Рр гистамина аллергия что это

Непереносимость пищевого гистамина.

Данный текст написан на основе немецкого гайдлайна 2017 года по ведению негативных реакций на пищевой гистамин с небольшими дополнениями и комментариями от меня.

Именно в этом уникальном документе произведена попытка хоть как-то прояснить такую запутанную тему и ответить хотя бы на часть вопросов с научной точки зрения.

Полный текст гайда и ссылки на имеющиеся исследования

Сама тема пока большей частью в “серой зоне” для врачей, чем очень активно пользуются представители комплементарной медицины и “нутрициологи”, которые все лечат добавками с iHerb.

Где мифы и где здравое зерно?

За дополнительный толчок к изучению темы спасибо модератору замечательной группы “Аллергомамы” Елене Благодарной.

Несмотря на большой интерес к роли гистамина, научных данных по этой теме очень мало.

Вызывают интерес несколько работ по взрослым пациентам, где указана связь гистамина с мигренью и хронической крапивницей.

Имеющиеся работы по пищевым нарушениям у детей, связанным с гистамином, дают слишком мало информации для глобальных выводов.

Тем не менее, несмотря на отсутствие серьезной научной базу, довольно часто гистамином объясняют многие проблемы со здоровьем самого разнообразного характера.

Немного базовых знаний по обмену гистамина.

Гистамин — это биогенный амин, возникающий в результате декарбоксилирования аминокислоты гистидина.

Гистамин синтезируется в организме (в тучных клетках и базофилах), а также может поступать с пищей.

Гистамин — очень активное вещество. Через особые рецепторы к гистамину, которые есть почти везде, он вызывает множество самых разнообразных эффектов — в бронхах, желудочно-кишечном тракте, коже, нервной системе и так далее.

Классическая реакции тканей, реализуемая через высвобождение из клеток большого количества гистамина — это аллергия.

Чтобы не захлебнуть гистамином, организм постоянно разрушает его избыток при помощи двух механизмов:

Несмотря на такую защиту возможно возникновение негативной реакции на гистамин из пищи при двух условиях:

Классическим вариантом второго типа проблем является хорошо известная санитарным врачам реакция на продукты из мяса семейства скумбриевых (тунец, макрель, скумбрии, пеламида).

В тканях этих рыб много аминокислоты — предшественника гистидина. При заражении выловленной рыбы гистаминообразующими бактериями (большинство из них требуют для своего роста температуру выше +15°С, оптимально +30°С) в их тканях начинает накапливаться гистамин.

Если такая рыба попадет к вам на стол, велик риск отравления гистамином, вплоть до летального исхода.

Чаще причиной отравления бывает даже не сама исходная рыба, а соленая и копченая продукция, а также некоторые виды рыбных консервов и пресервов.

Для профилактики отравлений, связанных с употреблением рыбы с повышенным содержанием гистамина необходимо соблюдать простые правила:

Проблема известна давно и находится под контролем санитарных врачей — по Техническому регламенту Евразийского экономического союза «О безопасности рыбы и рыбной продукции» (ТР ЕАЭС 040/2016) предельно допустимая массовая доля гистамина составляет 100 мг/кг.

Если реакция на гистамин в рыбе является более-менее предсказуемой и хорошо изученной проблемой, то подтвердить другие пищевые реакции на гистамин в пище не так легко.

К сожалению, адекватных методов диагностики таких реакции пока нет.

Попытаюсь объяснить почему…

Например, сам человек или его лечащий врач проанализировали ситуацию и поняли, что часто возникают определенные симптомы на определенные виды продуктов.

Как подтвердить, что симптомы связаны именно с гистамином в пище?

Какие сложности подстерегают на пути подтверждения этой идеи?

Во-первых, жалобы, связанные с гистамином, не являются какими-то эксклюзивными и могут быть объяснены другими заболеваниями.

В таблице перечислены самые частые реакции на гистамин в пище и указаны заболевания, с которыми надо провести дифференциальный диагноз.

Важно: Негативная реакция на пищу предполагается при четкой связи по времени с употреблением этой пищи (не более 4 часов!)

Во-вторых, пока не ясны четко механизмы патогенеза.

Еще в середине восьмидесятых годов прошлого века заподозрили, что у некоторых людей биогенные амины в пище могут вызывать негативные эффекты даже в дозах ниже токсических. Сразу внимание было сконцентрировано на гистамине, хотя есть и другие пищевые вещества, которые вызывают негативные эффекты или влияют на метаболизм гистамина.

Это биогенные амины (триптамин, кадаверин, тирамин, серотонин и т.д) и/или полиамины (путресцин, спермидин, спермин и т.д).

С патогенезом реакции на сам гистамин тоже не все до конца понятно…

Предполагаемый патогенез — нарушение деградации (разрушения) пищевого гистамина ферментами, преимущественно DAO. Проблема в том, что проспективных контролируемых исследований, подтверждающих этот механизм патогенеза, слишком мало для однозначных выводов.

В-третьих, непросто и с диагностикой.

Для подтверждения наличия непереносимости гистамина предлагаются разные исследования.

Давайте разберем их плюсы и минусы.

Определение активности DAO в сыворотке крови

Имеющихся научных данных недостаточно, чтобы определение DAO в сыворотке признать точным методом, хотя имеющиеся наборы моноклональных антитела успешно определяют активность DAO в других тканях — в почках, кишечнике, плаценте.

Прик-тест с гистамином.

Очень простая методика, предложенная Kofler, использует принцип диагностики, давно используемый аллергологами.

Обычно во время прик-теста через каплю стандартного раствора аллергена делается быстрый укол в кожу на глубину 1-1.5 мм. Через 10-15 минут измеряется размер волдыря и аллерголог делает выводы.

В этом тесте в качестве положительного контроля используется гистамин.

В методике Kofler 1% раствор гистамин вводиться в кожу при помощи микропрокола, а через 50 минут оценивается размер волдыря. Если размер волдыря будет 3 и более миллиметра, то предполагается, что разрушение гистамина в тканях снижено.

Главный вопрос, который мешает активнее использовать методику:

Насколько метаболизм гистамина в коже значим для диагностики реакции на пищевой гистамин?

Измерение активности фермента в кишечнике.

Кажется логичным определить ферменты, разрушающие гистамин (DAO и HNMT), в слизистой кишечника — главного органа, где и разрушается гистамин.

Есть несколько работ, изучавших уровень гистамина и ферментов DAO и HNMT в тканях слизистой толстой кишки, но сделать выводы, пригодные для практического использования, не удалось.

Определение уровня гистамина в стуле.

Неплохая была задумка сделать выводы о нарушении метаболизма гистамина по его высокому уровню в стуле человека.

Но при подробном изучении вопроса оказалось, что многие нормальные для нашей кишечной микрофлоры бактерии (например, лактобациллы) сами выделяют довольно много гистамина.

Причем в исследованиях на мышах показано регулирующее влияние этого гистамина на иммунною систему.

Вопрос продолжает изучаться, но уже понятно, что просто измерить уровни гистамина в кале и связать эти уровни с той или иной патологии мы пока не можем.

Определение уровня гистамина в плазме крови.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с введением 75 мг гистамина внутрь и дальнейшей оценкой уровня гистамина в плазме не показало явных различий в степени повышения гистамина в группе людей с предположительной непереносимостью гистамина и в контрольной группе. Правда, группы были очень маленькие.

Метилгистамин в моче.

Уровень метаболита гистамина — метилгистамина был бы интересен для оценки способности организма правильно перерабатывать гистамин, если бы не выяснилось, что его уровень еще очень зависит от уровня белка в диете. Слишком много внешних искажающих факторов….

На данный момент нет объективных лабораторных показателей для оценки побочных реакций на пищевой гистамин.

Хотя некоторые лаборатории тесты на непереносимость гистамина активно предлагают и продвигают…

Медикаменты и гистамин.

Предполагается, что некоторые лекарства могут ухудшать работу ферментов-разрушителей гистамина, особенно DAO.

Нужны дополнительные исследования для уточнения.

На данный момент предлагается такой диагностический подход.

Первым шагом надо провести трехэтапную (трехфазную) диетическую адаптацию.

Мои комментарии к таблице:

Звучит все очень расплывчато и эту таблицу легко подвергнуть критике тем, кому нужна четкая схема. Как я воспринимаю её ключевые позиции?

В первые 2 недели просто нормализуем самочувствие более строгой диетой и убираем симптомы из таблицы выше. Для этого хорошо подойдет диета с преобладанием овощей, исключение продуктов, богатых биогенными аминами.

Во второй фазе вводим продукты по очереди, начиная с самых актуальных для человека — по его индивидуальным пристрастиям или пищевой ценности.

Считаете, что самым важным для хорошего настроения в вашей жизни являются шоколадные конфеты — начинайте с них :-).

Если самочувствие меняется — надо учитывать, что могут быть влияния со стороны других факторов — стрессы, фаза цикла у женщин, лекарства. Именно поэтому не надо делать скоропалительные выводы.

Когда вы получили относительное полное представление о возможностях своего организма по переносимости гистамина — живем по своим правилам и стараемся получать при этом максимальное удовольствие от жизни.

На каждом этапе очень важно, чтобы питание было по возможности сбалансировано.

Из-за диеты не должно возникать дефицита важных для организма веществ. Главным помощником в этом может быть специалист по той теме — врач-диетолог. Диетолог с врачебным дипломом, а не самозванный “нутрициолог” из инстаграма!

Каким должен быть “правильный” диетолог?

Заодно еще раз рекомендую ее книгу “Мой лучший друг — желудок : еда для умных людей”

Оральная провокация с гистамином.

Лучшим методом для подтверждения реакций на пищевой гистамин является титруемая оральная провокация, в идеале в виде двойного слепого, плацебо-контролируемого теста с ориентацией на клинические проявления.

Но не все так просто.

До сих пор нет общепринятого протокола этой процедуры, чтобы ввести её в клиническую практику.

Одна из проблем — выбор начальной дозы гистамина, чтобы дать подозреваемому в непереносимости.

Идеальная доза должна отлично переноситься здоровыми людьми, но вызывать симптомы у людей с непереносимостью.

Найти идеальную дозу — не просто.

В исследованиях чаще всего выбирается доза 75 мг гистамина.

Но в одном из исследований эта доза вызвала симптомы у половины из группы здоровых. Есть и другое исследование с подобными результатами.

Получается, что данная доза не приемлема для диагностического обследования, так как дает токсический эффект у части здоровых людей.

Далее возможна титруемая провокационная проба с гидрохлоридом гистамина — вводим через рот каждые 2 часа, начиная с дозы 0.5 мг/кг массы тела, далее 0.75 мг/кг и 1 мг/кг. Так можно определить максимальную переносимую дозу.

Проба проводится под наблюдением врача, так как возможны неблагоприятные реакции — от тошноты до нарушения кровообращения и обморока. Эти реакции обычно преходящие и могут быть уменьшены введением антигистаминных препаратов.

Факторы, которые могут влиять на результаты провокационных тестов.

Множество внешних факторов, изменяющих проницаемость кишечника и влияющих на чувствительность человека к гистамину, надо принимать во внимание при оценки тестов:

Имеющие на сегодняшний день научные данные пока не позволяют четко назвать приемлемую для всех начальную дозу гистамина и идеальный протокол орального провокационного теста. Тем не менее, титруемая провокация может быть использована для сбора информации о возможном нарушении метаболизма гистамина.

Еще одна очень важная для практики проблемы — мы не знаем точное содержание гистамина в том или ином блюде. Зрелость продукта, обработка, срок хранения сильно влияют на уровень гистамина в пище.

Например, содержание гистамина в сыре Эмменталь может варьироваться от 0.1 до 2000 мг/кг. В копченой макрели — от 0.1 до 1788 мг/кг.

Как результат многие диетические рекомендации, популярные сейчас, не имеют серьезного научного подтверждения.

Так многочисленные низкогистаминные диеты запрещают продукты, которые не содержат гистамина (например, дрожжи).

Или рекомендуют ограничить так называемые гистаминолибераторы — фармакологически активные вещества, обладающие эффектом усиленного высвобождения гистамина. Хотя никаких научных доказательств их наличия в пище или их клинического влияния на возникновение пищевых реакций нет.

Недостаток знаний о биогенных аминах в пище затрудняет создание адекватных рекомендаций по диагностике и лечению.

Как правильно — побочные реакции на гистамин или непереносимость гистамина?

На данный момент мы не знаем насколько индивидуальная реакция на гистамин в пище зависит от энзимного дефекта (HNMT или DAO). Так называемая непереносимость гистамина — это чаще “комплекс симптомов, которые могут быть связаны с гистамином только в определенных случаях”, а не конкретная клиническая картина, эксклюзивно вызванная гистамином в пище. Это объясняет, почему часто не получается воспроизвести симптомы пациента, возникшие на небольшое количество гистамина. Возможно, эти симптомы появляются только при наличии каких-то дополнительных факторов.

В этом контексте, нарушение проницаемости слизистой тонкой кишки как предрасполагающий фактор наиболее вероятно.

Создатели гайдлайна предлагают использовать термин “нежелательные реакции на пищевой гистамин” до тех пор, пока не будет больше информации о патомеханизме реакций на низкие, явно меньше токсических, дозы гистамина.

Пока нет более четкого объяснения разницы между терминами “нежелательная реакция на пищевой гистамин” и “непереносимость гистамина”.

Практические рекомендации.

Пациенты с подозрением на нежелательные реакции на пищевой гистамин должны получить рекомендации врача, даже несмотря на недостаток наших знаний патомеханизмов этого состояния.

Первых делом, должны быть исключены те состояния, которые уже были перечислены в таблице с дифференциальным диагнозом. При выявлении их надо пролечить.

При сохранении жалоб ведение пищевого дневника и оценка динамики симптомов поможет оценить индивидуальную степень чувствительности к биогенным аминам и влияние внешних факторов.

Эти факторы упоминались, когда говорили об оценке результатов провокационных тестов.

Например, в пременструальную фазу цикла у женщин симптомы усиливаются.

На симптомы также может влиять выбор продуктов, их сочетание и интервал между приемами пищи.

Коррекция диеты.

Экспериментальные данные показывают, что трехэтапная коррекция питания может улучшить толерантность к пищевому гистамину.

Тем не менее нужны дополнительные контролируемые исследования для того, чтобы оценить насколько изменение диеты способно достичь биологического эффекта или повлиять на естественное изменение толерантности с возрастом.

С другой стороны контролируемые исследования должны пролить свет на то, насколько сильные психологические эффекты возможны от рекомендаций экспертов.

Если трехэтапная коррекция питания не помогла, необходимо вернуться к исключению других причин жалоб (смотри таблицу с дифференциальным диагнозом).

Антигистаминные препараты.

Не существует двойных слепых плацебо-контролируемых проспективных исследований по эффективности Н1 или Н2 блокаторов гистамина у пациентов и нежелательным реакциями на пищевой гистамин. Тем не менее, их механизм действия предполагает их возможную эффективность в лечении конкретных симптомов (например, Н1-гистаминоблокторов при покраснении и зуде кожи или Н2-гистаминоблокаторов при тошноте и рвоте) при острых состояниях как минимум.

Н1-гистаминоблокаторы — это очень популярная группа препаратов для лечения аллергии, к которой относятся известные многим Фенистил, Супрастин, Зиртек и их многочисленные родственники.

Н2-гистаминоблокаторы — тоже популярная группа лекарств, используются при желудочных расстройствах. Классический представитель — Фамотидин.

Исходя из прагматических соображений можно попробовать какой-то период времени лечить пациента с нежелательными реакциями на гистамин Н1/Н2-гистаминоблокаторами для того, чтобы оценить, насколько это повлияет на их симптомы.

Заключение.

Диагноз нежелательной реакции на пищевой гистамин ставится пока на основании симптомов и в отсутствии приемлемых лабораторных показателей для подтверждения.

Подход к лечению основан на выяснении индивидуальной толерантности.

Значительные ограничения в диете показаны только на диагностическом этапе и не дают долговременной пользы.

Необходимы дополнительные исследования для установления подходящих биомаркеров, факторов риска, особенно нарушений кишечника, установления доз гистамина, которые могут вызывать фармакологические эффекты.

Эксперты-диетологи должны помочь подобрать режим питания, минимально влияющий на качество жизни пациента.

P.S. Как можно понять из теста гайдлайна, он составлен очень осторожно и обходит стороной некоторые вопросы, по которым слишком мало научных фактов.

Есть упоминание некоторого позитивного эффекта блокаторов DAO при некоторых состояниях, но в главе о лечении этих препаратов нет.

А блокаторы DAO они уже присутствуют в продаже в Европе и могут быть доставлены через посредников в Россию (пусть и за немалые деньги).

Общепринятый на данный момент термин “гистаминолибераторы” подвергнут сомнению, хотя эта тема вызывает огромный интерес и требует большего исследования.

Соотношение терминов, упоминаемых в гайдлайне, и термина “псевдоаллергия” — тоже пока открытый вопрос…

Буду благодарен за отклик как со стороны заинтересованных коллег, так и людей, имеющих у себя симптомы нежелательных реакций на гистамин, а также опыт борьбы с ними.

8,186 просмотров всего, 3 просмотров сегодня

Источник

LTP: маленькие виновники больших неприятностей

Грустный ребенок, которому нельзя есть апельсин

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Аллергию называют болезнью XXI века. Иммунитет призван защищать организм, но в этом случае он дает сбой. В чем причина? Статья знакомит с одним из сильнейших пищевых аллергенов — растительными липид-транспортирующими белками, их структурой и функциями.

Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

Введение

Как вы отреагируете на сообщение, что в мире возникла новая «эпидемия»? По данным ВОЗ, от нее страдает 20% населения Европы. Это заболевание занимает третье место по распространенности в мире. Наверное, вы уже догадались, что речь идет об аллергии. Если открыть учебник по биологии и посмотреть определение данного недуга, то сразу станет ясно, что причина аллергии скрывается в некоем сбое иммунной системы. Иммунная система является главным защитником нашего организма от вирусов, бактерий, простейших, гельминтов — одним словом, от патогенов. Основными игроками иммунитета являются специальные клетки организма — лейкоциты.

Лейкоциты подразделяются на несколько групп [1]:

Собственно в первом приближении борьба иммунной системы с патогеном выглядит так: при попадании патогена в организм происходит активация первой линии защиты — нейтрофилов и макрофагов. Макрофаги, а также дендритные клетки способны активировать лимфоциты, которые начинают направленно убивать патогенов-чужаков. Более подробно с лимфоцитами и иммунным ответом можно ознакомиться в статье «Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [1].

Строение и классификация антител

Антитела — это Y-образные молекулы из суперсемейства белков иммуноглобулинов, содержащие два участка связывания с антигеном [3].

Антиген — это молекула на поверхности патогена, способная к связыванию с антителом.

Антитело состоит из четырех полипептидных цепей: двух идентичных легких цепей и двух идентичных тяжелых (рис. 1). Между собой цепи соединены с помощью электростатических, ван-дер-ваальсовых и ковалентных дисульфидных связей [3]. Не связанная с легкими цепями часть тяжелых цепей образует шарнирные области и хвост (Fc-фрагмент) антитела.

Рисунок 1. Строение антитела

Шарнирная область — это достаточно гибкое место молекулы, за счет которого расстояние между двумя связывающими антиген участками может изменяться, что значительно повышает эффективность взаимодействия с антигеном [3].

У млекопитающих выделяют пять классов антител: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Каждый класс имеет свой тип тяжелой цепи, а значит свой уникальный Fc-фрагмент, что придает молекулам одного класса характерные свойства. Строение хвостовой части антитела влияет на такие свойства, как связывание с фагоцитирующими клетками, пересечение плацентарного барьера и другие. Специальные Fc-рецепторы, расположенные на мембране лейкоцитов распознают Fc-фрагмент антитела определенного класса и затем связываются с ним. Другими словами, для каждого типа антител будет свой Fc-рецептор [3]. Таким образом, получается, что разные классы антител эффективны в различных ситуациях. Но для аллергии наибольшее значение представляют IgE.

IgE — это класс антител, которой практически отсутствует в свободном виде в крови здорового человека. Хвостовая часть молекулы имеет высокое сродство к Fc-рецепторам, расположенным на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Считается, что IgE защищают организм человека от паразитов, а также обусловливают аллергические реакции [3]. Более подробно ознакомиться с антителами можно в статье «Антитело: лучший способ распознать чужого» [19].

Существует теория, что аллергия — это сверхинтенсивная реакция организма на борьбу с паразитами. Такие симптомы, как зуд, чихание, интенсивное выделение слизи и других секретов — не что иное, как механизмы, помогающие избавиться от них.

В современном мире переход к соблюдению норм гигиены предотвращает контакт организма со многими антигенами [4]. Нагрузка на иммунную систему снижается. В таком случае организм начинает реагировать на «безобидные антигены», и возникает аллергия (видео 1) [5]. Антигены, вызывающие аллергию, называют аллергенами. Часто меру аллергической настроенности организма определяют по количеству IgE в крови.

Видео 1. Теория происхождения аллергии

Механизм возникновения аллергической реакции, типы аллергенов

Первая встреча аллергена с иммунной системой стимулирует выработку IgE в кровоток. Эти антитела связываются хвостовой частью с Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов. При повторной встрече аллерген связывается с IgE на поверхности тех же самых тучных клеток и базофилов, вызывая их активацию и дегрануляцию (рис.2) [3].

Рисунок 2. Механизм возникновения аллергической реакции

Таким образом тучные клетки и базофилы выделяют в организм человека биологически активные вещества, в том числе гистамин [3]. Гистамин — это биоорганическая молекула, производное аминокислоты гистидина. Гистамин обладает комплексным действием. При попадании в межклеточную среду он сразу же воздействует на стенки капилляров, увеличивая их проницаемость, понижает артериальное давление и вызывает спазм гладкой мускулатуры. Из кровяного русла жидкость выходит в ткани и накапливается там. Образуется отек. Если аллергическая реакция возникла в дыхательных путях, то высвобождение гистамина приведет к резкому спазму бронхов, что является причиной возникновения астмы [3].

В других случаях это приводит к отеку слизистой носа, различных кожных высыпаний, конъюнктивиту. Гистамин также влияет на процесс воспаления, то есть является медиатором воспаления — защитной реакции организма, направленной на устранение патогена и его продуктов жизнедеятельности.

Аллергия может возникнуть практически на любое вещество. Поэтому, для удобства аллергены можно подразделять на группы по происхождению. Это бытовые, лекарственные, эпидермальные (клетки эпидермиса и его производные человека и животных), грибковые, пыльцевые, пищевые и так далее [4].

Одними из сильнейших аллергенов являются представители липид-транспортирующих белков (Lipid Transfer Proteins, LTP) растений. LTP вызывают развитие иммунных реакций на пыльцу и растительные пищевые продукты. Считается, что эти белки играют одну из важнейших ролей в жизнедеятельности растений [6].

Строение и функции LTP

LTP были открыты в 1992 году группой испанских ученых под руководством Рамона Ллеонарта (Ramon Lleonart). Эти маленькие положительно заряженные белки весом около 7–10 кДа обнаружены только у высших растений [6]. У водорослей же они отсутствуют. Возможно, что появление именно этих белков помогло растениям выйти на сушу (рис. 3) [7].

Рисунок 3. Филогенетическое древо, на котором показано наличие или отсутствие LTP в различных группах растений

Выход на сушу и LTP

Выход на сушу требовал развития новых органов, приспособлений и механизмов, чтобы выжить и спокойно существовать в наземной среде. Для ее освоения растениям требовалось решить основную проблему: как защититься от потерь воды. Они нашли выход в виде различных гидрофобных полимеров, формирующих защитный слой на поверхности эпидермальных клеток. Этот слой называется кутикулой. Она защищает от обезвоживания, радиации и даже в какой-то мере от поедания травоядными животными. Образование кутикулы требует транспортировки липидов к месту синтеза на поверхности клетки. Сейчас предполагают, что LTP внесли большой вклад в возникновение и эволюцию кутикулы [8].

Все LTP имеют гидрофобную полость, в которой расположен сайт связывания с гидрофобными молекулами, такими как жирные кислоты, фосфолипиды и др [9].

Помимо гидрофобной полости, структура LTP содержит четыре дисульфидных мостика. Эти четыре связи между атомами серы поддерживают стабильность молекулы в пространстве, придавая ей прочность. Они делают это настолько хорошо, что даже ни ферменты желудочно-кишечного тракта, ни термическая обработка до 100 градусов не могут разрушить белок полностью [9].

Существует несколько типов классификации LTP.

LTP кодируются в растениях мультисемейством генов, в состав которого входят три кластера (3–8 генов в каждом). Белки, кодируемые каждым кластером, характеризуются специализацией по тканям, синтезом на определенной стадии онтогенеза и различием по функциям. Синтез LTP в клетках активируется под влиянием стрессовых факторов и фитогормонов. Стрессовыми факторами могут быть УФ-излучение, осмотический шок, отсутствие влажности, низкие температуры, вторжение различных патогенов [9].

Теперь перейдем к функциям LTP в растениях. Большинство из них основано на проявленных ими активностях в экспериментах in vitro (рис. 4).

Рисунок 4. Функции растительных липид-транспортирующих белков

Было установлено, что LTP способны связывать и переносить липиды через биомембраны в лабораторных экспериментах. Собственно, из этого вытекает одна из предполагаемых функций — перенос гидрофобных молекул, участие в метаболизме липидов [6], [7]. LTP содержатся в высокой концентрации в покровных тканях растений, и это безусловно наталкивает на мысль об их вовлеченности в синтез поверхностного кутикулярного слоя (рис. 5) [9]. У мутантов растений Brassica napus с повышенным синтезом белка BrLTPd1 наблюдается нарушение секреции воска [8].

Рисунок 5. Предполагаемый механизм переноса липидов через мембрану и их участие в синтезе кутикулы. а — В зеленых тканях. б — В корнях. в — В пыльце.

Это происходит так: мономеры липидов через специальный ABC-транспортер попадают в пространство клеточной стенки. Там происходит их связывание с прикрепленными к наружней стороне мембране LTPg. Те, в свою очередь, передают липид на свободный LTP, который транспортирует гидрофобную молекулу в место синтеза кутикулы. Но до сих пор остается неясным механизм переноса липида по клеточной стенке [9].

Многие LTP препятствуют росту патогенных бактерий и грибов. Чаще всего такие взаимодействия являются избирательными, скорее всего, это связано с разным составом липидов в клеточных мембранах бактерий, грибов, млекопитающих и растений. Также некоторые исследования отмечают, что LTP из перца и кофе подавляют активность грибов рода Candida, которые являются патогенами человека. Механизм такой антимикробной активности не ясен. Возможно, он обеспечивается за счет электростатических взаимодействий с мембранами патогенов. Есть данные, что при разрушении дисульфидных мостиков антимикробная активность пропадает, поскольку нарушается процесс связывания белков с липидами. В то же время, антимикробная активность никак не связана с процессами взаимодействия с гидрофобными молекулами [9].

LTP в пищевой промышленности

Свойство LTP связываться с гиброфобными молекулами активно используется в пивоварении. LTP ячменя обладает поверхностно-активными свойствами, однако до термообработки и пастеризации пива этот белок демонстрирует слабые свойства вспенивания. После пастеризации пива LTP ячменя модифицируется по неисследованному механизму и становится пенообразующим [10]. При пастеризации его антимикробная активность не нарушается, в результате чего увеличивается срок хранения, поскольку LTP способен подавлять рост дрожжей. LTP также связывает жиры, что в лучшую сторону сказывается на формировании пены (рис. 6) и на вкусе пива [9].

Рисунок 6. Пена

И еще одно интересное свойство у определенных LTP, не связанное с аллергией, выявленное в ходе экспериментов, — это наличие противораковой активности [9]. Проведенные исследования показали, что LTP из полевой капусты и нарцисса препятствуют размножению и пролиферации раковых клеток in vitro, а также подавляют активность респираторно-синцитиального вируса человека и ВИЧ (механизм остается неизвестным) [11]. Остальные функции LTP (рис. 4) изучены очень слабо и в этой статье рассматриваться не будут.

LTP — аллергены

LTP обладают аллергенностью — способностью вызывать аллергию, что напрямую связано с особенностями их структуры. Четыре дисульфидных мостика обеспечивают устойчивость к разрушению ферментами желудочно-кишечного тракта. Получается, что LTP попадают в неизменном виде в тонкий кишечник и затем через ворсинки всасываются в кровь, где встречаются с иммунной системой человека [9]. В отличие от других аллергенов, 40% поверхности LTP способно связываться с иммуноглобулинами. Часто у страдающих пищевой аллергией на LTP может проявляться LTP-синдром, заключающийся в перекрестных аллергических реакциях на LTP различных видов растений, в том числе и таксономически далеких [12].

Был описан интересный случай на одном из складов в Европе. Работа сотрудников требовала ежедневного контакта с персиками. Известно, что кожура персиков содержит высокую концентрацию растительных липид-транспортирующих белков, а LTP Pru p 3 — это один из самых распространенных пищевых аллергенов. Через какое-то время один из служащих начал страдать ринитами. А через шесть месяцев у него возникла тяжелая пищевая аллергия на персики, сливы, фундук, арахис и т.д. Исследователи сделали вывод, что контакт пациента с кожурой персика мог спровоцировать возникновение аллергической чувствительности через дыхательные пути и дальнейшее развитие пищевой аллергии [12].

По данным Европейской академии аллергии и клинической иммунологии, 150 миллионов европейцев страдают от хронической аллергии. Из них у семи миллионов обнаруживается пищевая аллергия, а 100 миллионов в той или иной степени столкнулись с аллергическими ринитами [13]. В Испании 11% людей имеют аллергию на пыльцу. Из них от 10% до 40% также имеют аллергию на LTP персика [14].

В Северной Европе аллергия на LTP чаще всего представлена в виде оральной аллергии на входящий в состав пыльцы березы белок Bet v 1. А от пищевой аллергии на LTP больше страдают жители Средиземноморья [12].

Такое неравномерное географическое распределение до сих пор обсуждается, поскольку растительные продукты в Северной Европе также имеют высокое содержание LTP, однако частота возникновения аллергии на них значительно ниже. Возможное объяснение — это разные диетические привычки и способы термической обработки продуктов [12].

Методы лечения аллергии

Одним из самых простых и действенных методов борьбы с аллергией является, конечно же, ограничение контакта с аллергеном. В случае аллергии на пыль необходимо использовать воздушные фильтры для очистки воздуха, в случае пищевой аллергии — перестать употреблять продукт.

Для того чтобы не заставлять больного полностью исключать аллергенный продукт из рациона, можно методами генной инженерии разработать его гипоаллергенные аналоги. Так, уже созданы генномодифицированные томаты с LTP, измененные с помощью методов сайт-направленного мутагенеза и химических модификаций. Модифицированные белки снизили аллергическую реакцию при кожных тестах у пациентов [12].

Для избавления от симптомов аллергии, в том числе вызванных LTP, применяют фармакотерапию. Используемые для этого средства можно разделить на три группы.

К первой относится лечение антигистаминными препаратами. Действующие вещества блокируют рецепторы, с которыми связывается гистамин и, следовательно, препятствуют развитию аллергической реакции. Они не подходят для лечения аллергии в долгосрочной перспективе. Антигистаминные препараты обладают побочными эффектами, например, сонливостью, негативно влияют на сердечную мышцу [15].

Другая группа препаратов воздействует на мембраны тучных клеток, блокируя выброс везикул с гистамином. Это устраняет отеки слизистой носа и предупреждает появление астмы. Но опять же механизм работы направлен на блокирование симптомов, что не решает проблему полностью.

При серьезных случаях для быстрого облегчения острых симптомов принимают препараты на основе глюкокортикоидов — гормонов надпочечников. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительной активностью [15].

Однако на данный момент одним из самых эффективных методов борьбы с аллергией является аллергенспецифическая иммунотерапия. Этот метод основан на продолжительном введении одного аллергена пациенту для постепенного уменьшения восприимчивости [16]. Его применяют при аллергии на LTP арахиса, персика, фундука, вишни и т.д. [17]. Подробности механизма действия, эффективность работы описаны в статье «Как победить аллергию за четыре инъекции?» [16].

Эффективность данной терапии налицо, но доказано, что такое лечение сопровождается анафилактическими побочными эффектами. Для их предотвращения в случае LTP разрабатывают замены экстрактов LTP на гипоаллергенные рекомбинантные аналоги [17].

Также врачи в качестве лечения назначают сублингвальную терапию. Данная терапия очень похожа по принципу действия на аллергенспецифическую, а отличие в том, что здесь используются не один, а несколько аллергенов [17], [18]. В этом методе пациенту индивидуально подбирают «коктейль» из аллергенов, которые наносится под язык каждый день по нескольку капель в течение продолжительного времени (3–5 лет). В результате спустя какое-то время организм пациента перестает остро реагировать на контакт с этими аллергенами [17], [18]. С помощью этой терапии борются с аллергией на LTP персиков, абрикосов, груш, слив и др. [12].

Растительные липид-транспортирующие белки, без сомнения, интересный биологический объект для изучения аллергической реакции, как с фундаментальной, так и с практической точки зрения. Бóльшая часть механизмов их действия на организм человека до сих пор не исследована, а точные функции в растениях не установлены. Количество людей, страдающих от аллергии на LTP, увеличивается с каждым годом, что указывает на необходимость их активного изучения. Кто знает, к каким новым открытиям могут привести эти маленькие катионные белки!

Источник