо­бращения плаценты [7].

Большое значение в диагностике заболе­ваний печени имеют анамнестические дан­ные и клиническая картина заболевания. Из анамнеза следует попытаться узнать о факто­рах риска заболеваний печени, обращая осо­бое внимание на семейный анамнез, прием лекарств, витаминов, растительных добавок, наркотиков, алкоголя, трансфузии препара­тов крови, патологические результаты пече­ночных проб в прошлом и симптоматику заболеваний печени. Клиническое обследова­ние позволяет диагностировать до 50–60% патологических состояний. Более детальная дифференциальная диагностика основана на иммунохимических методах. Они позволяют детализировать характер вирусной, а также паразитарной инфекции, определить лока­лизацию неопластического процесса, опреде­лить этиологию аутоиммунного заболевания, уточнить вид нарушения наследственных за­болеваний обмена веществ.

При патологии печени в биохимическом анализе крови выделяют 4 синдрома:

• Синдром печеночно-клеточной недоста­точности

• Мезенхиально-воспалительный синдром.
В данной статье мы подробно разберем по­
казатели, характерные для синдрома цитолиза.

Синдром цитолиза – это синдром, об­условленный нарушением проницаемости клеточных мембран, распадом мембранных структур или некрозом гепатоцитов с выхо­дом в плазму ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ, альдолазы и др.).

АМИНОТРАНСФЕРАЗЫ: аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза

Референтные значения: у новорожденных детей до 1 мес. – менее 80 Ед/л; от 2 мес. до 12 мес. – менее 70 Ед/л., с 1 года до 14 лет – менее 45 Ед/л, у женщин – менее 35 Ед/л, у мужчин – менее 50 Ед/л.

В клинической практике широко приме­няется одновременное определение уров­ня двух трансаминаз – аспартатаминотрансферазы (AСT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.

Ферменты АЛТ и АСТ содержатся практи­чески во всех клетках человеческого организма. Однако самый высокий уровень фермен­та АЛТ содержится в печени, поэтому уровень данного энзима служит специфическим маркером поражения печени. В свою очередь, АСТ помимо печени (в порядке снижения концен­трации) содержится в сердечной и скелетных мышцах, почках, поджелудочной железе, лег­ких, лейкоцитах и эритроцитах [6, 7, 8].

В печени АЛТ присутствует только в ци­топлазме гепатоцитов, а АСТ – в цитоплаз­ме и в митохондриях. Более 80% печеночной АСТ представлено именно митохондриальной фракцией [6, 7, 8].

В норме постоянство концентрации транс-аминаз в плазме крови отражает равновесие между их высвобождением вследствие физио­логического апоптоза состарившихся гепатоци-тов и элиминацией. Соотношение синтеза АСТ/ АЛТ в печени равно 2,5/1. Однако при нормаль­ном обновлении гепатоцитов уровни АСТ и АЛТ в плазме крови практически одинаковы (30–40 Ед/л) из-за более короткого периода по­лувыведения АСТ (18 ч против 36 ч у АЛТ).

При заболеваниях печени в первую оче­редь и наиболее значительно повышается ак­тивность АЛТ по сравнению с АСТ. Напри­мер, при остром гепатите, независимо от его этиологии, активность аминотрансфераз по­вышается у всех больных, однако преоблада­ет уровень АЛТ, содержащейся в цитоплаз­ме, вследствие ее быстрого выхода из клетки и поступления в кровяное русло. Таким обра­зом, по уровню АЛТ судят о биохимической активности заболевания печени. Повышение показателя в 1,5–5 раз от верхней границы нормы свидетельствует о низкой активности процесса, в 6–10 раз – об умеренной и более 10 раз – о высокой биохимической активно­сти. Повышение активности трансаминаз бо­лее 6 месяцев является биохимическим при­знаком хронического гепатита [6, 7].

Некоторые лекарственные препараты (на­пример, вальпроевая кислота) метаболизируются в митохондриях гепатоцитов [9], поэтому ранним лабораторным маркером гепатотоксичности может быть лишь изоли­рованное повышение АСТ.

Помимо патологии печени АСТ служит одним из ранних маркеров повреждения сер­дечной мышцы (повышается у 93–98% боль­ных инфарктом миокарда до 2–20 норм); специфичность его не высока. Уровень ACT в сыворотке крови возрастает через 6–8 ча­сов после начала болевого приступа, пик при­ходится на 18–24 часа, активность снижается до нормальных значений на 4–5 день. Нарас­тание активности фермента в динамике может свидетельствовать о расширении очага некроза, вовлечении в патологический про­цесс других органов и тканей, например, пе­чени [7].

Интенсивные мышечные упражнения с чрезмерной нагрузкой также могут вызвать преходящее увеличение уровня ACT в сыво­ротке крови. Миопатии, дерматомиозиты и другие заболевания мышечной ткани вызы­вают повышение трансаминаз, преимуще­ственно за счет АСТ.

Умеренное увеличение активности АСТ (в 2–5 раз от верхней границы нормы) отме­чается при острых панкреатитах и гемолити­ческих анемиях.

При латентных формах цирроза пече­ни повышения активности фер­ментов, как правило, не наблюдают. При активных фор­мах цирроза стойкий незначительный подъ­ем аминотрансфераз выявляют в 74–77% слу­чаев, и, как правило, преобладает активность АСТ над АЛТ в два и более раз.

Снижение активности АЛТ и АСТ имеет место при недостаточности пиридоксина (ви­тамина В6), при почечной недостаточности, беременности.

Ниже приведены печеночные и внепеченочные причины повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови (табл. 2).

Помимо оценки уровня трансаминаз в клинической практике широко применяется коэффициент де Ритиса – отношение АСТ к АЛТ (АСТ/АЛТ). В норме значение этого кэффициента составляет 0,8–1,33. Следует отметить, что расчет коэффициента де Ритиса целесообразен только при выходе АСТ и/или АЛТ за пределы референтных значений.

У новорожденных детей соотношение АСТ/АЛТ обычно превышает 3,0, однако к пятому дню жизни снижается до 2,0 и ниже.

При поражениях печени с разрушени­ем гепатоцитов преимущественно повыша­ется АЛТ, коэффициент де Ритиса снижается до 0,2–0,5. При патологии сердца преобладает уровень АСТ, и коэффициент де Ритиса повышается. Однако для точной дифференциаль­ной диагностики этот коэффициент неприго­ден, так как нередко при алкогольном пора­жении печени, неалкогольном стеатогепатите, циррозе печени также преобладает повыше­ние АСТ и коэффициент де Ритиса составляет 2,0–4,0 и более. Значение данного коэффици­ента выше нормы часто наблюдается при обтурационных желтухах, холециститах, когда абсолютные значения АЛТ и АСТ невелики.

1. При остром вирусном и хроническом гепатитах, особенно на ранних стадиях, ак­тивность АЛТ выше, чем АСТ (коэффици­ент де Ритиса меньше 1,0). Тяжелое пораже­ние паренхимы печени может изменить это соотношение.

2. При алкогольном гепатите и циррозе не­редко активность АСТ оказывается выше, чем АЛТ (коэффициент де Ритиса больше 1,0).

3. При остром ИМ активность АСТ выше, чем АЛТ (коэффициент де Ритиса больше 1,5).

ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА

Референтные значения ЛДГ для новорож­денных – до 600 Ед/л, у детей с 1 года до 12 лет активность ЛДГ – 115 – 300 Ед/л, для детей старше 12 лет и у взрослых норма ЛДГ – до 230 Ед/л.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – гликолитический цинксодержащий фермент, обратимо катализирующий окисление L-лактата в пируват, широко распространен в организме человека. Наибольшая активность ЛДГ обнаружена в почках, сердечной мышце, скелетной мускулатуре и печени. ЛДГ содержится не только в сыворотке, но и в значительном количестве в эритроцитах, поэтому сыворотка для исследования должна быть без следов гемолиза [7].

При электрофорезе или хроматографии удается обнаружить 5 изоферментов ЛДГ, отличающихся по своим физико-химическим свойствам. Наибольшее значение имеют два изофермента – ЛДГ1 и ЛДГ5. Фракция ЛДГ1 более активно катализирует обратную реак­цию превращения лактата в пируват. Она в большей степени локализуется в сердечной мышце и некоторых других тканях, в нор­ме функционирующих в аэробных условиях. В связи с этим миокардиальные клетки, об­ладающие богатой митохондриальной систе­мой, окисляют в цикле трикарбоновых кис­лот не только пируват, образующийся в ре­зультате протекающего в них самих процесса гликолиза, но и лактат, образующийся в дру­гих тканях. Фракция ЛДГ5 более эффективно катализирует прямую реакцию восстановле­ния пирувата в лактат. Она локализуется пре­имущественно в печени, в скелетных мыш­цах. Последние нередко вынуждены функ­ционировать в анаэробных условиях (при значительной физической нагрузке и быстро наступающем утомлении). Образующийся при этом лактат с кровотоком попадает в пе­чень, в которой он используется для процес­са глюконеогенеза (ресинтеза глюкозы), а также в сердце и другие ткани, где происходит его преобразование в пируват и вовлечение в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Любое повреждение клеток тканей, содер­жащих большое количество ЛДГ (сердце, ске­летные мышцы, печень, эритроциты), приво­дит к повышению активности ЛДГ и ее изо-ферментов в сыворотке крови. Наиболее частыми причинами повышения активности ЛДГ являются:

1. Поражение сердца (острый инфаркт мио­карда, миокардит, застойная сердечная недостаточность); в этих случаях обычно преобла­дает повышение активности ЛДГ1 и/или ЛДГ2.

2. Поражение печени (острые и хрониче­ские гепатиты, цирроз печени, опухоли и ме­тастазы печени), когда преимущественно уве­личивается изофермент ЛДГ5, ЛДГ2, ЛДГ4.

3. Повреждение скелетных мышц, вос­палительные и дегенеративные заболевания
скелетных мышц (преимущественно увеличе­ние изофермента ЛДГ1, ЛДГ2, ЛДГ3).

4. Заболевания крови, сопровождающиеся распадом клеток крови: острый лейкоз, гемолитическая анемия, В12-дефицитная анемия, серповидноклеточная анемия, а также заболе­вания и патологические состояния, сопрово­ждающиеся разрушением тромбоцитов (мас­сивная гемотрансфузия, эмболия легочной артерии, шок и др.). В этих случаях может пре­обладать повышение активности ЛДГ2, ЛДГ3.

5. Острый панкреатит.

6. Заболевания легких (пневмония и др.)

8. Опухоли (повышенный уровень ЛДГ на­блюдается в 27% случаев опухолей в I стадии и в 55% – метастатических семином).

Следует помнить, что многие заболевания сердца, скелетных мышц, печени и крови мо­гут сопровождаться повышением активности в сыворотке крови общей ЛДГ без отчетливо­го преобладания какого-либо из ее изоферментов.

Таблица 3. Эффективность гепатопротекторов при синдроме цитолиза (по С. В. Морозову с соавт., 2011 г. и Н. Б. Губергриц, 2012 г.) [10]

Источник

Бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз: этапы диагностического поиска

Цель обзора. Представить алгоритм этапного клинико-лабораторного тестирования пациентов с длительным бессимптомным повышением активности сывороточных аминотрансфераз.
Основные положения. По результатам эпидемиологических исследований, у 10–20% взрослых популяций развитых стран выявляется увеличение активности аминотрансфераз. Большинство таких лиц либо не предъявляют жалоб на состояние здоровья, либо имеющиеся жалобы являются неспецифическими. Данные общего клинического осмотра и рутинных лабораторных и инструментальных тестов часто не позволяют выдвинуть удовлетворительную диагностическую гипотезу. Положение осложняет отсутствие отечественных практических рекомендаций по ведению названных пациентов.
В настоящей статье представлен алгоритм клинико-лабораторного и инструментального тестирования в рассматриваемой клинической ситуации. Алгоритм основан на анализе согласительных документов, оригинальных исследований, мнений экспертов и собственном опыте авторов.
Заключение. Дифференциальную диагностику при длительной бессимптомной гипераминотрансфераземии целесообразно проводить с использованием поэтапного алгоритма, при котором диагностический поиск ведется в направлении от наиболее частых к более редким возможным нозологическим единицам.

Терещенко Юрий Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, кафедра внутренних болезней № 2.
Терещенко Сергей Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН, отдел соматического здоровья детей. Контактная информация: legise@mail.ru; 660022; г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3 Г, НИИ медицинских проблем Севера

Ключевые слова:
аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, болезни печени, диагностика

Оценка активности печеночных аминотрансфераз (трансаминаз) чрезвычайно широко используется в рутинной клинической практике в качестве скринингового инструмента оценки состояния печени. Нередкой является ситуация, когда гипертрансаминаземия является единственной клинико-лабораторной находкой, и клиницисту приходится проводить дифференциально-диагностический поиск с включением обширного круга заболеваний, при которых могут иметь место как поражение собственно печеночной ткани, так и внепеченочные патологические процессы [1]. Очевидно, что в связи с проведением массовых профилактических осмотров число таких пациентов будет только расти. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность в данной клинической ситуации наиболее целесообразным представляется использование пошагового алгоритма, при котором диагностический поиск ведется в направлении от наиболее частых к более редким возможным нозологическим единицам. Частично указанный подход реализован в рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации [2], Канадской гастроэнтерологической ассоциации [3] и в отдельных публикациях ведущих экспертов-гепатологов [1, 4–7].
В настоящем сообщении представлен пошаговый алгоритм клинико-лабораторного тестирования пациентов с длительным (≥ 6 мес) слабом и умеренном (до 4–8 норм) изолированном (без изменений других рутинных биохимических печеночных тестов и при отсутствии отчетливой клинической симптоматики) увеличении сывороточных аминотрансфераз не установленной на момент обследования этиологии. Алгоритм основан на анализе согласительных документов, оригинальных исследований, мнений экспертов и собственном опыте авторов.

Общие сведения, классификация, эпидемиологические данные

Наиболее часто в качестве маркёров поражения печеночной ткани («синдрома цитолиза») используется оценка сывороточных уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Определение уровней других ферментов, которыми богата ткань печени (лактатдегидрогеназы, изоцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы) не нашло широкого применения для диагностики болезней печени в связи с их низкой чувствительностью и специфичностью. Например, активность лактатдегидрогеназы увеличивается не только при заболеваниях с вовлечением печени, но и при поражении мышечной ткани, анемиях, различных новообразованиях, включая лейкозы и лимфогранулематоз. Определение уровней изоэнзимов лактатдегидрогеназы также обладает низкой специфичностью в отношении заболеваний печени, однако может использоваться в качестве маркёров инфаркта миокарда, гемолиза и поражения коркового слоя почек (лактатдегидрогеназа-1).
Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) считается весьма чувствительным маркёром поражения печени. Однако низкая специфичность повышения активности этого фермента позволяет использовать ее определение лишь в ограниченных ситуациях: при высоком уровне щелочной фосфатазы (как подтверждение печеночного происхождения увеличения), в совокупности с повышением отношения АсАТ/АлАТ при диагностике алкогольной болезни печени, как маркёр выраженности фиброза при неалкогольном стеатогепатите и в некоторых редких случаях для дифференциальной диагностики внепеченочной гипертрансаминаземии.
АлАТ и АсАТ катализируют перемещение аминогрупп аланина и аспартата на кетоглутарат, что приводит к образованию соответственно пирувата и оксалоацетата. АлАТ преимущественно аккумулируется в цитозоле гепатоцитов, тогда как АсАТ содержится одновременно в цитозоле (20%) и митохондриях (80%) клеток самых разнообразных органов — печени, сердца, скелетных мышц, почек, головного мозга, поджелудочной железы, легких, а также в лейкоцитах и эритроцитах. Таким образом, увеличение активности АлАТ более специфично для поражения непосредственно печеночной ткани, чем повышение уровня АсАТ. Увеличение сывороточной активности АлАТ и АсАТ печеночного происхождения обычно связано с разрушением гепатоцитов либо с повышением проницаемости их плазматических мембран.
Уровни сывороточной активности аминотрансфераз несколько выше у мужчин, чем у женщин, они положительно коррелируют с индексом массы тела, отрицательно — с употреблением кофеина (АлАТ), однако в реальной клинической практике такие поправки обычно не используются. Умеренное длительное (годы) доброкачественное увеличение активности АсАТ описано при макротрансаминаземии (образовании комплексов АсАТ–иммуноглобулины, аналогичных таковым при макроамилаземии), что может приводить к диагностическим затруднениям [8].
Активность сывороточных аминотрансфераз увеличивается при большинстве заболеваний печени, а также при различных состояниях с вовлечением в патологический процесс печени (при многих инфекциях, острой и хронической сердечной недостаточности, билиарной обструкции, метастатических карциномах). Внепеченочные причины повышения уровней аминотрансфераз включают первичные миопатии, нарушения функции щитовидной железы, надпочечниковую недостаточность, целиакию, болезнь Крона и некоторые другие состояния. Кроме того, концентрация АсАТ повышается при некрозе мышечных тканей, в частности при инфаркте миокарда, но в настоящее время для диагностических целей в таких клинических ситуациях чаще используется определение более специфичных изоформ тропонинов и креатинфосфокиназы.
Ложно высокая активность аминотрансфераз может наблюдаться при приеме некоторых лекарственных препаратов, например эритромицина, аминопенициллинов, аминосалицилатов, и при диабетическом кетоацидозе, что связано с лабораторными особенностями определения активности этих ферментов. Ложно низкий уровень АсАТ (но не АлАТ) может быть при почечной недостаточности, при этом после гемодиализа активность АсАТ нарастает. Уровень аминотрансфераз может снижаться при длительном хранении сыворотки и повышаться при наличии гемолиза в пробе.
Выделяют слабое (до 4 норм), умеренное (4–20 норм) и выраженное (более 20 норм) увеличение активности аминотрансфераз [9]. Причем повышение их уровня до 8 норм является неспецифичным и может быть при любых вышеуказанных печеночных и внепеченочных патологических процессах.
Выраженное (20–50 норм) увеличение активности аминотрансфераз чаще всего наблюдается при остром вирусном гепатите, шоковой печени и лекарственном/токсическом поражении печени. Более редкие этиологические причины выраженного повышения аминотрансфераз включают:
• обострение аутоиммунного гепатита;
• спонтанную реактивацию гепатита В;
• суперинфекцию вирусом гепатита D;
• синдром Бадда–Киари (особенно с тромбозом портальной вены), вено-окклюзионную болезнь печени, HELLP-синдром, острую жировую печень беременных, инфаркт печени.
Характерно, что степень гиперферментемии не отражает распространенность гепатоцеллюлярных некрозов и не служит прогностическим маркёром. Исключение представляет феномен быстрого снижения уровней трансаминаз с одновременным ростом концентрации билирубина и удлинением протромбинового времени при остром фульминантном гепатите, что является прогностически крайне неблагоприятным признаком в этой клинической ситуации.
Ряд состояний с документированным поражением ткани печени может не сопровождаться гиперферментемией, среди них:
• гемохроматоз;
• поражение печени при лечении метотрексатом и амиодароном;
• хронический гепатит С;
• неалкогольная жировая болезнь печени;
• поражение печени после операций шунтирования на органах желудочно-кишечного тракта.
Отношение АсАТ/АлАТ (коэффициент де Ритиса) у здоровых субъектов обычно составляет 0,7:1,4 в зависимости от лабораторных особенностей определения. Повышение данного показателя >2:1 является весьма специфичным для алкогольного поражения печени, лекарственной гепатотоксичности, болезни Коновалова–Вильсона. Для вирусных гепатитов и неалкогольного стеатогепатоза/стеатогепатита характерно соотношение АсАТ/АлАТ 1:1 может служить маркёром формирования цирроза печени при хронических вирусных гепатитах. Так, E. Giannini и соавт. показали 100%-ную специфичность и 59%-ную чувствительность отношения АсАТ/АлАТ >1:1 для наличия цирроза при хроническом вирусном гепатите C [10]. Другими авторами подтверждается такая связь, однако с меньшими показателями диагностической значимости [11].
Проведенные эпидемиологические исследования демонстрируют высокую распространенность повышения уровня трансаминаз в общей взрослой популяции: 9–16% в США [12, 13], 10–25% в Германии [14], 17,6% в Греции [15], 11,4% в Тайване [16], 14,8% в Китае [17]. Детальный анализ этиологических факторов выявленной при эпидемиологическом скрининге повышенной активности трансаминаз показывает преобладающую роль хронических вирусных гепатитов, неалкогольного стеатогепатоза/стеатогепатита, гемохроматоза и алкогольной болезни печени [12, 16, 18–20]. Вероятно, спектр ведущих причин гипертрансаминаземии будет значительно варьировать в зависимости от этногеографических характеристик исследования. В частности, рост распространенности повышенного уровня трансаминаз в западных странах за последние десятилетия авторы связывают с нарастающей «эпидемией ожирения» и ассоциированного с ним стеатогепатита [12]. Например, в недавнем тайванском исследовании у лиц с гиперферментемией в 28,5% был зарегистрирован гепатит B, в 13,2% — гепатит С, в 33,6% — неалкогольная жировая болезнь печени, в 0,8% — алкогольная болезнь печени, в 21,8% случаев этиологию установить не удалось [16].

Диагностический подход

У всех пациентов с длительным стойким увеличением активности аминотрансфераз необходимо тщательно проанализировать доступные анамнестические, клинические и лабораторные показатели. Длительность повышения уровня трансаминаз играет существенную роль в диагностическом подходе. Так, согласно данным M. Lazo и соавт., более чем у 30% бессимптомных пациентов первоначально повышенные уровни трансаминаз спонтанно нормализовались в среднем через 17,5 сут [21]. Таким образом, впервые выявленное увеличение активности трансаминаз у пациентов без явной диагностической гипотезы (отсутствие опорных анамнестических признаков и характерных симптомов) обычно требует повторной проверки с интервалом 2–4 нед для установления стойкого характера патологии. При этом нужно помнить о возможном флюктуирующем характере трансаминаземии при хроническом вирусном гепатите. В случае такого предположения соответствующее тестирование показано уже при однократной детекции увеличения активности аминотрансфераз.
Далее речь пойдет о диагностическом подходе у мало или бессимптомных пациентов с длительностью гипертрансаминаземии >6 мес и отсутствием на момент обследования удовлетворительной диагностической гипотезы. В некоторых случаях возможно использование этого алгоритма и при меньшей длительности указанного состояния. Предполагается, что у этих пациентов уже были проведены развернутый анализ крови, функциональные печеночные тесты (билирубин, щелочная фосфатаза, протромбиновое время, альбумин), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, которые не выявили отклонений, позволяющих предположить диагноз.
Многие эксперты предлагают использовать в этом случае этапный (пошаговый, ступенчатый) диагностический алгоритм с разными вариациями [1, 4–7]. Согласно такому подходу на каждом этапе пациенту проводится полный комплекс лабораторных и инструментальных тестов для исключения группы наиболее вероятных заболеваний. Кроме оптимального соотношения стоимость/ эффективность, рекомендуемый подход сокращает число визитов пациента, увеличивая комплайнс. Порядок проведения тестов может измениться, если анамнез и/или особенности физикального обследования выявляют большую вероятность конкретного заболевания до применения тестов. Следовательно, перечисленные ниже этапы следует считать весьма общими инструкциями.

I ЭТАП — исключение хронических вирусных гепатитов, лекарственного поражения печени, алкогольной болезни печени, неалкогольной жировой болезни печени
и гемохроматоза

1. Хронические вирусные гепатиты B и С. Высокий риск инфицирования имеется у лиц, подвергавшихся в прошлом парентеральным процедурам (переливание крови и ее компонентов, внутривенное введение лекарств, наркотиков), у имевших профессиональный контакт с кровью и ее компонентами, делавших татуировки, пирсинг и у лиц с предрасполагающим сексуальным поведением.
Гепатит B. К числу скрининговых лабораторных тестов у пациентов с подозрением на хронический гепатит B относится определение следующих параметров [22]:
• поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg);
• антител к поверхностному антигену вируса гепатита B (HBsAb);
• антител к ядерному антигену вируса гепатита B (HBcAb).
Пациенты с положительным тестом на HBsAg или HBsAg + HBcAb хронически инфицированы, и им показаны дополнительные тесты (E-антиген и антитела к E-антигену вируса гепатита B — HBeAg, HBeAb и ДНК вируса гепатита B — HBV DNA). При отрицательном тесте на HBsAg и положительном на HBcAb также возможно хроническое инфицирование.
Наличие положительного теста на HBV DNA в присутствии или отсутствии HBeAb свидетельствует о вирусной репликации. Положительный анализ на HBV DNA и отрицательный на HBeAg говорит о том, что у пациента имеет место гепатит, вызванный мутантным вирусом гепатита B. Обе ситуации требуют дальнейшей оценки с проведением биопсии печени и решением вопроса о противовирусной терапии. Положительный анализ на HBsAg при отрицательном на HBV DNA и HBeAg подтверждают, что пациент является носителем HBV при отсутствии репликации. Состояние носителя не объясняет повышение активности аминотрансфераз, и в этом случае следует искать другую причину.
Одновременно положительные тесты на HBsAb и HBcAb указывают на сформированный иммунитет к гепатиту B, в данной ситуации также следует искать другую причину повышения уровня аминотрансфераз. Изолированная детекция HBsAb наиболее часто свидетельствует о поствакцинальном иммунитете.
Гепатит C. Первоначальная оценка у иммунокомпетентных пациентов обычно начинается с теста на наличие антител к вирусу гепатита С методом иммуноферментного анализа (ИФА) [22]. При наличии антител для подтверждения инфекции необходимо определить РНК вируса гепатита С качественным методом. В случае отсутствия РНК вируса требуется повторить тест на антитела методом иммуноблотинга для исключения ложноположительного результата ИФА или верификации перенесенной инфекции с выздоровлением. Определение генотипа вируса и количественное тестирование вирусной нагрузки необходимо для принятия решения о противовирусной терапии. У иммунокомпрометированных пациентов в план скринингового обследования всегда следует включать выявление РНК вируса гепатита С.
2. Лекарственное поражение печени. Практически любое лекарственное средство, в том числе оральные контрацептивы, биологически активные добавки, фитопрепараты и поливитамины, может вызвать повышение уровня сывороточных аминотрансфераз у предрасположенных лиц [23]. К числу наиболее частых медикаментов, вызывающих гипертрансаминаземию, относятся нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, статины, противоэпилептические и противотуберкулезные средства. Необходимо помнить и об употреблении наркотических средств как возможной причине бессимптомной гипертрансаминаземии. Внимание должно быть привлечено также к частому эпизодическому использованию общеупотребительных безрецептурных лекарств. Например, парацетамол может вызывать повышение уровня аминотрансфераз у здоровых взрослых даже при приеме в рекомендуемых дозах. В исследовании на здоровых добровольцах, принимавших парацетамол (4 г ежедневно в течение 14 сут), примерно у 20% наблюдалось повышение активности АлАТ >5 норм, а у 50% —>2 норм [24].
К факторам, позволяющим предположить токсичность лекарственного препарата, относятся отсутствие гипертрансаминаземии до его употребления, клинические проявления или биохимические отклонения, развившиеся после начала приема, и улучшение после отмены. Коэффициент де Ритиса при лекарственном гепатите нередко увеличен.
Установление факта гепатотоксичности часто бывает непростой задачей — пациент может принимать большое количество препаратов, в том числе длительно, а гепатотоксичность при этом развиться не сразу, а со временем. Ситуацию порой осложняет и одновременное наличие состояний, которые также могут сопровождаться гиперферментемией (алкоголизм, ожирение).
Во всех случаях при подозрении на гепатотоксичность препарата следует рассмотреть возможность его отмены. Если лекарственное средство жизненно необходимо и нет подходящей замены, клиницист должен провести анализ соотношения риска и пользы продолжения приема, несмотря на повышение уровня аминотрансфераз. Иногда требуется сделать биопсию печени, чтобы определить характер и тяжесть поражения печени.
3. Злоупотребление алкоголем/алкогольная болезнь печени. Термин алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя несколько вариантов повреждения паренхимы, вызванного систематическим употреблением алкоголя: стеатоз, алкогольный гепатит, цирроз [25]. Риск развития АБП возрастает при употреблении этанола в дозе более 30 г/сут. При прочих равных условиях вероятность формирования АБП выше у женщин по сравнению с мужчинами и у лиц с избыточной массой тела.
Определить злоупотребление алкоголем бывает затруднительно, поскольку многие пациенты скрывают эту информацию. Выявлению данного факта помогают несколько коротких вопросников, например вопросник CAGE [25, 26]. Физикальные признаки, патогномоничные для алкогольной болезни печени, отсутствуют, но могут иметься характерные симптомы хронического заболевания печени: телеангиэктазии, пальмарная эритема, порхающий тремор кистей, гепатомегалия, асцит. При объективном осмотре можно обнаружить стигмы длительного злоупотребления алкоголем: контрактуру Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации. Подтвердить злоупотребление алкоголем можно определением бедного углеводами трансферрина (carbohydrate-deficient transferrin) — чувствительность метода для мужчин около 80%) [25, 26].
Кроме того, диагноз высоковероятен при отношении АсАТ/АлАТ 2:1 или выше. В исследовании J. A. Cohen и M. M. Kaplan у пациентов с соотношением АсАТ/АлАТ >2–3:1 в 90–96% случаев была диагностирована АБП [27]. Однако последующие исследования выявили, что отношение АсАТ/АлАТ может изредка повышаться >2:1 и у больных неалкогольным стеатогепатитом (маркёр выраженности фиброза в этом случае). Данный показатель часто возрастает у пациентов с циррозом печени на фоне вирусных гепатитов, при лекарственных гепатитах и болезни Коновалова–Вильсона. Для тяжелого алкогольного гепатита характерны лейкоцитоз, гипоальбуминемия, гипербилирубинемия, снижение протромбинового времени и азотемия.
Несколько других лабораторных паттернов также могут помочь в диагностике:
• двукратное повышение уровня ГГТП у больных с соотношением АсАТ/АлАТ >2:1 убедительно указывает на алкогольную болезнь печени [9], однако изолированное его повышение недостаточно специфично для установления такого диагноза;
• АсАТ редко превышает 8 норм, еще реже активность АлАТ увеличивается более чем в 5 раз и может быть в норме даже при тяжелой форме АБП.
Если результаты лабораторных тестов сомнительны, для исключения других вероятных причин длительной гиперферментемии (в частности, гемохроматоза, болезни Коновалова–Вильсона и др.) возможно проведение биопсии печени, но при этом высок риск осложнений у пациентов с гипокоагуляцией и асцитом [25].
4. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) может протекать в виде стеатоза, стеатогепатита и цирроза [28]. В настоящее время считается, что распространенность НАЖБП чрезвычайно высока и, например, согласно исследованию DIREG L 01903, в России составляет 26,1% у взрослой популяции [29, 30], не намного уступая странам Западной Европы и США [31]. Основными факторами риска НАЖБП являются возраст (у мужчин наиболее часто 45–60 лет [31]), ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет II типа [28].
Заболевание не имеет характерной клинической картины и во многих случаях может проявляться исключительно повышением уровня аминотрансфераз, как правило, не >4 норм (обнаруживается не чаще чем в 50% всех случаев НАЖБП [31]). В отличие от АБП отношение АсАТ/АлАТ обычно не превышает 1:1. Увеличение коэффициента де Ритиса может свидетельствовать о более выраженном фиброзе, однако чувствительность этого маркёра невелика. Более высокую диагностическую значимость в оценке выраженности фиброза при НАЖБП имеют такие показатели, как увеличение соотношения АсАТ/тромбоциты [32] и повышение активности ГГТП [33].
Первоначальная оценка для выявления жировой инфильтрации печени заключается в использовании различных визуализирующих методов, включая ультразвуковое исследование (детекция феномена «блестящей печени» — «bright liver»), компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Ультразвуковая эхография имеет более низкую чувствительность в сравнении с КТ или МРТ, но она дешевле. В то же время указанные визуализирующие методы не могут достоверно разграничить стеатоз от стеатогепатита и поражения печени, вызванного другими причинами (гемохроматоз, болезнь Коновалова–Вильсона и др.), для этого требуется биопсия печени, основными показаниями для которой являются:
• характерные периферические признаки хронической болезни печени;
• спленомегалия;
• цитопения;
• лабораторные признаки нарушения обмена железа;
• диабет и/или значительное ожирение у лиц старше 45 лет.
5. Наследственный гемохроматоз (НГХ) — распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к избыточной интестинальной абсорбции железа и его депонированию в различных органах и тканях, прежде всего в печени, сердце, поджелудочной железе и гипофизе [34]. Многие пациенты долгое время являются бессимптомными, наиболее типичные проявления перегрузки железом чаще появляются после 40 лет и включают в себя гиперпигментацию кожи, поражение печени (фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному, особенно часто при сочетании НГХ со злоупотреблением алкоголем), кардиомиопатию (кардиомегалия, хроническая сердечная недостаточность, нарушения проводимости), артропатию, сахарный диабет, гипогонадизм.
В большинстве случаев больные НГХ европеоидного происхождения, являющиеся гомозиготами по мутации C282Y гена HFE. Скрининговые исследования показывают, что на долю гетерозиготов приходится примерно 10% европеоидов в Соединенных Штатах и Западной Европе, при этом частота гомозиготного состояния составляет около 5 на 1000 населения (0,5%). По данным Л. М. Самоходской и соавт. [35], в русской популяции частота мутации C282Y соответствует таковой в большинстве европейских популяций. В то же время в отличие от европейских стран в России лишь малая часть больных с биохимическими и клиническими признаками НГХ являются гомозиготами по C282Y. Это говорит о наличии в русской популяции другого, более распространенного и не связанного с геном НFЕ механизма развития первичной перегрузки железом [35].
Скрининг должен начинаться с определения содержания железа в сыворотке крови натощак и общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), что позволяет произвести подсчет процента насыщения трансферрина железом (сывороточное железо/ОЖСС). Сатурация трансферрина железом выше 45% требует определения сывороточного ферритина. Умеренное повышение уровня последнего менее специфично, чем увеличение показателя насыщения трансферрина, поскольку ферритин является острофазовым белком. Однако аномально высокие уровни обладают большей специфичностью: концентрация ферритина в сыворотке более 400 нг/мл у мужчин и 300 нг/мл у женщин дополнительно подтверждает наличие синдрома перегрузки железом.
Если результаты скрининга указывают на перегрузку железом, следует сделать биопсию, чтобы количественно определить содержание железа в печени и оценить тяжесть ее поражения; целесообразно также провести генетическое тестирование. В то же время нет необходимости делать биопсию гомозиготам моложе 40 лет при нормальных печеночных пробах. Генетическое тестирование не заменяет биопсию печени в диагностике НГХ, так как не каждый гомозиготный пациент имеет перегрузку железом и не у каждого больного с явной клинической картиной НГХ выявляется мутация гена HFE.
Таким образом, на первом этапе клиниколабораторного тестирования мало или бессимптомных пациентов с длительным умеренным увеличением активности аминотрансфераз врачу следует исключить 5 наиболее вероятных нозологий (вирусный гепатит, лекарственный гепатит, алкогольную болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит и гемохроматоз) и при отсутствии диагноза приступить к поэтапному исключению более редких заболеваний.

II ЭТАП — исключение заболеваний мышечной ткани, эндокринопатий, целиакии взрослых, аутоиммунного гепатита

1. Заболевания мышечной ткани. Как уже упоминалось выше, увеличение активности аминотрасфераз может иметь внепеченочное происхождение, причем наиболее часто источником внепеченочной аминотрансфераземии является поперечнополосатая мышечная ткань. Значение отношения АсАТ/АлАТ варьирует и зависит от времени, прошедшего после повреждения мышечной ткани: сразу после такого повреждения соотношение обычно становиться более 3:1, а в течение нескольких дней уровень АсАТ быстро снижается.
Заболевания и состояния, которые могут быть причиной гипертрансаминаземии, включают в себя субклиническое течение метаболических миопатий (нарушения метаболизма глюкозы/гликогена, липидов, митохондриальные болезни), полимиозит, судороги, тяжелую физическую нагрузку. Лабораторным подтверждением связи гипертрансаминаземии с повреждением мышечной ткани является параллельное и соразмерное увеличение содержания креатинкиназы, лактатдегидрогеназы и альдолазы. В случае метаболических миопатий могут быть зарегистрированы миоглобинурия, повышение уровней пирувата и лактата.
2. Заболевания щитовидной железы (гипер и гипотиреоз) также могут быть причиной гипертрансаминаземии, патофизиологические механизмы такой связи остаются неизвестными. Если предполагается гипертиреоз, необходимо исследование полного спектра гормонов. Для скринингового исключения гипотиреоза достаточно исследования тиреотропного гормона.
3. Надпочечниковая недостаточность (первичная — болезнь Аддисона и вторичная) может протекать латентно, сопровождаясь длительным слабым увеличением активности трансаминаз. Клинические проявления могут включать длительную необъяснимую слабость, потерю массы тела, запоры, артериальную гипотензию, гиперпигментацию кожи и слизистых, витилиго, гипонатриемию, гиперкалиемию. Диагноз подтверждается снижением отношения кортизол/ адренокортикотропный гормон плазмы крови при утреннем (8 ч) определении. Характерна быстрая, в течение недели, нормализация уровней аминотрансфераз после начала заместительной терапии.
4. Целиакия у взрослых может протекать субклинически, проявляясь латентным дефицитом железа или гипохромной микроцитарной анемией, слабостью, повторным афтозным стоматитом, диспепсическими симптомами, возможны неврологические расстройства и артропатии. Нередко субклинически протекающая целиакия взрослых может сопровождаться длительной гипертрансаминаземией с некоторым преобладанием уровня АлАТ и соответственно снижением соотношения АсАТ/АлАТ. Механизмы увеличения активности печеночных ферментов при целиакии неясны. В качестве скрининга используется определение IgA-антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе (при определении должен быть исключен селективный дефицит IgA), может использоваться пробная безглютеновая диета. Подтверждается диагноз морфологическим исследованием биоптата слизистой тонкой кишки.
5. Аутоиммунный гепатит (АИГ) имеет широкий спектр клинических проявлений — от длительного бессимптомного течения до фульминантного гепатита. Чаще встречается у женщин молодого и среднего возраста. При латентном течении может быть диагностирован случайно при скрининге или обследовании по поводу интеркуррентных состояний. К типичным клиническим проявлениям относят слабость, неспецифические диспепсические жалобы, гепатоспленомегалию, возможны желтуха и кожный зуд, артралгии мелких суставов, «печеночные знаки». Внепеченочные симптомы включают большой круг системных проявлений: лихорадку, артрит, колит, увеит, тиреоидит, витилиго, гемолитическую анемию, тромбоцитопению.
Скрининг обычно начинается с определения гамма-глобулинов (повышены у более чем 80% пациентов с АИГ) и широкого спектра аутоантител — антинуклеарных, антигладкомышечных, антиактиновых, антинейтрофильных, антимитохондриальных, которые характерны для аутоиммунного гепатита I типа, и антител к микросомам печени, почек и цитозолю гепатоцитов — характерны для АИГ II типа. Подтверждается диагноз биопсией печеночной ткани.
Поскольку у 20% пациентов с аутоиммунным гепатитом на старте заболевания отсутствуют иммунологические маркёры, рекомендуются проведение биопсии печени и при наличии характерных воспалительных изменений — пробная терапия глюкокортикостероидами больным, серонегативным по вирусным гепатитам (особенно молодым женщинам) с длительным и значительным (>5 норм) увеличением активности аминотрансфераз неустановленной этиологии [36, 37].

III ЭТАП — исключение других редких причин
1. Болезнь Коновалова–Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся повышенным накоплением меди в различных органах и тканях, прежде всего в печени и головном мозге. Сроки появления первых клинических симптомов широко варьируют (от 5 до 40 лет), заболевание долгое время может проявляться лишь умеренной гипертрансаминаземией с преобладающим повышением активности АсАТ. К типичным клиническим проявлениям относят гепатомегалию и большой спектр психоневрологических симптомов (паркинсоноподобный тремор, нарушения походки, речи, мимики, поведения). Скрининг включает определение концентрации сывороточного церулоплазмина (снижена у 85% пациентов), офтальмологическое исследование на наличие колец Кайзера– Флейшера и исследование экскреции меди в суточной моче (повышена). Подтверждается диагноз количественным определением содержания меди в печеночной ткани и генетическим тестом на наличие мутации ATP7B.
2. Врожденный дефицит альфа1-антитрипсина — относительно редкое генетическое заболевание, может быть заподозрено у пациентов с сочетанием поражения печени и эмфиземой, развившейся в молодом возрасте и без соответствующего стажа курения. В ходе скрининга определяют отсутствие или снижение пика альфа-1 белковой фракции (обследование проводится при отсутствии воспалительного процесса). Подтверждается диагноз количественным определением альфа1-антитрипсина и генетическим тестированием.
3. Идиопатическая дуктопения взрослых — врожденное заболевание, которое характеризуется уменьшением числа желчных протоков. В легких случаях может проявляться только бессимптомным увеличением активности печеночных аминотрансфераз, в более тяжелых параллельно повышается уровень щелочной фосфатазы, появляется желтуха. Подтверждается диагноз при морфологическом исследовании печеночной ткани регистрацией редукции числа желчных протоков на единицу площади.
4. При болезни Крона, в том числе при ее малосимптомном течении, часто умеренно увеличивается активность АлАТ (причины изучены недостаточно). При этом необходимо принимать
во внимание вероятность формирования склерозирующего холангита и аутоиммунного гепатита при воспалительных заболеваниях кишечника, а также возможность лекарственного поражения печени при лечении аминосалицилатами, азатиоприном и метотрексатом.
5. Описторхоз и клонорхоз могут протекать бессимптомно, особенно в природных очагах, проявляясь исключительно измененными печеночными тестами. Чаще наблюдаются изолированное повышение уровня щелочной фосфатазы, умеренная гипребилирубинемия, значительно реже — увеличение активности аминотрансфераз. Заражение происходит через употребление недостаточно термически обработанной рыбы. Клинически могут обнаруживаться неспецифические диспепсические симптомы, хроническая крапивница, рецидивирующий отек Квинке, эозинофилия. Диагноз устанавливается обнаружением яиц гельминтов в дуоденальном содержимом, кале. Скрининг направлен на выявление специфических антител методом ИФА.
6. Нервная анорексия (anorexia nervosa) по неизвестным к настоящему времени причинам приводит к умеренному повышению активности печеночных аминотрансфераз и в этом случае нередко ассоциируется с меньшими значениями индекса массы тела и частоты сердечных сокращений [38].
7. Некоторые другие состояния также могут быть связаны с повышением уровней аминотрансфераз. К ним относятся быстрый физиологический рост костей, первый триместр беременности, субклинический гемолиз при наследственных анемиях. Надо помнить и о возможном длительном бессимптомном увеличении активности АсАТ при макротрансаминаземии (см. выше). Дифференциальной диагностике может помочь определение ГГТП, уровень которой, как уже говорилось, чувствительно, но не специфично повышается при поражении собственно печеночной ткани и является нормальным при большинстве указанных состояний.

IV ЭТАП — биопсия печени
В случае если все перечисленные заболевания и состояния были исключены, должна быть рассмотрена необходимость проведения биопсии печени с максимально полным морфологическим исследованием [39]. Хотя нужно признать, что в этой ситуации, при отсутствии установленной на предыдущих этапах этиологии длительной аминотрансфераземии, биопсия редко помогает установить диагноз, радикально изменяющий тактику терапии [40]. Неясные случаи требуют назначения консультации квалифицированного патоморфолога, ориентирующегося во всем многообразии заболеваний печени. Многие клиницисты предпочитают тактику активного наблюдения без проведения биопсии, если повышение уровней аминотрансфераз не превышает 2 норм [5, 6].

Заключение

Таким образом, дифференциальная диагностика длительной бессимптомной гипераминотрансфераземии является достаточно сложной и ответственной задачей, поскольку своевременное распознавание и адекватное лечение потенциально курабельных заболеваний во многих случаях значительно улучшают прогноз у таких пациентов. Надеемся, что представленный достаточно общий алгоритм окажет определенную помощь клиницистам в сложных диагностических случаях.

Источник