С чем борются лимфоциты
Понижены лимфоциты в крови: причины, что значит и о чем говорит
Лимфоциты — это защитные клетки крови, которые являются неотъемлемой частью иммунитета. Они обеспечивают выработку антител, участвуют в уничтожении вирусов и других чужеродных элементов. Это главные клетки иммунной системы, которые поддерживают защиту организма изнутри, поэтому их снижение сопровождается проблемами со здоровьем. В статье расскажем, о чем свидетельствует понижение лимфоцитов, как привести их в норму.
Норма лимфоцитов в крови у взрослых
Лимфоциты являются разновидностью лейкоцитов. Они формируются в костном мозге, «созревают» в тимусе и других органах лимфатической системы. Существует несколько их видов: Т-клетки, В-клетки и NK-клетки. Все они выполняют определенные функции, направленные на формирование крепкого иммунитета.
Норма лимфоцитов в крови зависит не только от возраста, но и от пола. У женщин их концентрация может быть немного выше, чем у мужчин. Связано это с большей активностью иммунной системы.
Определить концентрацию лимфоцитов можно посредством клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
К чему может привести сниженный уровень лимфоцитов?
Уровень клеток иммунной системы может меняться на фоне различных заболеваний.
Лимфоциты стимулируют иммунные реакции, помогают восстанавливаться после перенесенных инфекций, уничтожают вирусы, бактерии, грибки, пораженные клетки. Снижение их уровня сопровождается ослаблением иммунитета, из-за чего организм становится уязвимым перед патогенными микроорганизмами, возрастает вероятность появления воспалительных процессов, аллергических реакций, онкологических заболеваний, заражения инфекциями.
На фоне уменьшения уровня лимфоцитов и снижения защитных сил человек часто болеет инфекционными заболеваниями. Причем даже безобидные ОРВИ сопровождаются тяжелыми осложнениями в виде бронхита, пневмонии.
Лимфопения, как правило, никак себя не проявляет. Ее обнаруживают случайно в ходе профилактического исследования. Но она является патологическим состоянием, развивается на фоне первичных или вторичных причин. Опасность для здоровья представляет не столько лимфопения, сколько заболевание, которое ее вызвало.
Причины понижения лимфоцитов
Временная лейкопения свидетельствует о недавно перенесенном гриппе, ОРВИ или другом вирусном заболевании. После восстановления организма показатели приходят в норму.
Но вот длительный стабильно низкий уровень лимфоцитов — следствие тяжелых патологий. Как правило, он указывает на истощение иммунной системы.
Чем тяжелее патология, которая вызвала лимфопению, тем ниже уровень лимфоцитов. Умеренное снижение диагностируют у женщин во время беременности, что является нормой. Это необходим для предупреждения иммунологического отторжения плода.
Рассмотрим основные причины лимфопении более подробно.
Чаще всего умеренную транзиторную или переходящую лимфопению диагностируют при ОРВИ, гриппе, краснухе, брюшном тифе. При СПИДе и вирусном гепатите наблюдается выраженное снижение лимфоцитов.
Представляет собой долгосрочное нарушение защитной функции иммунной системы. Бывает первичным, то есть наследственным, или вторичным (приобретенным).
Главный признак иммунодефицита – частые хронические инфекционные болезни. Иммунодефицитное состояние опасно тем, что организм становится уязвимым перед инфекциями. Возрастает вероятность возникновения таких тяжелых патологий:
Их возникновение связано с нарушением в работе иммунной системы. Характеризуются повреждением собственных тканей, которые организм начинает воспринимать, как чужеродные.
Лимфоциты могут быть понижены при таких болезнях:
Чаще лимфопению диагностируют при онкологических заболеваниях, например, при лейкозе, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме. Но спровоцировать снижение лимфоцитов могут другие болезни:
После пересадки костного мозга у пациентов, перенесших онкологию, количество лимфоцитов в крови также существенно снижено.
Лекарственные препараты, лечение онкологических заболеваний
Лучевая и химиотерапия, которые используют для лечения рака, вызывают гибель лимфоцитов, поэтому у больных онкологией людей не редкость иммунодефицитные состояния.
Пациенты, которые длительное время принимают препараты, угнетающие активность иммунной системы, например, кортикостероиды, лекарства для лечения аллергии или аутоиммунных болезней, также подвержены лимфопении.
Несбалансированное питание, заболевания ЖКТ
Для производства клеток иммунной системы нужен белок, цинк, витамины группы В и другие полезные вещества. Недостаточное их поступление в организм или проблемы с их усвоением не позволяют вырабатывать нужное количество лимфоцитов.
Что делать при лимфопении?
Нужно лечить лимфопению или нет, зависит от ее степени тяжести, причины появления. Чтобы определить, почему она возникла, назначают дополнительное обследование, по результатам которого врач делает окончательное заключение.
Лимфопению легкой степени не нужно лечить, достаточно вести здоровый образ жизни, правильно питаться, укреплять иммунитет. Если она вызвана инфекцией, следует вылечить инфекционную болезнь. После лечения нужно пройти контрольное обследование.
При тяжелой степени лимфопении пациенту потребуется комплексная диагностика. Лечением может заниматься иммунолог, инфекционист, гематолог или онколог, в зависимости от основной болезни. Главная цель терапии – устранить патологию, которая привела к снижению лимфоцитов.
Краткое предисловие
Пять отделов имммуной системы
Согласно литературным данным, иммунная система состоит из следующих пяти отделов : 1) циркулирующая кровь (В); 2) костный мозг (М) ; 3) специальные лимфатические органы, такие как селезенка (S); 4) лимфатические узлы / сосуды (L); и 5) другие лимфатические ткани (Т) нелимфатических органов, таких как кишечник, легкие, печень и кожа. К особым лимфатическим органам относятся селезенка, тимус и миндалины. Для простоты можно предположить, что не циркулирующие лимфоциты в компартментах M, S и L имеют чистый прирост (воспроизводят новые лимфоциты), в то время как лимфоциты в компартменте T имеют чистую потерю лимфоцитов.
Лимфоциты периферической крови мало информативны?
Количество лимфоцитов в крови используется для оценки иммунного статуса. Подмножества лимфоцитов в периферической крови отражают изменения в популяциях лимфоцитов всего тела. Существует связь между субпопуляцией мононуклеарных клеток периферической крови, морфологически идентифицируемой как большие гранулярные лимфоциты (LGL), и активностью натуральных киллеров.
Факторы, влияющие на количество лимфоцитов в периферической крови
Многие факторы влияют на количество лимфоцитов в периферической крови и других компартментах, например, их миграционное поведение, возраст, а также метаболические факторы и факторы стресса. На количество лимфоцитов в крови, включая количество клеток CD4, влияют сезонные, циркадные и медицинские факторы
Иммунная система Часть 4 Лимфоциты
Иммунная система Часть 4 Лимфоциты
В-лимфоциты
Развитие В-лимфоцитов происходит в костном мозге, после чего они покидают его и перемещаются в лимфатические узлы.
Зрелый В-лимфоцит выполняет роль антиген-презентирующей клетки и быть источником особых молекулярных веществ для регуляции иммунного ответа. Однако его основная задача вырабатывать антитела.
Для этого необходим контакт с антигеном и несколько дней для превращения В-лимфоцита в плазматическую клетку. В начале образующие антитела представлены иммуноглобулинами класса М IgM. После воздействия особых молекул из Т-лимфoцитов в плазматических клетках синтез антител переключается на классы IgG, IgA или IgE. Помня о встрече с антигеном, В-лимфоциты превращаются в клетки памяти.
При повторной встрече с антигеном, клетки памяти быстро преобразуются в плазматические клетки и сразу секретируют большое количество АТ. А Т-лимфоциты, сохранившие свою память, переключают В-клетки на образование более сильных IgG. Повторная встреча с антигеном нередко протекает незаметно для организма, так быстро и эффективно развивается иммунный ответ.
Т-лимфоциты
Родившись из стволовой клетки костного мозга, предшественники Т-лимфоцитов переходят в тимус, где подвергаются строгому отбору и сортировке. Существует несколько типов Т-лимфоцитов, выполняющих разные функции. Им принадлежит ключевая роль в формировании клеточного или гуморального ответа. Направление иммунитета во многом зависит от особых молекул, которые выделяют антиген-презентирующие клетки.
Тип и подтип Т-лимфоцитов
Способствуют формированию приобретенного иммунитета.
Th1-клетки (Т-хелперы 1 типа)
Активируют фагоцитирующие клетки и клетки-киллеры, выделяют ИФН-гамма, ИЛ-2, ФНО-альфа. Обуславливают приобретенный клеточный иммунный ответ, направленный на внутриклеточные патогены (вирусы), способствуют воспалительной реакции.
Th2-клетки (Т-хелперы 2 типа)
Активно участвуют в выработке антител В-лимфоцитами, выделяют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. Обуславливают формирование приобретенного гуморального иммунного ответа, участвуют в противопаразитарном и аллергическом иммунном ответе.
Th17-клетки (Т-хелперы 17 типа)
Производят ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, участвуют в аутоиммунных процессах, в борьбе с внеклеточными бактериями и грибами.
Th0-клетки (Нулевые Т-хелперы)
Наивные клетки, которые должны определиться с выбором. Под действием ИЛ-4, ИЛ-2 превращаются в Th2-клетки; Под действием ИЛ-12, ИФН-гамма в Th1-клетки; Под действием ИЛ-6, ТФР-бета в Th17-клетки.
Т- лимфоциты регуляторные супрессорные
Способствуют завершению иммунного ответа благодаря особым молекулам ТФР-бета, ИЛ-10, ИЛ-13 и другим, подавляющим иммунную реакцию.
Т-лимфоциты цитотоксические и Естественные Т-клетки-киллеры
Необходимы для уничтожения внутриклеточных патогенов, в частности, вирусов. Секретируют ИЛ-4 и ИФН-гамма, регулируют иммунный ответ.
Иммунных клеток гораздо больше, чем мы рассмотрели, они все несут разную функцию, их работа тесно переплетена. Многие иммунные клетки способны вырабатывать особые молекулы, которые регулируют острое воспаление и иммунный ответ.
Выберите город
Годовой абонемент
Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее
Т и В лимфоциты ( по материалам статьи R Luz Elena Cano and H. Damaris E. Lopera.)
Лимфоциты Т и В (клетки Т и В) участвуют в приобретенном или антиген-специфическом иммунном ответе, учитывая, что они являются единственными клетками в организме, способными распознавать и реагировать специфически на каждый антигенный эпитоп. Клетки В обладают способностью превращаться в плазматические клетки и отвечают за выработку антител (Abs). Таким образом, гуморальный иммунитет зависит от B-клеток, а клеточный иммунитет зависит от T-клеток. В настоящей заметке процессы онтогенеза суммированы для каждого типа лимфоцитов вместе с их основными характеристиками, различными субпопуляциями, описанными до настоящего времени, механизмами сигнализации, используемыми для их активации, и их основными функциями на основе иммунологического профиля, который они представляют.
Онтогенез
Процесс развития и созревания Т-клеток у млекопитающих начинается с гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в печени плода, а затем в костном мозге, где HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники. Подмножество мультипотентных предшественников инициирует транскрипцию генов 1 и 2, активирующих рекомбинацию (RAG 1 и RAG2), и становится мультипотентными предшественниками с лимфоидным праймером, а затем общими лимфоидными предшественниками (CLP). Лишь небольшое подмножество плюрипотентных клеток мигрирует в тимус и дифференцируется в ранние предшественники тимуса (ETP). Тимус не содержит самообновляющихся предшественников; и, следовательно, длительный тимопоэз зависит от набора предшественников, оседающих тимусом, на протяжении всей жизни человека. Эти предшественники должны войти в тимус, чтобы постепенно перепрограммироваться в полностью зрелые и функциональные Т-клетки. Различные этапы развития Т-клеток, координируются с миграцией развивающихся тимоцитов к специфическим нишам в тимусе, которые обеспечивают необходимые специфичные для стадии факторы, необходимые для дальнейшей дифференцировки.
CD4+ Т клетки
Если Т-клетка экспрессирует CD4, она превращается в Т-хелперную клетку (Th), которая выполняет двойную функцию: продуцирует цитокины и стимулирует В-клетки для генерации Abs. До недавнего времени были идентифицированы только четыре различных фенотипа: Th1, Th2, Th17 и T-регуляторные клетки (Treg), каждая из которых секретирует свой профиль цитокинов. Однако в последние несколько лет были обнаружены новые подмножества T-хелперов, такие как Th9, Th22 и фолликулярные хелперы (Tfh).
Среди всех подмножеств T-хелперных клеток Tfh экспрессирует TCR с наибольшим сродством к Ag и наибольшему количеству костимулирующих молекул, таких как ICOS и CD40L. Кроме того, они экспрессируют фактор транскрипции BCL-6 и цитокины, такие как IL-21, IL-4 и IL-10, которые индуцируют дифференцировку B-клеток и продукцию Ab.
Клиническая значимость этих клеток показана у пациентов с мутациями гена FOXP3, у которых развивается иммунодефицит, связанный с хромосомой X, которая проявляется плюриландландриальными и кишечными проявлениями, известными как IPEX. Эта аутоиммунная полиорганная болезнь требует трансплантации костного мозга в раннем детстве/
Цитотоксические T-клетки также высвобождают IFN-γ и TNF-α, которые важны для защиты от вирусных инфекций и для контроля пролиферации опухолевых клеток
Первые стадии развития B-клеток происходят в сложных микроокружениях, созданных стромальными клетками костного мозга, известными как «ниши», из которых происходят стимулы и факторы, необходимые для запуска ряда клеточных сигналов. Они, в свою очередь, активируют факторы транскрипции, которые индуцируют или репрессируют экспрессию различных генов-мишеней, которые модулируют выживание, пролиферацию и дифференцировку клеток. IL-7 имеет решающее значение для развития B-клеток и вырабатывается клетками стромы.
Во время дифференцировки В-клеток изначально происходит процесс рекомбинации генов, который кодирует сегменты V ( переменная ), D ( разнообразие ) и J ( соединение ) тяжелой цепи (цепь H) вместе с генами для сегменты V и J легкой цепи (цепь L) мембраносвязанного иммуноглобулина (mIg). Этот процесс рекомбинации инициируется комплексом белков RAG1-RAG2, которые генерируют разрыв двойной цепи ДНК между сегментами генов и специфическими сайтами узнавания, которые также известны как « сигнальные последовательности рекомбинации ». Этот процесс приводит к генерации B-клеток, которые экспрессируют широкий репертуар mIg. Это формирует B-клеточный рецептор (BCR), который способен распознавать более 5 × 1013 разных Аг.
Сигнальные механизмы
Передача сигналов, создаваемая сигналосомой, активирует множество сигнальных каскадов, которые участвуют в других киназах, GTPases и факторах транскрипции, таких как NF-kB, Bcl6, NF-AT, FoxO, Jun и ATF-2 и т. д.
Активация всех этих механизмов приводит к изменениям клеточного метаболизма, экспрессии генов и организации цитоскелета клетки. Результат ответа определяется различными факторами или условиями, такими как: состояние созревания B-клеток, природа Ag, величина и длительность передачи сигналов через BCR и сигналы других рецепторов, таких как CD40, рецептор IL-21 и BAFF-R. Таким образом, многие другие трансмембранные белки, такие как CD45, CD19, CD22, PIR-B и Fc γRIIB1 (CD32), модулируют специфические элементы сигнальной BCR. Во время естественныхпроцессы, B-клетки также активируются APC, которые захватывают и представляют антигенные фракции на своих клеточных поверхностях. Этот тип активации B-клеток такими Ags, ассоциированными с клеточной мембраной, также требует реорганизации цитоскелета B-клеток. Таким образом, следует ожидать, что сложность передачи сигналов, опосредованной BCR, позволяет осуществлять разнообразные биологические эффекты, включая выживание, толерантность или апоптоз клеток, а также пролиферацию и дифференцировку в продуцирующих Ab клетках или B-клетках памяти.
Ко-рецепторы BCR
Костимулирующие молекулы
Другим важным аспектом в активации B-клеток является присутствие молекул, которые положительно или отрицательно регулируют процесс. Вместе они известны как костимулирующие молекулы, и некоторые из них описаны следующим образом.
Молекулы адгезии
Зрелые B-клетки можно разделить на несколько подмножеств в зависимости от их местоположения, фенотипа клеточной поверхности, Ag-специфичности и путей активации.
Фолликулярные B-клетки (FoB) или B-2. Они генерируются непосредственно в костном мозге и достигают фолликулы вторичных лимфоидных органов и кровообращения. Они считаются покоящимися (наивными) клетками и составляют наибольшую субпопуляцию В-клеток. На их дифференциацию влияют самые разные факторы, включая хемокины, передачу сигналов BCR и некоторые Ags. Они участвуют в T-зависимых (TD) иммунных реакциях, поскольку они могут использовать BCR для поглощения Ag, обработки его и представления его специфичным для Ag T-клеткам).
B1 B Клетки. Это первые B-клетки, которые сформировались в печени плода. Они подразделяются на B1a и B1b с первым, экспрессирующим гликопротеин мембраны CD5, который отсутствует во втором. Оба экспрессирующих маркера CD9 и CD45RA участвуют в иммунных реакциях типа TI, обнаруживаются в брюшной и плевральной полостях и являются основным источником циркулирующего Abs. Как и в случае с MZB, B-1 быстро реагирует на специфические для Ag стимулы и трансформируется в плазматические клетки. Наблюдалось увеличение их числа в экспериментальных исследованиях и у людей с аутоиммунными заболеваниями.
Плазматические или Ab-секреторные клетки. Они отличаются от активированной B-клетки, которая в присутствии IL-2 и IL-10 перестает экспрессировать поверхностные молекулы, такие как молекулы CD19, CD20, CD22, HLA класса II и их BCR. Эти клетки также теряют способность делиться. В то же время они претерпевают ряд клеточных модификаций, например, увеличение их цитоплазмы из-за усиленного роста эндоплазматического ретикулума, который необходим для того, чтобы содержать большое количество рибосом для надежной продукции Abs. Они также перестают экспрессировать CXCR5 и CXCR7 и увеличивают CXCR4, что приводит к потере контакта с DC и заставляет клетки T FH мигрировать из GC в медуллярные шнуры ганглиев.
В целом, мы можем сказать, что эти врожденные иммунные клетки могут стимулировать и помогать ответу Abs на процессы как TD, так и TI. Для первых, эти клетки используют вспомогательные сигналы для B-клеток в GC и в центральных лимфоидных участках, таких как костный мозг. Вдобавок к этому ответы типа TTI имеют место на поверхности слизистых оболочек и в краевой зоне селезенки, вызывая быстрый ответ от естественного Abs.
Традиционно, гуморальный иммунный ответ, опосредованный Abs, классифицируется на основании того, получают ли B-клетки помощь от T-клеток, т. е. являются ли они ответами TD или TI тимуса.
Терапия
Учитывая ускоренные темпы новых открытий в биологии В-клеток, лучшее понимание клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в развитие, дифференцировку и функционирование этих клеток, выявит потенциальные терапевтические мишени и позволит разработать методы лечения анти-В-клеток, которые может разрешить клеточные изменения, ответственные за различные патологии.
Уже известно, что B-клетки играют фундаментальную роль в патогенезе RA путем продуцирования аутоантител и секреции хемокинов / цитокинов, и что они могут служить в качестве Ag-презентирующих клеток. Таким образом, некоторые рецепторы, костимулирующие молекулы, части сигнального каскада и провоспалительные медиаторы B-клеток считаются перспективными молекулами-мишенями для лечения RA, SLE, множественной миеломы и других заболеваний
Литература
Anderson G, Takahama Y. Thymic epithelial cells: working class heroes for T cell development and repertoire selection. Trends Immunol. 2012;33:256–63.
Bhandoola A, Sambandam A. From stem cell to T cell: one route or many? Nat Rev Immunol. 2006;6:117–26
Bousso P. T Cell activation by dendritic cells in the lymph node: lessons from the movies. Nat Rev Immunol. 2008;8:675–84.
Cyster JG. Homing of antibody secreting cells. Immunol Rev. 2003;194:48–60
Lloyd CM, Hessel EM. Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells. Nat Rev Immunol. 2010;10:838–48
Kato A, Hulse KE, Tan BK, Schleimer RP. B-lymphocyte lineage cells and the respiratory system. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:933–57
. King C. New insights into the differentiation and function of T follicular helper cells. Nat Rev Immunol. 2009;9:757–66.
Kurosaki T. B-lymphocyte biology. Immunol Rev. 2010;237:5–9.
Mauri C, Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012;30:221–41
Pieper K, Grimbacher B, Eibel H. B Cell biology and development. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:959–71.
Townsend MJ, Monroe JG, Chan AC. B Cell targeted therapies in human autoimmune diseases: an updated perspective. Im-munol Rev. 2010;237:264–83.
Turner SJ, Doherty PC, McCluskey J, Rossjohn J. Structural determinants of T Cell receptor bias in immunity. Nat Rev Immu-nol. 2006;6:883–94.
von Boehmer H, Melchers F. Checkpoints in lymphocyte development and autoimmune disease. Nat Immunol. 2010;11:14–20.
Cox MA, Kahan SM, Zajac AJ. Anti-viral CD8 T cells and the cytokines that they love. Virology. 2013;435:157–69
Girard JP, Moussion C, Forster R. HEVs, lymphatics and homeostatic immune cell trafficking in lymph nodes. Nat Rev Immunol. 2012;12:762–73.
Vinuesa CG, Chang PP. Innate B cell helpers reveal novel types of antibody responses. Nat Immunol. 2013;14:119–26
Иммунитет: борьба с чужими и… своими
Автор
Редакторы
Рецензент
Около 5% населения Земли страдают аутоиммунными заболеваниями — состоянием, при котором собственные клетки иммунной системы организма вместо того, чтобы бороться с патогенами, уничтожают нормальные клетки органов и тканей. В этой статье, предваряющей спецпроект по аутоиммунным заболеваниям, мы рассмотрим основные принципы работы иммунной системы и покажем, почему возможна такая диверсия с ее стороны.
Аутоиммунные заболевания
Этой статьей мы начинаем цикл по аутоиммунным заболеваниям — болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы расскажем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша. К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы. Рецензентом этой — вводной — статьи стал Евгений Сергеевич Шилов, кандидат биологических наук, научный сотрудник этой же кафедры.
Партнеры проекта — Михаил Батин и Алексей Маракулин (Open Longevity / «Объединенные Консультанты Финправо»).
Иммунитет — система реакций, призванная защитить организм от вторжения бактерий, вирусов, грибов, простейших и других вредоносных агентов — так называемых патогенов. Если представить, что наше тело — это страна, то иммунную систему можно сравнить с ее вооруженными силами. Чем более слаженным и адекватным будет их ответ на интервенцию патогенов, тем надежнее окажется защита организма.
В мире существует великое множество патогенов, и для того чтобы эффективно бороться со всеми ними, в результате длительной эволюции сформировалась замысловатая система из иммунных клеток, каждая из которых имеет свою стратегию борьбы. Клетки иммунной системы взаимно дополняют друг друга: применяют разные способы уничтожения патогена, могут усиливать или ослаблять действие других клеток, а также привлекать всё новых бойцов на поле битвы, если сами не справляются.
Нападая на организм, патогены оставляют молекулярные «улики», которые «подбирают» иммунные клетки. Такие улики называются антигенами.
Антигены — любые вещества, которые организм воспринимает как чужеродные и, соответственно, отвечает на их появление активацией иммунитета. Самыми важными для иммунной системы антигенами являются кусочки молекул, расположенных на внешней поверхности патогена. По этим кусочкам можно определить, какой именно агрессор напал на организм, и обеспечить борьбу с ним.
Цитокины — азбука Морзе организма
Для того чтобы иммунные клетки могли скоординировать свои действия в борьбе с врагом, им необходима система сигналов, сообщающих, кому и когда вступать в бой, или заканчивать битву, или, наоборот, возобновлять ее, и многое-многое другое. Для этих целей клетками вырабатываются небольшие белковые молекулы — цитокины, например, различные интерлейкины (IL-1, 2, 3 и т.д.) [1]. Многим цитокинам сложно приписать однозначную функцию, однако с некоторой степенью условности их можно разделить на пять групп: хемокины, факторы роста, провоспалительные, противовоспалительные и иммунорегуляторные цитокины.
Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль — например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.
Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать. Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма. Это называется цитокиновым штормом: в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.
По порядку рассчитайсь! Иммунные клетки
Как в вооруженных силах существуют разные рода войск, так и клетки иммунной системы можно разделить на две большие ветви — врожденного и приобретенного иммунитета, за изучение которых в 2011 году была вручена Нобелевская премия [3], [4], [5]. Врожденный иммунитет — та часть иммунной системы, что готова защищать организм немедленно, как только совершилось нападение патогена. Приобретенный же (или адаптивный) иммунный ответ при первом контакте с врагом разворачивается дольше, так как требует хитроумной подготовки, но зато после может осуществлять более сложный сценарий защиты организма. Врожденный иммунитет очень эффективен в борьбе с единичными диверсантами: он обезвреживает их, не беспокоя специализированные элитные воинские подразделения — адаптивный иммунитет. Если же угроза оказалась более существенной и есть риск проникновения патогена всё глубже в организм, клетки врожденного иммунитета немедленно сигнализируют об этом, и в бой вступают клетки иммунитета приобретенного.
Все иммунные клетки организма образуются в костном мозге от кроветворной стволовой клетки, которая дает начало двум клеткам — общему миелоидному и общему лимфоидному предшественникам [2], [6]. Клетки приобретенного иммунитета происходят от общего лимфоидного предшественника и, соответственно, называются лимфоцитами, тогда как клетки врожденного иммунитета могут брать начало от обоих предшественников. Схема дифференцировки клеток иммунной системы изображена на рисунке 1.
Рисунок 1. Схема дифференцировки клеток иммунной системы. Кроветворная стволовая клетка дает начало клеткам — предшественницам миелоидной и лимфоидной линий дифференцировки, из которых дальше образуются все типы клеток крови.
Сайт opentextbc.ca, рисунок адаптирован.
Врожденный иммунитет — регулярная армия
Клетки врожденного иммунитета распознают патоген по специфичным для него молекулярным маркерам — так называемым образам патогенности [7]. Эти маркеры не позволяют точно определить принадлежность патогена к тому или иному виду, а лишь сигнализируют о том, что иммунитет столкнулся с чужаками. Для нашего организма подобными маркерами могут служить фрагменты клеточной стенки и жгутиков бактерий, двухцепочечная РНК и одноцепочечная ДНК вирусов, и т.д. При помощи специальных рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLR (Toll-like receptors, Толл-подобные рецепторы) и NLR (Nod-like receptors, Nod-подобные рецепторы), клетки взаимодействуют с образами патогенности и приступают к реализации своей защитной стратегии.
Теперь подробнее рассмотрим некоторые клетки врожденного иммунитета.
Макрофаги и дендритные клетки поглощают (фагоцитируют) патоген, и уже внутри себя при помощи содержимого вакуолей растворяют его. Такой способ уничтожения врага очень удобен: осуществившая его клетка не только может и дальше активно функционировать, но и получает возможность сохранить в себе фрагменты патогена — антигены, которые при необходимости послужат сигналом активации для клеток адаптивного иммунитета. Лучше всего с этим справляются дендритные клетки — именно они работают связистами между двумя ветвями иммунной системы, что необходимо для успешного подавления инфекции.
Видео 1. Нейтрофилы (обозначены зеленым) приходят в очаг повреждения ткани. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.
Эозинофилы, базофилы и тучные клетки выделяют в окружающую ткань содержимое своих гранул — химическую защиту против крупных патогенов, например, паразитических червей. Однако, как это часто бывает, химикатами может отравиться и мирное население, и эти клетки широко известны не столько своей прямой физиологической ролью, сколько вовлеченностью в развитие аллергической реакции.
Помимо вышеупомянутых миелоидных клеток, во врожденном иммунитете работают и клетки лимфоидного ряда, которые так и называются — лимфоидные клетки врожденного иммунитета. Они продуцируют цитокины и, соответственно, регулируют поведение других клеток организма.
Один из типов этих клеток — так называемые натуральные киллеры (natural killers, или NK-клетки). Они — пехота в вооруженных силах организма: борются с зараженными клетками один на один, вступая с ними в рукопашный бой. NK-клетки выделяют белки перфорин и гранзим В. Первый, как следует из названия, перфорирует клеточную мембрану мишени, встраиваясь в нее, а второй, подобно картечи, проникает через эти бреши и запускает гибель клетки, расщепляя белки, ее образующие.
Удивительно, но на разных стадиях своего развития некоторые клетки иммунной системы могут выполнять функции, противоположные друг другу. Так, выделяют гетерогенную группу предшественников различных иммунных клеток врожденного иммунитета, которые в таком незрелом виде подавляют иммунный ответ. Их так и назвали: миелоидные супрессорные клетки. Их количество увеличивается в организме в ответ на появление хронической инфекции или рака. Роль таких клеток очень важна, ведь они не позволяют другим бойцам армии иммунитета слишком сильно бороться с врагом, повреждая тем самым мирное население — ни в чем не повинные клетки, находящиеся поблизости.
Адаптивный иммунитет — спецподразделения вооруженных сил организма
Для того чтобы понять, как работает Т-клеточный рецептор, надо вначале немного обсудить еще одно важное семейство белков — главный комплекс гистосовместимости (MHC, major histocompatibility complex) [9]. Эти белки — молекулярные «пароли» организма, позволяющие клеткам иммунной системы отличать своих соотечественников от неприятеля. В любой клетке постоянно идет процесс деградации белков. Специальная молекулярная машина — иммунопротеасома — расщепляет белки на короткие пептиды, которые могут быть встроены в MHC и, как яблочко на тарелочке, преподнесены Т-лимфоциту. Тот при помощи TCR «видит» пептид и распознает, принадлежит ли он собственным белкам организма или является чужеродным. Одновременно TCR проверяет, знакома ли ему молекула MHC, — это позволяет отличать собственные клетки от «соседских», то есть клеток того же вида, но другой особи. Именно совпадение молекул MHC необходимо для приживления пересаженных тканей и органов, отсюда и такое мудреное название: histos по-гречески означает «ткань». У человека молекулы MHC также называются HLA (human leukocyte antigen — человеческий лейкоцитарный антиген).
Видео 2. Кратковременные взаимодействия Т-клеток с дендритной клеткой (обозначена зеленым). Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.
T-лимфоциты
Для активации Т-лимфоцита нужно, чтобы он получил три сигнала. Первый из них — взаимодействие TCR с MHC, то есть распознавание антигена. Второй — так называемый костимуляторный сигнал, передающийся антигенпрезентирующей клеткой через молекулы CD80/86 на СD28, находящуюся на лимфоците. Третий же сигнал — продукция коктейля из множества провоспалительных цитокинов. Если какой-то из этих сигналов ломается, это чревато серьезными последствиями для организма, например, реакцией аутоиммунитета.
Существует два типа молекул главного комплекса гистосовместимости: MHC-I и MHC-II. Первый присутствует на всех клетках организма и несет на себе пептиды клеточных белков или же белков заразившего ее вируса. Специальный подтип Т-клеток — Т-киллеры (их еще называют CD8+ Т-лимфоциты) — своим рецептором взаимодействует с комплексом «MHC-I—пептид». Если это взаимодействие достаточно сильное, значит, пептид, который видит Т-клетка, не характерен для организма и, соответственно, может принадлежать внедрившемуся в клетку врагу — вирусу. Необходимо срочно обезвредить нарушителя границ, и Т-киллер отлично справляется с этой задачей. Он, подобно NK-клетке, выделяет белки перфорин и гранзим, что приводит к лизису клетки-мишени.
Т-клеточный рецептор другого подтипа Т-лимфоцитов — Т-хелперов (Th-клетки, CD4+ T-лимфоциты) — взаимодействует с комплексом «MHC-II—пептид». Это комплекс есть не на всех клетках организма, а в основном на иммунных, и пептиды, которые могут презентироваться молекулой MHC-II, являются фрагментами патогенов, захваченных из внеклеточного пространства. Если Т-клеточный рецептор взаимодействует с комплексом «MHC-II—пептид», то Т-клетка начинает продуцировать хемокины и цитокины, помогающие другим клеткам эффективно осуществлять свою функцию — борьбу с врагом. Потому-то эти лимфоциты и называются хелперами — от английского helper (помощник). Среди них выделяют множество подтипов, которые различаются спектром вырабатываемых цитокинов и, следовательно, ролью в иммунном процессе. Например, существуют Th1-лимфоциты, эффективные в борьбе с внутриклеточными бактериями и простейшими, Th2-лимфоциты, помогающие В-клеткам в работе и потому важные для противостояния внеклеточным бактериям (о чём мы скоро поговорим), Th17-клетки и многие другие.
Видео 3. Движение Т-хелперов (красные) и Т-киллеров (зеленые) в лимфоузле. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.
Среди CD4+ T-клеток существует особый подтип клеток — регуляторные Т-лимфоциты. Их можно сравнить с военной прокуратурой, сдерживающей фанатизм рвущихся в бой солдат и не дающей им причинить вред мирному населению. Эти клетки продуцируют цитокины, подавляющие иммунный ответ, и таким образом ослабляют иммунную реакцию, когда враг повержен.
То, что Т-лимфоцит распознает только чужеродные антигены, а не молекулы собственного организма, является следствием хитроумного процесса, называемого селекцией. Она происходит в специально созданном для этого органе — тимусе, где завершают свое развитие Т-клетки. Суть селекции такова: клетки, окружающие юный, или наивный, лимфоцит, показывают (презентируют) ему пептиды собственных белков. Тот лимфоцит, который слишком хорошо или слишком плохо узнает эти белковые фрагменты, уничтожается. Выжившие же клетки (а это менее 1% всех предшественников Т-лимфоцитов, пришедших в тимус) обладают промежуточным сродством к антигену, следовательно, они, как правило, не считают собственные клетки мишенями для атаки, но имеют возможность среагировать на подходящий чужеродный пептид. Селекция в тимусе — механизм так называемой центральной иммунологической толерантности.
Всё вышесказанное относится к αβ-Т-лимфоцитам, однако существует еще один тип Т-клеток — γδ-T-лимфоциты (название определяет состав белковых молекул, образующих TCR) [11]. Они относительно малочисленны и в основном заселяют слизистую оболочку кишечника и другие барьерные ткани, играя важнейшую роль в регуляции состава обитающих там микробов. У γδ-T-клеток механизм распознавания антигенов отличается от αβ-Т-лимфоцитарного и не зависит от TCR [12].
B-лимфоциты
В-лимфоциты несут на своей поверхности В-клеточный рецептор [13]. При контакте с антигеном эти клетки активируются и превращаются в особый клеточный подтип — плазматические клетки, обладающие уникальной способностью секретировать свой B-клеточный рецептор в окружающую среду — именно эти молекулы мы называем антителами. Таким образом, как BCR, так и антитело имеет сродство к распознаваемому им антигену, как бы «прилипает» к нему. Это дает возможность антителам обволакивать (опсонизировать) клетки и вирусные частицы, покрытые молекулами антигена, привлекая макрофаги и другие иммунные клетки для уничтожения патогена. Антитела также умеют активировать специальный каскад иммунологических реакций, называемый системой комплемента, который приводит к перфорации клеточной мембраны патогена и его гибели.
Для эффективной встречи клеток адаптивного иммунитета с дендритными клетками, несущими в составе MHC чужеродные антигены и поэтому работающими «связными», в организме существуют специальные иммунные органы — лимфоузлы. Распределение их по организму неоднородно и зависит от того, насколько уязвимой является та или иная граница. Бόльшая их часть находится вблизи пищеварительного и дыхательного трактов, ведь проникновение патогена с пищей или вдыхаемым воздухом — наиболее вероятный способ заражения.
Видео 4. Перемещение Т-клеток (обозначены красным) по лимфоузлу. Клетки, образующие структурную основу лимфоузла и стенки сосудов, помечены зеленым флуоресцентным белком. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.
Развитие адаптивного иммунного ответа требует достаточно много времени (от нескольких дней до двух недель), и для того чтобы организм мог защищаться от уже знакомой инфекции быстрее, из Т- и В-клеток, участвовавших в прошлых битвах, формируются так называемые клетки памяти. Они, подобно ветеранам, в небольшом количестве присутствуют в организме, и если появляется знакомый им патоген, вновь активируются, быстро делятся и целой армией выходят на защиту границ.
Логика иммунного ответа
Когда организм атакуют патогены, в бой в первую очередь вступают клетки врожденного иммунитета — нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Они выделяют вовне содержимое своих гранул, способное повредить клеточную стенку бактерий, а также, например, усилить кровоток, чтобы как можно больше клеток поспешило в очаг инфекции.
Одновременно с этим дендритная клетка, поглотившая патоген, спешит в ближайший лимфоузел, где передает информацию о нём находящимся там Т- и В-лимфоцитам. Те активируются и путешествуют до местонахождения патогена (рис. 2). Битва разгорается: Т-киллеры при контакте с зараженной клеткой убивают ее, Т-хелперы помогают макрофагам и В-лимфоцитам осуществлять их механизмы защиты. В итоге патоген гибнет, а победившие клетки отправляются на покой. Бόльшая их часть погибает, но некоторые становятся клетками памяти, которые поселяются в костном мозге и ждут, когда их помощь снова понадобится организму.
Рисунок 2. Схема иммунного ответа. Проникший в организм патоген обнаруживается дендритной клеткой, которая движется в лимфоузел и там передает информацию о враге Т- и В-клеткам. Те активируются и выходят в ткани, где реализуют свою защитную функцию: В-лимфоциты продуцируют антитела, Т-киллеры при помощи перфорина и гранзима В осуществляют контактный киллинг патогена, а Т-хелперы продуцируют цитокины, помогающие другим клеткам иммунной системы в борьбе с ним.
Схема составлена автором статьи.
Так выглядит схема любого иммунного ответа, однако она может заметно видоизменяться в зависимости от того, какой именно патоген проник в организм. Если мы имеем дело с внеклеточными бактериями, грибами или, скажем, глистами, то основными вооруженными силами в этом случае будут эозинофилы, В-клетки, продуцирующие антитела, и Th2-лимфоциты, помогающие им в этом. Если же в организме поселились внутриклеточные бактерии, то на помощь в первую очередь спешат макрофаги, которые могут поглотить инфицированную клетку, и Th1-лимфоциты, помогающие им в этом. Ну а в случае вирусной инфекции в бой вступают NK-клетки и Т-киллеры, которые уничтожают зараженные клетки методом контактного киллинга.
Как мы видим, многообразие типов иммунный клеток и механизмов их действия неслучайно: на каждую разновидность патогена у организма припасен свой эффективный способ борьбы (рис. 3).
Рисунок 3. Основные типы патогенов и клетки, принимающие участие в их уничтожении.
Схема составлена автором статьи.
А теперь все вышеописанные иммунные перипетии — в коротком видео.
Видео 5. Механизм иммунного ответа.
Громыхает гражданская война.
К сожалению, ни одна война не обходится без потерь среди гражданского населения. Долгая и интенсивная защита может дорого стоить организму, если агрессивные высокоспециализированные войска выйдут из-под контроля. Повреждение собственных органов и тканей организма иммунной системой называется аутоиммунным процессом [3]. Заболеваниями этого типа страдает около 5% человечества.
Селекция Т-лимфоцитов в тимусе, а также удаление аутореактивных клеток на периферии (центральная и периферическая иммунологическая толерантность), о которых мы говорили ранее, не могут полностью избавить организм от аутореактивных Т-лимфоцитов. Что же касается В-лимфоцитов, вопрос о том, насколько строго осуществляется их селекция, до сих пор остается открытым. Поэтому в организме каждого человека обязательно присутствует множество аутореактивных лимфоцитов, которые в случае развития аутоиммунной реакции могут повреждать собственные органы и ткани в соответствии со своей специфичностью.
За аутоиммунные поражения организма могут быть ответственны как Т-, так и В-клетки. Первые осуществляют непосредственное убийство безвинных клеток, несущих на себе соответствующий антиген, а также помогают аутореактивным В-клеткам в продукции антител. Т-клеточный аутоиммунитет хорошо изучен при ревматоидном артрите, сахарном диабете первого типа, рассеянном склерозе и многих других болезнях.
В-лимфоциты действуют куда более изощренно. Во-первых, аутоантитела могут вызывать гибель клеток, активируя на их поверхности систему комплемента или же привлекая макрофаги. Во-вторых, мишенями для антител могут стать рецепторы на поверхности клетки. При связывании такого антитела с рецептором тот может или блокироваться, или же активироваться без реального гормонального сигнала. Так происходит при болезни Грейвса: В-лимфоциты производят антитела против рецептора к ТТГ (тиреотропному гормону), мимикрируя действие гормона и, соответственно, усиливая продукцию тиреоидных гормонов [14]. При миастении гравис антитела против рецептора к ацетилхолину блокируют его действие, что приводит к нарушению нейромышечной проводимости. В-третьих, аутоантитела вместе с растворимыми антигенами могут образовывать иммунные комплексы, которые оседают в различных органах и тканях (например, в почечных клубочках, суставах, на эндотелии сосудов), нарушая их работу и вызывая воспалительные процессы.
Как правило, аутоиммунное заболевание возникает внезапно, и невозможно точно определить, что стало его причиной. Считается, что триггером для запуска может послужить практически любая стрессовая ситуация, будь то перенесенная инфекция, травма или переохлаждение. Значительный вклад в вероятность возникновения аутоиммунного заболевания вносит как образ жизни человека, так и генетическая предрасположенность — наличие определенного варианта какого-либо гена.
Предрасположенность к тому или иному аутоиммунному заболеванию часто ассоциирована с определенными аллелями генов MHC, о которых мы уже много говорили. Так, наличие аллеля HLA-B27 может служить маркером предрасположенности к развитию болезни Бехтерева, ювенильного ревматоидного артрита, псориатического артрита и других заболеваний. Интересно, что присутствие в геноме того же самого HLA-B27 коррелирует с эффективной защитой от вирусов: например, носители этого аллеля имеют пониженные шансы заразиться ВИЧ или гепатитом С [15], [16]. Это еще одно напоминание о том, что чем агрессивнее воюет армия, тем вероятнее потери среди гражданского населения.
Кроме того, на развитие болезни может влиять уровень экспрессии аутоантигена в тимусе. Например, продукция инсулина и, соответственно, частота презентации его антигенов Т-клеткам различается от человека к человеку. Чем она выше, тем ниже риск развития сахарного диабета первого типа, так как это позволяет удалить специфичные к инсулину Т-лимфоциты.
Все аутоиммунные заболевания можно разделить на органоспецифические и системные. При органоспецифических болезнях поражаются отдельные органы или ткани. Например, при рассеянном склерозе — миелиновая оболочка нейронов, при ревматоидном артрите — суставы, а при сахарном диабете первого типа — островки Лангерганса в поджелудочной железе. Системные аутоиммунные заболевания характеризуются поражением многих органов и тканей. К таким болезням относятся, например, системная красная волчанка и первичный синдром Шегрена, поражающие соединительную ткань. Более подробно об этих заболеваниях будет рассказано в других статьях спецпроекта.
Заключение
Как мы уже убедились, иммунитет — это сложнейшая сеть взаимодействий как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Создать идеальную систему, надежно защищающую организм от атак патогенов и одновременно ни при каких условиях не повреждающую собственные органы, не смогла даже природа. Аутоиммунные заболевания — побочный эффект высокой специфичности работы системы адаптивного иммунитета, те издержки, которыми нам приходится платить за возможность успешно существовать в мире, кишащем бактериями, вирусами и другими патогенами.
Медицина — творение рук человека — не может в полной мере исправить то, что было создано природой, поэтому на сегодняшний день ни одно из аутоиммунных заболеваний полностью не излечивается. Поэтому цели, которых стремится достичь современная медицина, — это своевременная диагностика заболевания и эффективное купирование его симптомов, от которого напрямую зависит качество жизни пациентов. Однако для того чтобы это было возможно, необходимо повысить информированность населения об аутоиммунных заболеваниях и способах их лечения. «Предупрежден — значит вооружен!» — вот девиз общественных организаций, созданных для этого по всему миру.