Резистентность к ботулотоксину что это
Резистентность к ботулинотерапии: острые вопросы – честные ответы
Ботулинические токсины типа А (БТА) широко применяются во всем мире для терапии неврологических расстройств и по эстетическим показаниям. Они считаются золотым стандартом лечения мышечной спастичности и динамических морщин на лице. Более того, они являются достойной альтернативой при лечении боли и гипергидроза. Описаны различные нежелательные явления при их применении, наиболее частые – гематомы, мигрень, птоз, эктропион или отсутствие реакции на введение БТА. Резистентность к ботулиническим токсинам в области медицины описана при высоких дозировках и коротких интервалах. Тем не менее устойчивость к ботулиническому токсину в эстетике считается традиционно анекдотической. Последние данные свидетельствуют о том, что устойчивость к ботулиническим токсинам в эстетике может иметь более высокую распространенность, чем ожидалось, в связи с более частой обращаемостью пациентов по поводу неэффективной терапии.
На вопросы косметологов о вторичной клинической неэффективной терапии отвечает:
Профессор, д.м.н., врач аллерголог-иммунолог, вакцинолог
Заслуженный деятель науки РФ, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН. Автор более 600 научных трудов, включая 5 монографий, 9 книг, 10 руководств, 14 методических рекомендаций и пособий для врачей, 10 патентов на изобретения, 6 научно-популярных брошюр.
Может ли развиться резистентность к токсинам только в одной области или мышце, тогда как другие мышцы будут все еще реагировать на БТA? Например: мышцы области глабеллы все еще чувствительны к БТA, а лобная мышца не отвечает.
Если устойчивость к БТА обусловлена нейтрализующими антителами, то это системная реакция, и антитела циркулируют в организме. Особенно когда антитела IgG уже выработались, их можно обнаружить в тканях повсюду. Единственное исключение, если у пациента только начали вырабатываться антитела. Первичный иммунный ответ с образованием IgM. IgM – антитела достаточно большие по размеру и не могут встречаться в тканях, только в крови.
Таким образом, очень маловероятно, что токсин работает в одной мышце, а в другой – нет.
Однако если у пациента терапия неэффективна в одной из мышц или области, должны быть приняты во внимание другие факторы – техника, дозировка, диффузия токсина и, если есть, сочетанные факторы, которые могут ухудшить определенные динамические морщины, например, компенсационное фронтальное сокращение вследствие опущения век.
Сколько времени обычно требуется для того, чтобы снизились титры нейтрализующих антител (НАТ)? Каков риск повторного повышения уровня антител при повторном введении БТА пациенту?
Оно резко отличается у каждого пациента. Исследование Дресслера и соавторов 1 показало, что может потребоваться 4–5 лет для снижения уровня антител до необнаруживаемых уровней и повторного начала терапии БТА. Однако титры антител могут снова увеличиваться при активации иммунной системы, особенно если терапия возобновится препаратом БТА, содержащим комплексообразующие белки и другие адъюванты. Еще одна публикация Дресслера в 2018 году 2 показала, что возобновление терапии препаратом Ксеомин у пациентов, титры антител которых снизились до незначительных уровней, не вызвало повторного образования НАТ в течение времени наблюдения, тем самым предоставив этим пациентам возможность продолжения терапии БТА.
Что делать, если у пациента выработались нейтрализующие антитела к БТA? Возможен ли переход на другой бренд, например Ксеомин?
В настоящее время не существует какого-либо специального средства для нейтрализации образовавшихся антител, индуцированной токсином. Можно назначить пациенту «перерыв в лечении», но это может занять очень много времени. Титры антител могут снижаться 4–5 лет, как указано выше. В исследовании Hefter и др. 3 показано, что даже при наличии специфических НАТ на обычные составы БТА, содержащие комплексообразующие белки и адъюванты, повторное введение Ксеомин более 4 лет не привело к повышению НАТ. Хотя не исключается возможность, что у определенного количества пациентов может отмечаться прирост НАТ, то есть пока неизвестно, при каких концентрациях специфических АТ дальнейшее введение препарата может привести к росту или дальнейшему отсутствию нарастанию АТ к БТА. Таким образом, переключение пациентов на препарат Ксеомин, у которых сформировалась вторичная неэффективность терапии, индуцированная антителами антителами (вследствие применения БТА, содержащего комплексообразующие белки), является возможным вариантом лечения. Тем не менее этот вариант лечения подходит не для всех пациентов – вследствие индивидуальных иммунологических особенностей организма (в частности, реактивация В-клеток памяти). В результате, лучший вариант профилактики – это применение на старте терапии с чистым нейротоксином с самой минимальной антигенной нагрузкой.
В клинической практике некоторые врачи рассказывают о явлении «увеличения дозы», то есть для одного и того же показания у пациента необходимо постепенное увеличение дозы со временем. Может ли это быть признаком образования нейтрализующих антител и развития вторичного иммунного ответа?
Возможно, что «увеличение / эскалация дозы» обусловлена образованием нейтрализующих антител. В начале терапии титр антител еще недостаточно высок, чтобы полностью нейтрализовать все инъецированные молекулы нейротоксина, и определенная степень клинического эффекта все еще может быть достигнута. При повторных бустерных инъекциях у этой группы пациентов существует вероятность прогрессии до полного вторичного отсутствия ответа, когда порог нейтрализующих антител достигнет «неблагоприятного» уровня для достижения клинического эффекта. Причина этого заключается в том, что иммунная память активируется с каждой последующей инъекцией, и в ответ начинает вырабатываться все больше и больше антител, что может привести к полной потере клинического эффекта.
Существует ли критический титр нейтрализующих антител, за пределами которого происходит клиническая невосприимчивость к БТА?
Есть ли доказательства, что гемагглютинины (ГА) – это «сигнал опасности», который необходим для активации дендритных клеток?
Поскольку инкоботулотоксин-A (Ксеомин) содержит только чистую молекулу нейротоксина 150 кДа и выступает в роли только «чужой» сигнал (но не «опасный» сигнал), почему до сих пор идут дискуссии об образовании нейтрализующих антител в случаях лечения Ксеомин?
Все ли не-нейтрализующие антитела действительно безвредны? Могут ли они как-то внести свой вклад в возможный путь образования нейтрализующих антител?
С иммунологической точки зрения, пациенты не реагируют на введение чужеродного антигена (например, БТA), продуцируя только нейтрализующие антитела. Обычно иммунная система реагирует с поликлональным ответом, что означает, что много разных B-лимфоцитов будут реагировать на разные эпитопы в антигене, особенно если он такой большой, как БТA (150 кДа). Вероятность образования не-нейтрализующих антител, вероятно, выше, чем продукция нейтрализующих антител.
Однако не-нейтрализующие антитела не совсем безвредны! Так, в настоящее время нет клинических исследований, подтверждающих это, так как никто не измеряет не-нейтрализующие антитела к БТA. Тем не менее существует несколько возможных эффектов не-нейтрализующих антител к БТA, которые могут влиять на эффективность БТA:
Также имеется предположение, что есть даже перекрестно реагирующие антитела к анатоксину столбняка (они не нейтрализуют БТA, но они связаны с БТA). Так что ответ на этот вопрос может быть еще сложнее.
Есть ли опубликованные исследования, которые подробно информируют об уровнях чистоты различных составов БТА, доступных на рынке?
Существует множество опубликованных исследований по различным уровням чистоты.
Самая последняя публикация Park et al. 10 исследует наличие других примесей помимо комплексообразующих белков в традиционных препаратах БТА и их потенциальные клинические последствия.
Если внутрикожное введение вакцины более эффективно для стимуляции иммунного ответа, то почему большинство вакцин все еще вводятся внутримышечно?
Вакцины используются уже более двухсот лет, и сейчас они не все вводятся в мышцы.
Причина в том, что техника внутримышечных инъекций в большие мышцы более простая, и необходима для вакцин, содержащих адъюванты (гидроксиаллюминия, фосфаталлюминия) с минимальным риском побочных эффектов. В мышцах достаточное количество дендритных клеток, чтобы обеспечить представление антигена с последующим проникновением в лимфатические узлы. В последние годы было разработано много новых видов применения вакцин, в том числе ингаляционные и пероральные вакцины, а также внутрикожное применение микроиглой, которое менее инвазивно и более точное.
Почему частота образования нейтрализующих антител значительно выше у пациентов с неврологическими заболеваниями, например, дистонией, когда большинство этих инъекций являются внутримышечными, по сравнению с эстетическим применением, где больше внутрикожных инъекций?
При прочих равных, действительно, внутрикожная инъекция является более иммуногенной, чем внутримышечная инъекция. Однако и многие другие факторы влияют на иммуногенность ботулотоксина и возможный риск образования нейтрализующих антител. Помимо способа введения (внутримышечное против интрадермального), влияют на иммунный ответ два основных фактора: доза (однократная и кумулятивная) и частота инъекций (короткий интервал лечения). В одном из крупнейших на сегодняшний день исследований по распространенности заболевания нейтрализующих антител 11 вероятность того, что развитие нейтрализующих антител было значительно больше при однократном и кумулятивном лечении. Следует отметить, что лица с различными соматическими заболеваниями, в отличие от условно здоровых, отвечают на введение любых иммунобиологических препаратов хуже, в связи с чем им проводятся дополнительные дозы препаратов. Пациенты по неврологическим показаниям обычно получают более высокие дозы токсина по сравнению с эстетическими пациентами за один сеанс лечения, а также в течение более длительного периода времени, следовательно, кумулятивная доза также является гораздо более высокой. Кроме того, мы должны иметь в виду, что неврологические пациенты находятся под более пристальным наблюдением, чем пациенты, получающие БТА в эстетических целях.
Принимая во внимание получаемые высокие дозы БТА, используемые для определенных эстетических показаний, например: контур тела в Азии (до более 200 ЕД за сеанс), очень вероятно, что скорость формирования нейтрализующих антител будет приближаться к тому, что наблюдается в неврологии.
Существует ли минимальный интервал между инъекциями БТА, чтобы свести к минимуму риск образования нейтрализующих антител?
Общепринятое мнение – следование определенным интервалам между инъекциями не менее 16 недель. Однако если изначально (с первых инъекций) применяется «чистый» препарат БТА с самой низкой иммуногенностью, короткие интервалы не приводят к образованию нейтрализующих антител, но рассматриваем индивидуальные особенности иммунного ответа, возраст пациента и т. д.
Есть эстетические процедуры, которые работают, стимулируя воспаление (например, некоторые лазеры). Как минимизировать активацию дендритных клеток, чтобы предотвратить вызванную антителами устойчивость к токсинам. Существует ли потенциально более высокий риск образования нейтрализующих антител, если аппаратные процедуры совмещены с инъекциями БТА?
В общем все, что приводит к нагреванию кожи, должно быть выполнено до введения БТА, в противном случае существует риск инактивации препарата БТА – белок (денатурация). С иммунологической точки зрения денатурированный токсин был бы более эффективен иммуногенно по сравнению с нативным БТА.
Хотя в настоящее время нет никаких исследований, можно утверждать, что если дендритные клетки предварительно активированы при лечении кожи, тогда повышается риск выработки антител к БТА. Как уже отмечалось, дендритные клетки являются распознавателями сигналов. В этой ситуации, про-воспалительные стимулы могут способствовать активации их точно так же, как внешние сигналы опасности.
Если подготавливать иммунную систему к любому вмешательству, особенно у людей с отклонениями здоровья, в том числе ИБП, то иммунологический и клинический эффект благоприятные, чем без аналогичной процедуры, что доказано во многих исследованиях при введении вакцин.
Источники:
НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ
ООО «Мерц Фарма», 123112, Москва, Пресненская наб., 10, Тел.: +7 (495) 653 8 555
Ботокс не дает результата
Задайте
вопрос
врачу
Одна из самых популярных омолаживающих методик, инъекции ботулотоксина, блокирующие подвижность мимических мышц и тем самым успешно устраняющие морщины, может оказаться совершенно неэффективной для некоторых людей.
Как проявляется нечувствительность к Ботоксу, и что делать в этом случае?
Когда Ботокс не дает результата
Ситуация такая: вы проходите стандартную процедуру ботулинотерапии, ждете результатов примерно через 10-14 дней (среднее время, при котором заметно уменьшение мимических морщин), и. ничего не происходит. Морщины не разглаживаются, уменьшения потоотделения (в случае лечения гипергидроза) не происходит. Конечно, это может быть субъективное мнение, но когда результата не видите не только вы, но и ваши знакомые и даже врач-косметолог, который проводил процедуру — возможно, имеет место нечувствительность к Ботоксу.
Чтобы подвердить, что да, дело именно в нечувствительности к препарату, проводится ряд процедур:
Собирается полный анамнез на пациента (как правило, именно эта процедура обычно проводится перед уколами Ботокса как раз для того, чтобы исключить вероятность нечувствительности).
Проводится клиническое исследование — возможно, какие-то другие заболевания стали причиной противопоказания и к процедуре ботулинотерапии, и к любым другим эстетическим процедурам.
Процесс повторного проведения инъекций в мимически активные мышцы фиксируется на видео для документального подтверждения.
Берется кровь для анализа возможной реакции антител на ботулотоксин.
Причины нечувствительности к Ботоксу
Какой-то определенной и точной причины, почему именно она возникает, не установлено, и для каждого пациента она может быть индивидуальной, но среди возможных вариантов ее появления указаны:
Перенесенное ранее заболевание ботулизмом;
Генетическая аномалия рецепторного аппарата (ботулотоксин воздействует именно на рецепторы, чувствительные окончания);
Введенная ранее инъекция ботулинического анатоксина — такую процедуру иногда проводят для профилактики анаэробных инфекций.
Встречается нечувствительность к ботулотоксину редко — примерно у 0,1% человек.
Впрочем, сразу расстраиваться не нужно: в зависимости от установленной причины, нечувствительность к ботоксу может быть первичной (т. е. при повторной процедуре все может пойти как запланировано) или временной.
Есть, конечно, и другая крайность — когда уже после первой процедуры возникает, по сути, привыкание к препарату: без него кожа хуже не становится, но и ожидаемого результата Ботокс не дает. Это — вторичная нечувствительность к Ботоксу.
Вторичная нечувствительность наблюдается примерно у 0,8-3,6% пациентов, которым раньше проводились инъекции ботулотоксина.
Ботокс не действует – что делать?
Обязательно посетить предварительную консультацию у врача и предоставить всю необходимую для анамнеза информацию: есть ли аллергии на какой-либо препарат, проводились ли ранее инъекции ботулотоксина (как в косметических, так и в лечебных целях), какие заболевания были перенесены и т. д. Возможно, уже на этой стадии у врача могут возникнуть подозрения о вашей нечувствительности к Ботоксу.
Кроме того, современная косметология предлагает множество вариантов омоложения — филлеры гиалуроновой кислоты, химические пилинги, биоармирование и биоревитализация, лазерное омоложение. Все они, в той или иной степени, успешно заменят Ботокс по эффективности и результату.
Подберите тот препарат, который вам подойдет! Записаться на консультацию к врачу-дерматологу можно по телефону 290-88-88 или с помощью формы онлайн-заявки.
Ботулотоксин в неврологии
Поделиться:
Для большинства из нас Ботокс — это средство избавления от морщин. Немногие знают, что ботулинический токсин типа А (ботулотоксин, он же Ботокс, Лантокс, Ксеомин, Диспорт) — лекарственный препарат, успешно применяемый уже несколько десятков лет для лечения различных болезней. Причем начинали использовать его вовсе не в косметологии, а в неврологии.
Что такое ботулотоксин?
Ботулотоксин — это очищенный токсин особых бактерий, вызывающих ботулизм (тяжелое поражение нервной системы). Собственно говоря, основной эффект этого токсина и используется в медицине — это вещество нарушает передачу импульса от нервной клетки к другим клеткам. В отличие от ботулизма при лечебных инъекциях ботулотоксин оказывает только местное действие, т.е. блокирует импульсы точечно. При этом дозы токсина минимальны (в организм человека попадает в сотни раз уменьшенная доза). На что способен «лечебный» ботулотоксин?
Прекращает насильственные движения
Наибольшей популярностью препарат пользуется у пациентов, страдающих различными насильственными движениями (тики, спастическая кривошея, писчий спазм, блефароспазм и др.). Эти болезни не опасны для здоровья, но существенно снижают качество жизни. Большинство лекарственных препаратов, применяемых при этих болезнях, вызывают сонливость, слабость, снижение концентрации внимания. Более того, иногда лекарства неэффективны с самого начала или эффект быстро угасает. В этих случаях помогут инъекции ботулотоксина. Препарат вводится в мышцы, вовлеченные в насильственные движения, передача импульса прекращается и насильственные движения исчезают.
Снимает головные боли
Ботулотоксин крайне эффективен в лечении различных головных болей. Препарат широко применяется при лечении дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, головных болях напряжения, мигрени и других более редких видах головной боли. Препарат оказался особенно хорош при болях, вызванных избыточным мышечным напряжением.
Это свойство ботулотоксина выявилось случайно. Оказалось, что у тех, кому выполнялись инъекции в область верхней части лица с целью избавления от морщин, пропадали головные боли напряжения! Это послужило началу исследований этого препарата у пациентов и с другими видами головных болей. На сегодняшний день эффективность ботулотоксина при головных болях доказана множеством крупных исследований.
Восстанавливает двигательную способность
В некоторых случаях введение ботулотоксина — единственный эффективный метод лечения выраженного мышечного тонуса в конечностях (например, после инсульта, травмы, при детском церебральном параличе). В практике невролога нередко встречаются ситуации, когда тонус в конечности настолько выражен, что ограничивает движение.
При лечении миорелаксантами (препаратами, уменьшающими тонус) в необходимой дозе нередко отмечается общая слабость, сонливость, а нужного эффекта достичь не удается. Введение ботулотоксина в напряженные мышцы позволяет увеличить объем движений, например наладить самостоятельную ходьбу.
Устраняет избыточную потливость
Еще одним показанием к введению ботулотоксина является гипергидроз. Тем, кто сталкивался с этой проблемой, описывать все неприятности данного явления не нужно. Необходимость переодеваться по несколько раз в день — далеко не самое неприятное последствие гипергидроза. Существует несколько методов лекарственной и нелекарственной терапии этого состояния. Обычно ботулотоксин вводят, когда другие методы оказались неэффективными.
Особенности применения ботулотоксина. Практический опыт
Ботулинотерапия — прекрасный метод лечения, который можно проводить в условиях поликлиники. Ботулотоксин позволяет многим пациентам вернуться к нормальной жизни буквально за несколько дней. Первый эффект после инъекции наступает уже спустя 3–4 дня и может нарастать еще в течение нескольких недель. Инъекции прекрасно переносятся, побочные эффекты крайне редки. Врач имеет право заниматься ботулинотерапией после короткого курса обучения, техника введения препарата несложная.
Однако у этого метода лечения есть и недостатки. Основным недостатком является кратковременность эффекта. Практика показывает, что довольно часто первый курс инъекций дает эффект на 8–12 месяцев, последующие — уже на 6–8, а то и 4–6 месяцев. Иногда снижение эффективности препарата происходит уже после первого введения. Однако такие особенности индивидуальны, предсказать эффективность у конкретного пациента невозможно.
Стоимость терапии — еще один неприятный сюрприз, который ожидает пациента при обращении в частную клинику (впрочем, при некоторых заболеваниях препарат вводят бесплатно в государственных учреждениях).
В заключение хотелось бы сказать, что инъекции ботулотоксина назначает только врач после установления диагноза. Эффект от лечения есть у всех пациентов, однако его выраженность и длительность индивидуальна. Терапия ботулотоксином — прекрасный метод лечения, позволяющий значительно улучшить качество жизни.
Устойчивость к ботоксу: что это такое и как ее избежать
Есть проблема, с которой сталкивается небольшой процент пациентов: устойчивость к ботоксу. Это происходит тогда, когда иммунная система распознает ботулинический токсин и деактивирует его, чтобы он не работал в полную силу – тогда для достижения того же эффекта может понадобиться больше дозировка.
В одном исследовании было установлено, что у 1-3% пациентов после повторной терапии развились антитела против ботулинического токсина.
Каким образом можно исключить устойчивость к ботоксу?
Одним из способов снижения резистентности является использование более чистого продукта ботулинического токсина. Различные бренды очищают его по-разному – если в продукте остаются ненужные белки, они могут действовать как адъюванты в препарате, которые стимулируют иммунную систему к большей реакции. Это делает сопротивление более вероятным.
Образование антител является более серьезной проблемой, когда пациенты используют препарат не в косметических целях, а для лечения таких заболеваний, как цервикальная дистония, которые требуют более высоких доз.
Количество используемого препарата и частота процедур ботокса также влияют на результат. Потенциал для образования антител может быть сведен к минимуму путем инъекции с наименьшей эффективной дозой и с наиболее длительными возможными интервалами между процедурами.
Имейте в виду, что успех инъекций ботокса, кроме этого, сильно зависит от техники и качества препарата, а эффективность напрямую зависит от условий хранений. Поэтому отсутствие результата не обязательно от развившейся резистентности.
Если вы уверены в профессионализме косметолога и качестве препарата, но, увеличив дозировку, все же не получаете результатов, то вы просто можете быть одним из тех редких людей, которые невосприимчивы к ботоксу. Если это так, то вы можете поблагодарить свою удивительную иммунную систему и научиться принимать свои маленькие мимические линии или же попробовать альтернативные косметологические процедуры.
Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Резистентность к «Ботоксу» после профилактики ботулизма
Резистентность к «Ботоксу» после профилактики ботулизма
Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль
Приводим 2 клинических наблюдения вторичной иммунорезистентности к ботулотоксину А, которая возникла в результате использования антиботулинической сыворотки для профилактики ботулизма.
Двое мужчин, 34, 40 лет, впервые обратились в косметические салоны г. Ярославля. Ранее инъекций ботулотоксина не получали. После сбора анамнеза, при котором были исключены противопоказания к терапии ботулоксином, и подписания информированного согласия, была проведена коррекция мимических морщин в области межбровья, на лбу и спинке носа. Врачами-косметологами, имевшим специальную подготовку и достаточный опыт введения препарата, был введен «Ботокс» (Allergan, CША) в разовой дозировке 100 ЕД. При повторных визитах (через 7, 14 дней) и пациентами и врачами положительного эффекта от проведенной процедуры не отмечалось. В последующем при тщательном расспросе было замечено, что оба пациента, являясь офицерами пограничных войск, проходили воинскую службу в Средне-азиатском пограничном округе, на таджикско-афганской границе в 2002-2004 гг. Во время прохождения службы на территории воинской части дважды регистрировались вспышки пищевого ботулизма, при употреблении мясных консервированных продуктов. Среди местного населения также отмечались случаи раневого ботулизма (после огнестрельных ранений) и при абсцедировании мест инъекций и накожных скарификаций “черного героина” (“черной смолы”), загрязненной почвой и, по-видимому, спорами возбудителей Cl. Botulinum. Для профилактики заражения дважды с интервалом 8-12 месяцев офицеры получили поливалентную противостолбнячную сыворотку, которая вводилась внутримышечно. Одному из пациентов после ранения в ногу была также сделана противостолбнячная сыворотка. Интервал между введением сыворотки и инъекциями «Ботокса» сотавил 2-2.5 года. От дальнейшего обследования в иммунологической лаборатории ифекционной больницы пациенты отказались, сославшись на занятость.