Репликатор это что такое в биологии

Репликатор

См. также

Список значений слова или словосочетания со ссылками на соответствующие статьи. Если вы попали сюда из другой статьи Википедии, пожалуйста, вернитесь и уточните ссылку так, чтобы она указывала на статью.

Полезное

Смотреть что такое «Репликатор» в других словарях:

репликатор — ген репликатор Генетический фактор, контролирующий репликацию участка ДНК (группы генов), т.е. репликона; Р. функционально связан с геном инициатором, а в отсутствии репликации Р. репрессирован. [Арефьев В.А., Лисовенко Л.А. Англо русский… … Справочник технического переводчика

репликатор — репликатор. См. ген репликатор. (Источник: «Англо русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд во ВНИРО, 1995 г.) … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

репликатор — сущ., кол во синонимов: 1 • мем (77) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

репликатор — (англ. replicator; от replicate копировать, воспроизводить; син. ген репликатор) участок репликона, с которого начинается репликация … Большой медицинский словарь

Репликатор (фильм) — Репликатор Replikator Жанр фантастика Режиссёр Филип Джексон Продюсер Филип Джексон … Википедия

Репликатор ЦМД — 59. Репликатор ЦМД Репликатор Bubble replicator Replicate gate Функциональный узел ЦМД кристалла, предназначенный для деления цилиндрического магнитного домена на два, а также для ввода цилиндрического магнитного домена в регистр хранения и… … Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

Маточный репликатор — (англ. uterine replicator) фантастическая технология полного цикла экстракорпорального вынашивания и устройство на основе этой технологии, широко используемые в книгах научно фантастического цикла «Сага о Форкосиганах» Лоис МакМастер… … Википедия

ген-репликатор — replicator репликатор, ген репликатор. Генетический фактор, контролирующий репликацию участка ДНК (группы генов), т.е. репликона; Р. функционально связан с геном инициатором, а в отсутствии репликации Р. репрессирован. (Источник: «Англо русский… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

ген-репликатор — см. Репликатор … Большой медицинский словарь

Порт-репликатор — Сочетающее обычные PC порты, например, серийные и параллельные порты, устройство, подключаемое к ноутбуку. Предназначение подобного устройства обеспечить подключение портативного компьютера к таким стационарным устройствам, как принтер и монитор … Глоссарий терминов бытовой и компьютерной техники Samsung

Источник

Репликатор

Смотреть что такое «Репликатор» в других словарях:

Репликатор — (от лат. replicatio, возобновление, повторение): В Викисловаре есть статья «репликатор» Наноассемблер (нанорепликатор) разрабатываемое наноразмерное устройство, способное собирать из отдельных атомов или молекул сколь угодно сложные… … Википедия

репликатор — ген репликатор Генетический фактор, контролирующий репликацию участка ДНК (группы генов), т.е. репликона; Р. функционально связан с геном инициатором, а в отсутствии репликации Р. репрессирован. [Арефьев В.А., Лисовенко Л.А. Англо русский… … Справочник технического переводчика

репликатор — репликатор. См. ген репликатор. (Источник: «Англо русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд во ВНИРО, 1995 г.) … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

репликатор — сущ., кол во синонимов: 1 • мем (77) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

репликатор — (англ. replicator; от replicate копировать, воспроизводить; син. ген репликатор) участок репликона, с которого начинается репликация … Большой медицинский словарь

Репликатор (фильм) — Репликатор Replikator Жанр фантастика Режиссёр Филип Джексон Продюсер Филип Джексон … Википедия

Репликатор ЦМД — 59. Репликатор ЦМД Репликатор Bubble replicator Replicate gate Функциональный узел ЦМД кристалла, предназначенный для деления цилиндрического магнитного домена на два, а также для ввода цилиндрического магнитного домена в регистр хранения и… … Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

Маточный репликатор — (англ. uterine replicator) фантастическая технология полного цикла экстракорпорального вынашивания и устройство на основе этой технологии, широко используемые в книгах научно фантастического цикла «Сага о Форкосиганах» Лоис МакМастер… … Википедия

ген-репликатор — replicator репликатор, ген репликатор. Генетический фактор, контролирующий репликацию участка ДНК (группы генов), т.е. репликона; Р. функционально связан с геном инициатором, а в отсутствии репликации Р. репрессирован. (Источник: «Англо русский… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

ген-репликатор — см. Репликатор … Большой медицинский словарь

Порт-репликатор — Сочетающее обычные PC порты, например, серийные и параллельные порты, устройство, подключаемое к ноутбуку. Предназначение подобного устройства обеспечить подключение портативного компьютера к таким стационарным устройствам, как принтер и монитор … Глоссарий терминов бытовой и компьютерной техники Samsung

Источник

Репликация (биология)

Реплика́ция ДНК — это процесс синтеза дочерней молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты, который происходит в процессе деления клетки на матрице родительской молекулы ДНК. При этом генетический материал, зашифрованный в ДНК, удваивается и делится между дочерними клетками.

Хеликаза, топоизомераза и ДНК-связывающие белки расплетают ДНК, удерживают матрицу в разведённом состоянии и вращают молекулу ДНК. Правильность репликации обеспечивается точным соответствием комплементарных пар оснований и активностью ДНК-полимеразы, способной распознать и исправить ошибку. Репликация у эукариот осуществляется несколькими разными ДНК-полимеразами. Далее происходит закручивание синтезированных молекул по принципу суперспирализации и дальнейшей компактизации ДНК. Синтез энергозатратный.

Цепи молекулы ДНК расходятся и каждая из них становится матрицей, на которой синтезируется новая комплементарная цепь. В результате образуются новые двуспиральные молекулы ДНК, идентичные родительской молекуле.

Каждая молекула ДНК состоит из одной цепи исходной родительской молекулы и одной вновь синтезированной цепи. Такой механизм репликации называется полуконсервативным. В настоящее время этот механизм считается доказанным благодаря опытам Мэтью Мезельсона и Франклина Сталя (1958 г.). Ранее существовали и две другие модели: «консервативная» — в результате репликации одна молекула ДНК состоит только из родительских цепей, а другая — только из дочерних цепей; «дисперсионная» — все получившиеся в результате репликации молекулы ДНК состоят из цепей, одни участки которых вновь синтезированы, а другие взяты из родительской молекулы ДНК).

Ссылки

Полезное

Смотреть что такое «Репликация (биология)» в других словарях:

РЕПЛИКАЦИЯ — (от позднелат. replicatio повторение), редупликация, ауторепликация, процесс самовоспроизведения макромолекул нуклеиновых к т, обеспечивающий точное копирование генетич. информации и передачу её от поколения к поколению. В основе механизма Р.… … Биологический энциклопедический словарь

биология — БИОЛОГИЯ (от греч. bio жизнь и logos слово, учение) совокупность наук о жизни во всем разнообразии проявления ее форм, свойств, связей и отношений на Земле. Впервые термин был предложен одновременно и независимо друг от друга в 1802… … Энциклопедия эпистемологии и философии науки

Репликация ДНК — У этого термина существуют и другие значения, см. Репликация. Схематическое изображение процесса репликации, цифрами отмечены: (1) запаздыв … Википедия

БИОЛОГИЯ — совокупность наук о жизни во всем разнообразии проявления ее форм, свойств, связей и отношений на Земле. Впервые термин был предложен одновременно и независимо друг от друга в 1802 г. выдающимся французским ученым Ж.Б. Ламарком и немецким… … Философия науки: Словарь основных терминов

Репликация — (позднелат. replicatio повторение, от лат. replico обращаюсь назад, повторяю) редупликация, ауторепродукция, аутосинтез, протекающий во всех живых клетках процесс самовоспроизведения (самокопирования) нуклеиновых кислот (См. Нуклеиновые… … Большая советская энциклопедия

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ — изучает осн. свойства и проявления жизни на молекулярном уровне. Важнейшими направлениями в М. б. являются исследования структурно функциональной организации генетического аппарата клеток и механизма реализации наследственной информации… … Биологический энциклопедический словарь

Жизненный цикл (биология) — У этого термина существуют и другие значения, см. Жизненный цикл. Схематическое изображение основных типов жизненных циклов с чередованием диплоидной и гапл … Википедия

Экстракт (биология) — Экстракт (клеточный экстракт, бесклеточная система) разрушенные механическим или химическим (осмотический шок) способом клетки, использующиеся для воспроизведения биохимических процессов «в пробирке». Для получения экстрактов используются клетки … Википедия

Клетка (биология) — Клетка элементарная единица строения и жизнедеятельности всех живых организмов (кроме вирусов, о которых нередко говорят как о неклеточных формах жизни), обладающая собственным обменом веществ, способная к самостоятельному существованию,… … Википедия

Источник

Первые, вторые и третьи репликаторы по Сьюзен Блэкмор, происхождение жизни и общая схема фазовых переходов в эволюции

Наэлектризовавшую читателей тему двух предыдущих колонок не затрагиваю; поговорю здесь о меметике — то ли науке, то ли просто исследовательской программе, о которой и сам чуть-чуть подробнее узнал лишь недавно. В качестве введения в проблему меметики предлагаю соответствующую страницу Википедии — написано толково.

Заинтересовался я меметикой, посмотрев лекцию Сьюзен Блэкмор на TED`е. Очень рекомендую; для тех, кто как я, плохо воспринимает английский на слух (увы…), есть там и русские субтитры.

Сьюзен Блэкмор — личность, конечно, экстраординарная. Как можно понять по ее сайту, в круге ее интересов — дзен-буддизм, парапсихология, атеизм, легализация легких наркотиков, исполнение самбы и еще много чего, в том числе — эволюционная теория и миметика. Она — независимый журналист и приглашенный профессор в университете Плимута. Она один из лидеров натурализма — по-настоящему интересного мировоззрения, которое, согласно взглядам его сторонников, должно прийти на смену гуманизму.

Для начала — минимальный ликбез. Основы меметики заложил Ричард Докинз в «Эгоистичном гене» (1976). Докинз рассматривал репликаторы — единицы, способные к копированию. Копирующейся единицей наследственной информации принято считать, как известно, ген. Однако на развитие и поведение человека влияет как минимум две системы передачи информации — генетическая и культурная (культурное наследование — передача поведенческих признаков посредством обучения). Рассматривая аналогию между генетическим и культурным наследованием, Докинз предложил название для единицы культурного наследования — мем (от греч. μίμημα — подобие). Мем — это информация, которая копируется, передается от человека к человеку.

Я процитирую Википедию, то место, где упомянутая статья ссылается на книгу Сьюзен Блэкмор.

«Чтобы признать, что культура подчиняется законам дарвинизма, достаточно обнаружить, что ее единицы проявляют три ключевых для дарвинистской модели качества — наследственность, изменчивость и воспроизводство с различной частотой. Именно это приводит к тому, что со временем самые приспособленные единицы культуры широко распространяются, а плохо приспособленные — исчезают. Чтобы успешно воспроизводиться, единицы культурной информации должны стремиться к другим трем целям — максимальной точности своей передачи (чтобы избежать мутаций), широчайшему распространению и как можно более долгому по времени воспроизводству. Те из них, которые наилучшим образом решают эти три задачи, являются триумфаторами в процессе эволюции культуры».

Я бы, конечно, сказал, что для оценки воспроизводства репликаторов достаточно всего двух параметров: точности репликации и его эффективности (среднее количество «зараженных» на одного носителя). Длительное по времени воспроизводство — следствие этих двух параметров.

И еще одно замечание: «дарвинизм» в данном рассуждении — не устарелое название эволюционной биологии, а именно дарвиновский механизм изменений. Блэкмор называет его «универсальным дарвинизмом».

Как оказывается, идеи меметики в России продвигает сейчас историк Илья Носырев, автор недавно вышедшей книги «Мастера иллюзий. Как идеи превращают нас в рабов». Увы, книги его я еще не нашел, но, по крайней мере, понял, что главная тема, которая его интересует — механизм распространения религии. Носырев в этом отношении развивает идеи Докинза, выраженные в «Боге, как иллюзии». Интересна мысль Носырева, прозвучавшая в выступлении на презентации его книги — что современные религии в силу отбора на эффективность распространения становятся все более тоталитарными. Увы, точность и эффективность воспроизводства жесткого, подавляющего индивидуальность мировоззрения выше, чем либерального. С ростом нашего мира, с ростом количества и эффективности коммуникаций между носителями мемов в рост пойдут именно те из них, которые покажутся самыми пугающими постороннему наблюдателю. Видите ли, тут проявляется тот самый конфликт между целым и частью, о котором я писал во многих недавних колонках. Рассмотрим пример. Распространение жесткого, тоталитарного мема (в качестве примера Носырев приводит секту скопцов) вредит той группе людей, в которой происходит. Увы, это может не останавливать распространение самого мема: лишь бы он передавался эффективно и его носителям удавалось распространять его дальше.

Но наш разговор не об этом, а об идеях Блэкмор. Она выделила три типа репликаторов.

Первые репликаторы, по Блэкмор, — это гены.

Вторые репликаторы — это мемы: структуры, передающиеся из сознания одного человека в сознание другого.

Третьи репликаторы — это информационные структуры, которые распространяются в среде, созданной без непосредственного участия человека, в пространстве взаимодействующих технических устройств. Блэкмор называет их «темами» (в русском аналоге, вероятно т-мемы).

Чем может быть полезна такая классификация? Блэкмор обсуждает один пример. Помните уравнение Дрейка? Формулу, которая позволяет оценить число потенциально открытых для контакта цивилизаций в галактике? Она оперирует такими величинами, как доля подходящих планет, вероятность возникновения жизни, вероятность возникновения разума, время жизни открытой для контакта цивилизации…

Блэкмор предлагает иную формулу. Доля планет, где возникнет первый репликатор, где возникнет второй и где возникнет третий (и, естественно, время существования третьих репликаторов на планете). Дело в том, что каждый следующий переход опасен и может привести к вымиранию. Вы можете послушать, что говорит по этому поводу Блэкмор, а я обращу внимание на иные аспекты.

Как происходит переход к следующему уровню репликаторов — назовем его фазовым переходом в эволюции?

Совокупность взаимодействующих (=конкурирующих и сотрудничающих) репликаторов создает среду, в которой начинают воспроизводиться взаимодействующие репликаторы иного типа.

Возникает ситуация, которую можно рассматривать двумя дополнительными (в смысле принципа дополнительности Нильса Бора) способами. Например, организмы, которые передают друг другу мемы, можно описать двояко.

С одной стороны, мы видим адаптирующиеся к среде организмы, которые развили способность передавать друг другу адаптивные поведенческие признаки; так, конечно, могут передаваться и неадаптивные или даже вредные признаки, но такую ситуацию мы будем рассматривать как аномальную.

С другой стороны, мы видим среду, в которой распространяются и взаимодействуют мемы; с этой точки зрения не столь важно, полезны они или нет для организмов, важно то, насколько они эффективно распространяются.

Полезность и эффективность распространения — связанные (не ортогональные) признаки мемов. Совсем вредный мем будет распространяться плохо, потому что его носители будут исчезать; полезный получит поддержку в распространении от своих носителей, но, тем не менее, будет существовать категория не очень вредных, но зато весьма эффективно передающихся мемов. Если таких мемов окажется много, они могут привести к гибели популяцию своих носителей…

Не вдаваясь в обсуждение разновидностей вредных мемов, приведу один пример.

«— Как, ты до сих пор пользуешься этой устаревшей моделью?! Разве ты не знаешь, что модно сейчас?».

Попытайтесь оценить, насколько такой подход усиливает истощающее влияние человечества на среду его обитания. Феномен моды весь построен на быстро сменяющих друг друга мемах. Если бы можно было выключить этот мощный двигатель потреблятства, емкость среды для человечества (количество людей, которые может обеспечить всем необходимым наша планета) существенно бы увеличилась.

Вернемся к описанию фазового перехода. Он работает не только в отношении ряда репликаторов, который рассматривает Блэкмор. Он работает также при переходе от уровня популяций к уровню сообщества. Организмы, размножаясь, создают среду, в которой могут существовать паразиты и симбионты. В некотором смысле, все эксплуататоры (хищники в широком смысле слова, включая и паразитов) и мутуалисты существуют в среде, создаваемой их жертвами/хозяевами/партнерами. И их совместную популяционную динамику можно рассматривать с двух сторон, глядя со стороны как одного, так и другого вида! Причем в случае эксплуататоров ситуация несимметрична (есть жертвы, создающие среду, и есть эксплуататоры, которые ей пользуются), а в случае мутуалистов есть даже некоторая симметрия: каждая популяция создает среду для другой.

Оцените, какое поле для моделирования открывается в случае изучения таких систем! Кроме прочего, там будет возникать масса коллизий, соответствующих архетипу конфликта интересов на разных уровнях оптимизации (с проявлением действия как Невидимой Руки, так и Невидимой Ноги)!

А сейчас я предлагаю вам задуматься, полон ли перечень репликаторов, который предлагает Блэкмор. Действительно ли гены — первые репликаторы в истории Земли? Нет, конечно.

Начнем с того, что репликаторами все-таки являются и организмы. Докинз совершенно справедливо обращает внимание на то, что не все свойства организмов передаются их копиям, но отрицать такую передачу невозможно. Кстати, думаю, что от родителей потомкам передается не только генетическая информация, но и иная (вплоть до позиционной — в каком месте и в каком местообитании находится организм). Организмы — это те репликаторы, на примере которых Дарвин и открыл естественный отбор!

Докинз (судя, по крайней мере, по «Расширенному фенотипу») отлично понимает, что организм — это не просто проекция его генов. Сторонники Докинза, сколько я могу понять, осознают это далеко не всегда. Организмы — тоже репликаторы, причем их предшественники — старше, чем гены! Неверно ставить вопрос, что является единицами отбора, что эволюционирует: с одной стороны, организмы, меняющие гены, с другой — гены, меняющие организмы.

Мне уже приходилось писать об эпигенетической теории эволюции, ЭТЭ. Одно из ее отличий от синтетической теории, СТЭ, состоит в том, что возникновение генетического наследования — вполне объяснимый для ЭТЭ феномен. СТЭ сосредоточена на наследственности как способности генов передавать себя из поколения в поколение. Как эта способность возникла, с помощью логики СТЭ не объяснить — ну не может СТЭ рассматривать эволюцию, в которой нет генов! Для ЭТЭ ключевая идея — устойчивость воспроизводства репликаторов; наследственность — результат отбора. То, что наследственность обеспечивается не только генами, для ЭТЭ — естественное следствие основных принципов, а для СТЭ — потрясение основ.

А что же было до генов? Взаимодействующие автокаталитические реакции — я объяснял это в колонке о добиологическом отборе. И отбирались эти реакции на эффективность и на устойчивость!

Итак, формулирую гипотезу (придумал я ее сам, но у меня нет никаких оснований утверждать, что я сделал это впервые — мне не раз приходилось «открывать велосипеды»; может, кому-то эта идея известна давным-давно).

Возникновение жизни связано с фазовым переходом № 1, когда в среде периодически сдвигаемого равновесия обратимых химических реакций распространяются репликаторы — автокаталитические реакции. Взаимодействие (конкуренция и «сотрудничество») этих реакций приводит к возникновению их коадаптированных комплексов — протоклеток (вероятно, отграниченных мембранами или иными разделами фаз).

Фазовый переход № 2 состоит в том, что в этой среде протоклеток распространяются репликаторы иного типа — РНКовые. Они заражают протоорганизмы, как сейчас клетку заражают вирусы! И, как это и бывает с паразитами, отбор на устойчивость их передачи приводит к тому, что некоторые из них становятся не вредными, а полезными.

Фазовым переходом № 3 является симбиогенез, в ходе которого в среде одних клеток поселяются иные — паразитические, а потом и эндосимбиотические, формирующие, в конце концов, эукариотическую клетку — клетку с гибкой программой развития.

В ином направлении направлен переход № 3′, приводящий к существованию биотических сообществ, с разнообразием типов отношений между популяциями. Этот, третий-бис, переход происходит и до, и после того, который мы обозначили как третий. Не будем включать его в общий счет эволюционных фазовых переходов, отнесем его к экологическим фазовым переходам.

Возникновение мемов в этой логике — переход № 4, т-мемов — № 5. Дело в том, что т-мемы могут возникнуть, только осваивая среду, основанную на весьма сложном мемофонде.

Кстати, думаю, что взаимодействие между разнопланетными цивилизациями потребует еще одного фазового перехода. Передающиеся между планетами мемы и т-мемы должны быть очень специфичными информационными конструкциями, хотя бы потому, что они адресуются информационным системам с иными (вначале неизвестными) свойствами, которые поддерживаются неизвестным мемофондом.

…я буду думать об этом и дальше. А какие мысли возникают по этому поводу у вас?

Источник

В поисках начала эволюции

Об авторе

Александр Владимирович Марков — доктор биологических наук, заведующий кафедрой биологической эволюции МГУ им. М. В. Ломоносова. Область научных интересов — теория биологической макроэволюции и математическое моделирование ее процессов. Известный популяризатор науки: автор многочисленных научно-популярных статей и книг, лауреат премии «Просветитель» (2011), создатель портала «Проблемы эволюции» и постоянный автор научно-просветительских сайтов «Элементы большой науки», «Антропогенез» и т. д.

В настоящее время «творческие способности» дарвиновской эволюции хорошо известны биологам. Однако до сих пор ведется активный поиск ее стартовой точки, точнее, первого репликатора (от лат. replicatio — возобновление, повторение), с появлением которого задача объяснения дальнейшего развития эволюционирующих систем принципиально упрощается. Как же без помощи естественного отбора мог появиться первый репликатор?

Репликаторы — это объекты, которые не только способны «размножаться» (производить собственные копии тем или иным способом, например путем химического катализа), но и должны обладать наследственной изменчивостью. Иными словами, копирование некоего объекта должно быть не абсолютным, но все же достаточно точным, чтобы в череде поколений устойчиво воспроизводились его свойства (причем не только «общеродовые», но и индивидуальные) и при этом какие-то из наследственных различий влияли бы на эффективность размножения.

Еще в 1968 г. американский микробиолог К. Везе впервые предположил, что жизнь могла возникнуть на основе самореплицирующейся РНК, а спустя два десятилетия его знаменитый соотечественник У. Гилберт, получивший в 1980 г. Нобелевскую премию по химии за метод секвенирования ДНК, обосновал гипотезу «мира РНК». К настоящему времени эта гипотеза стала наиболее экспериментально обоснованной моделью происхождения жизни из неживой материи (абиогенеза).

Одинокий рибозим

Во многих версиях теории РНК-мира предполагается, что первым репликатором был рибозим с РНК-полимеразной активностью, способный катализировать матричный синтез (репликацию) других молекул РНК, в том числе — собственных копий, примерно так, как это делают современные белковые ферменты-полимеразы.

Репликация РНК на заре жизни могла катализироваться не напрямую рибозимами, а некими «посредниками», например короткими пептидами (синтез которых, в свою очередь, мог катализироваться рибозимами), или РНК-пептидными комплексами. Возможно, эту функцию выполняли простейшие пептиды, состоящие из аминокислот, которые встречаются в космосе и легко получаются в экспериментах по абиогенному синтезу органики: глицина, аланина, валина, аспарагиновой кислоты, серина. О возможном строении таких «пребиотических» пептидов можно судить по устройству активных центров некоторых современных РНК-полимераз, где три отрицательно заряженных остатка аспарагиновой кислоты удерживают ион магния, играющий ключевую роль в катализе репликации РНК [1].

Однако предположение о существовании молекул РНК, умеющих самовоспроизводиться без посредников, кажется более простым и потому заманчивым.

У современных организмов таких рибозимов нет. Это неудивительно: их давно должны были вытеснить более эффективные белковые полимеразы. Поэтому ученые пытаются получить их искусственно, сочетая методы «искусственной эволюции» и целенаправленного проектирования. В первом случае синтезируют много РНК со случайными последовательностями, отбирают из них обладающие нужным свойством хотя бы в минимальной степени, вносят случайные мутации, снова отбирают и т. д. При целенаправленном проектировании секвенируют получившийся на каком-то этапе «искусственной эволюции» рибозим, анализируют его структуру. Затем необходимо решить, как его можно усовершенствовать (что лишнее отрезать, что добавить), исходя из знаний о связи свойств молекулы РНК с ее структурой.

Схема взаимной репликации левых (L) и правых (D) рибозимов, которая могла происходить на заре жизни (doi:10.1038/nature13935). Левый рибозим (L-Ribozyme) сшивает (лигирует) правые олигонуклеотиды (D-oligonucleotide), присоединившиеся к комплементарной правой матрице (D-Template). В результате образуется двойная спираль из двух комплементарных нитей правой РНК (Duplex D-product). Затем она расплетается на две нити (Strand separation), одна из которых (D-Ribozyme) катализирует соединение левых олигонуклеотидов (L-Oligonucleotide) на левой матрице (L-Template). После разделения нитей получившегося L-дуплекса образуется левый рибозим

В необъятном пространстве последовательностей всех возможных молекул РНК уже найдены рибозимы, способные катализировать матричный синтез РНК — правда, с низкой эффективностью. В роли матрицы в экспериментах выступает одиночная нить РНК, на которой из активированных нуклеотидов последовательно синтезируется комплементарная нить. Лучшие из полученных рибозимов-полимераз способны реплицировать матрицы длиной до 206 нуклеотидов, что превышает длину самого рибозима [2]. Удалось продемонстрировать синтез функционального рибозима (с иной каталитической активностью и меньшего размера) с помощью рибозима-полимеразы [3].

Судя по результатам подобных опытов, рибозим-полимераза должен быть довольно большим (100–200 нуклеотидов). Спонтанное возникновение такой молекулы без дарвиновского механизма маловероятно. Е. В. Кунин в своей выдающейся книге «Логика случая» попытался рассчитать, мог ли случайно собраться такой рибозим хотя бы на одной планете (если предположить, что на всех планетах земного типа шел спонтанный синтез РНК со случайными последовательностями), и ему лишь с большими натяжками хватило для этого размеров наблюдаемой Вселенной [4].

Рибозим-полимераза, без посторонней помощи реплицирующий свои копии, должен быть еще и довольно точным, чтобы избежать необратимой мутационной деградации: он должен делать не более одной-двух ошибок за акт репликации. Если его длина 100–200 нуклеотидов, это соответствует частоте мутаций около 0,01.

Те рибозимы-полимеразы, которые уже удалось получить, близки к этому минимально допустимому уровню точности. Однако они не могут реплицировать сами себя. Их главный недостаток — сильная зависимость эффективности репликации от последовательности нуклеотидов в матрице. В отличие от белковых полимераз, рибозимам-полимеразам не все равно, какие нуклеотиды и в каком порядке стоят в копируемой матрице. Поэтому далеко не всякая матрица может быть реплицирована данным рибозимом.

Рибозимы-полимеразы наверняка будут в дальнейшем усовершенствованы. Например, недавно выяснилось, что их искусственную эволюцию удобно вести во льду; это позволило сильно улучшить прежние показатели [2]. Еще одно недавнее достижение — получение короткого (всего 83 нуклеотида!) рибозима — кросс-хиральной РНК-полимеразы [5]. Этот рибозим, состоящий из «правых» нуклеотидов (из них состоят все молекулы РНК в клетках; правые нуклеотиды содержат правый энантиомер рибозы), способен катализировать репликацию собственной зеркальной копии — такого же рибозима, только сделанного из левых нуклеотидов. Левый рибозим, в свою очередь, может катализировать репликацию исходного правого рибозима. Замечательно, что кросс-хиральные РНК-полимеразы оказались более универсальными, чем их «коллеги», работающие с субстратами той же хиральности: их эффективность почти не зависит от последовательности нуклеотидов в матрице. Причина в том, что молекулы РНК разной хиральности не образуют друг с другом уотсон-криковских связей, основанных на принципе комплементарности. Поэтому кросс-хиральным полимеразам приходится узнавать свой субстрат и взаимодействовать с ним благодаря своей третичной, а не первичной структуре, что и приводит к ослаблению зависимости их эффективности от последовательности нуклеотидов в матрице.

Молекулярные конструкции, использовавшиеся в первых 10 поколениях отбора (a), последующих шести поколениях (б) и полученный в итоге рибозим — кросс-хиральная РНК-полимераза (в) [5]. Эволюционирующая молекула D-РНК (черная линия внизу рисунка a) состоит из двух фиксированных участков по краям и случайной последовательности из 70 нуклеотидов в середине (N70). Волнистой линией обозначен химический «мостик», изогнутой стрелкой — место лигирования, где D-РНК сшивает олигонуклеотид с праймером (ррр — три отстатка фосфорной кислоты на 5′-конце олигонуклеотида). Синим цветом выделены молекулы L-РНК: матрица с праймером и олигонуклеотид GACUGGUC с молекулой биотина («B» в черном круге); зеленым — дополнительная вставка из 30 случайных нуклеотидов (N30)

Безусловно, главная трудность, связанная с идеей о рибозиме-полимеразе в роли первого репликатора, состоит в том, что его спонтанное появление слишком маловероятно. Гипотеза о том, что большая функциональная молекула получилась «просто так», без эволюции, без отбора, без использования матричного синтеза и комплементарности, в результате случайного комбинирования нуклеотидов, выглядит слишком неэкономной, «притянутой за уши». Можно, конечно, следуя за Куниным, привлечь слабый антропный принцип и теорию множественных вселенных. Если наша Вселенная — лишь одна из бесчисленного множества существующих, то «число попыток» абиогенеза было столь большим, что мы вправе допустить — в зарождении жизни на нашей планете повинна цепочка крайне маловероятных, почти чудесных совпадений. Но все-таки хотелось бы обойтись без этого крайнего средства (например, чтобы не потерять надежду когда-нибудь встретить внеземную жизнь: если вероятность абиогенеза близка к нулю, нет никаких шансов найти в обозримом космосе еще одну живую планету).

Вопрос сводится к тому, можно ли прийти к рибозиму-полимеразе путем закономерного эволюционного развития (а не случайного комбинирования нуклеотидов). Могла ли эволюция стартовать до появления рибозима-полимеразы? В этом случае молекулы РНК с полимеразной активностью могли бы оказаться результатом, а не предпосылкой эволюции, что повышает вероятность абиогенеза в астрономическое число раз.

Репликаторы из рибозимов-лигаз

Тридцатилетний опыт изучения рибозимов ясно показал, что лигирование (сшивание коротких РНК в более длинные) дается рибозимам куда лучше, чем репликация путем последовательного присоединения отдельных нуклеотидов. В опытах по искусственной эволюции рибозимы-лигазы получаются легко и в большом разнообразии из случайных (причем довольно коротких) последовательностей нуклеотидов.

На этом основании разрабатываются модели, в которых путь к эффективному рибозиму-полимеразе идет через два следующих промежуточных этапа [6].

Случайная полимеризация коротких РНК на минеральных матрицах. Особенно хорошо показал себя в этом отношении глинистый минерал монтмориллонит, на котором из нуклеотидов, активированных имидазолом или 1-метиладенином, удается синтезировать одноцепочечные РНК длиной до 50 нуклеотидов (если это полимеры одного нуклеотида) или до 20 нуклеотидов (из всех четырех нуклеотидов вперемежку) [7].

Формирование длинных РНК путем лигирования коротких. Этот процесс катализируют спонтанно возникающие (в ходе полимеризации на минералах) простые рибозимы-лигазы. Синтез длинных РНК и перекомбинирование их фрагментов (рекомбинация) в конце концов приводит к появлению рибозима-полимеразы.

Схема репликации рибозимов за счет лигирования [9]. Исходными субстратами служат четыре олигонуклеотида (два красных в верхней части рисунка и два синих — в нижней). Синий рибозим служит матрицей для сборки красного рибозима из двух красных олигонуклеотидов, а красный рибозим — матрицей для сборки синего рибозима из двух синих олигонуклеотидов

Важным промежуточным этапом на этом пути могли стать примитивные репликаторы, представляющие собой содружества лигаз, собирающих копии друг друга из фрагментов (олигонуклеотидов).

Уже известны саморазмножающиеся рибозимы-лигазы, собирающие копии самих себя из двух половинок [8] и более интересные комплексы молекул РНК, размножающие друг друга путем лигирования. Так, в 2009 г. американские ученые Т. Линкольн и Дж. Джойс из Научно-исследовательского института им. Эллен Скриппс подобрали несколько пар рибозимов, способных собирать копии друг друга из олигонуклеотидов [9]. В результате такого взаимного размножения популяция рибозимов может расти в геометрической прогрессии сколь угодно долго — для этого нужно только исправно снабжать ее «пищей», т. е. материалами для синтеза новых молекул РНК. За 30 ч популяция может в благоприятных условиях вырасти в 100 млн раз. Более того, заставив несколько разных пар размножающихся рибозимов конкурировать друг с другом за субстрат, исследователи вынудили их начать дарвиновскую эволюцию. В результате вывелись рекомбинантные рибозимы с повышенной скоростью размножения.

Единственное, что не позволяет назвать этот результат окончательным решением проблемы самовоспроизведения РНК, — это природа субстрата. Размножающиеся пары рибозимов-лигаз в описанных экспериментах используют для сборки молекул РНК не отдельные нуклеотиды, а довольно длинные фрагменты РНК — олигонуклеотиды. Причем не любые, а только строго определенные (поскольку взаимодействие между рибозимом и субстратом осуществляется путем формирования уотсон-криковских связей).

В дальнейшем было показано, что рибозимы-лигазы, способные к взаимной сборке, склонны формировать более сложные содружества — каталитические циклы, в которых одни молекулы собирают из кусочков другие [10]. Удивительно, что такие сообщества рибозимов, основанные на взаимопомощи, размножаются быстрее «эгоистов» — молекул РНК, собирающих только копии самих себя.

Эти факты позволяют предположить, что на ранних этапах абиогенеза могли существовать примитивные репликаторы, представлявшие собой содружества рибозимов-лигаз и малоэффективных, неточных рибозимов-полимераз. Полимеразы множили короткие олигонуклеотиды, а лигазы сшивали из них более крупные молекулы РНК — копии полимераз и самих себя. Любопытно, что некоторые рибозимы-лигазы одновременно обладают и слабой полимеразной активностью, т. е. могут использовать в качестве субстрата не только олиго-, но и мононуклеотиды (именно так обстоит дело с упомянутыми выше кросс-хиральными РНК-полимеразами).

Таким образом, момент появления первого полноценного репликатора (или, что то же самое, момент начала дарвиновской эволюции) мог наступить еще до формирования полноценных рибозимов-полимераз. Тем самым вероятность самозарождения первого репликатора повышается. Участие лигаз, которые действительно спонтанно образуются в результате синтеза коротких случайных олигонуклеотидов (например, в ходе полимеризации на монтмориллонитовой матрице), облегчает путь к РНК-полимеразам и позволяет отодвинуть старт эволюции на более ранние этапы абиогенеза.

Но все же переход от первых лигаз к примитивному репликатору описанного выше типа вырисовывается пока довольно смутно, а главное, этот переход, по-видимому, должен был произойти без помощи дарвиновского эволюционного механизма. Отсюда следующий закономерный вопрос: не могла ли эволюция стартовать еще раньше?

Репликация без ферментов

Процесс, позволяющий (по крайней мере теоретически) отодвинуть начало эволюции максимально далеко в прошлое, известен. Это неферментативный матричный синтез, или неферментативная репликация РНК (либо какого-то другого полимера, который был предшественником РНК, — такая возможность тоже рассматривается специалистами, но в данной статье об этом речи нет). В присутствии ионов магния на однонитевой молекуле РНК могут спонтанно, без помощи белковых ферментов или рибозимов, полимеризоваться короткие комплементарные последовательности нуклеотидов. В результате образуются дуплексы.

Неферментативную репликацию (НР) РНК в 1980-х годах активно изучал известный британский химик Л. Оргел. Он добился немалых успехов; в частности, ему удалось реплицировать матрицу из 14 нуклеотидов, содержащих гуанин (G) и цитозин (C) [11]. К концу жизни Оргел разочаровался в идее из-за многочисленных неразрешенных трудностей [12]. Однако в наши дни его дело продолжил американский биолог, лауреат Нобелевской премии 2008 г. Дж. Шостак. Особенность его подхода — уверенность в том, что жизнь зародилась внутри «протоклеток», окруженных липидными мембранами, а не в микрополостях минералов, как считают другие авторы [13].

Общая схема синтеза РНК в «протоклетках» (окруженных липидными мембранами пузырьках) [13]. Протоклетка растет за счет того, что в ее оболочку встраиваются молекулы жирных кислот, плавающие в окружающей среде в виде мицелл. Получающиеся нитевидные, ветвистые структуры распадаются на отдельные пузырьки при легком встряхивании. В протоклетки заранее помещены молекулы РНК с затравками-праймерами (двуспиральная часть молекулы) и однонитевым «хвостом», который нужно реплицировать. Активированные нуклеотиды из окружающей среды проникают в протоклетку путем диффузии. В присутствии комплекса из цитрата и ионов Mg 2+ они участвуют в неферментативной репликации РНК. В результате достраивается фрагмент двойной спирали, выделенный красным цветом

Современную ситуацию в области изучения неферментативной репликации РНК описал Шостак в обзорной статье, где выделил восемь препятствий, стоящих на пути эффективной НР, и наметил пути их преодоления [14].

Препятствие 1. Несовершенная региоспецифичность. В ходе неферментативной репликации наряду с «правильными» связями между нуклеотидами (3′—5′) образуются также «неправильные» (2′—5′). Впрочем, можно повысить долю правильных связей, если использовать в качестве катализатора ионы цинка, а не магния. Тот же эффект достигается, если активировать нуклеотиды не имидазолом, а 2-метил-имидазолом. Кроме того, такая ненаследуемая вариабельность связей, по-видимому, не препятствует эволюции функциональных рибозимов. В 2013 г. Шостак и его коллеги экспериментально показали, что рибозимы устойчивы к случайной ненаследуемой гетерогенности связей 2′—5′ и 3′—5′ [15].

Препятствие 2. Высокая температура плавления РНК-дуплексов. Если в результате неферментативной репликации получается длинная двойная спираль, ее потом трудно (при условиях, совместимых с НР) разделить на две цепочки, чтобы цикл мог продолжиться. Поэтому предполагается, что условия в «колыбели жизни» чередовались [16]: временами там становилось очень горячо (например, из-за геотермальных выбросов), и двойные спирали расплетались; потом водоем остывал (локальный горячий выброс смешивался с окружающей водой), и неферментативная репликация могла продолжаться. Кроме того, на помощь приходит вышеупомянутая несовершенная региоспецифичность: даже небольшая примесь «неправильных» связей (2′—5′) сильно снижает температуру плавления РНК-дуплексов.

Шостак выдвинул еще одну красивую идею: несовершенная региоспецифичность могла на первых порах быть полезной еще и потому, что помогала рибозимам совмещать функцию катализа с функцией матрицы для НР. На каждой матрице синтезировались разные варианты реплик. Те из них, в которых было много неправильных связей, хуже сворачивались в трехмерные структуры, легче расплетались и потому лучше выполняли функцию матриц (но не рибозимов). В других репликах было мало неправильных связей, они сворачивались в прочные трехмерные структуры и хорошо работали рибозимами, хотя и с трудом реплицировались. Гомогенные продукты (только с «правильными» связями) не справились бы с обеими задачами сразу. Итак, возможно, что несовершенная региоспецифичность — никакая не проблема, а наоборот, ценнейшее свойство, которое позволило РНК стать «молекулой жизни».

Препятствие 3. Низкая точность копирования. Чтобы эффективно копировать хоть какие-то функциональные рибозимы до появления РНК-полимераз, неферментативная репликация должна иметь частоту ошибок не более 0,02. В действительности эта частота, как правило, выше (порядка 0,17). Ее можно снизить до 0,10 и даже 0,05, если брать матрицы с повышенным содержанием нуклеотидов G и C. Замечу, что большинство ошибок НР совершается при попытке присоединить нуклеотид уридин (U), поэтому чем меньше в матрице нуклеотидов аденозин (A), тем лучше. Не исключено, что повысить точность НР может замена U на 2-тио-U или даже 2-селено-U. Оба этих модифицированных нуклеотида иногда встречаются в антикодонах тРНК современных организмов, что повышает точность трансляции, поскольку эти нуклеотиды реже образуют «неправильную» пару с G, чем обычный U. Кто знает, может быть, это древний рудимент из эпохи пре-РНК-мира.

Еще один возможный путь преодоления данного препятствия основан на том, что после присоединения неправильного нуклеотида НР замедляется. Поэтому те акты репликации, которые проходят без ошибок, заканчиваются быстрее. Если нити быстро расплетаются и снова подвергаются НР, реальная точность НР может оказаться в 2–5 раз выше, чем думают экспериментаторы, когда измеряют эту точность единожды в конце опыта, после того как все матрицы один раз отреплицировались. Благодаря этому эффекту есть шанс не сорваться в пропасть мутационной деградации, даже имея базовую частоту ошибок 0,05–0,08 вместо требуемых 0,02.

Препятствие 4. Низкая скорость копирования. Неферментативная репликация идет примерно в том же временном масштабе, что и самопроизвольная деградация копируемой матрицы. Исследователи ищут условия, ускоряющие НР. Известно, что этот процесс идет быстрее во льду при −20°C, но это не устраивает Шостака, поскольку в таких условиях разрушаются мембранные пузырьки — протоклетки, с которыми он работает. Есть и другие обнадеживающие идеи; в частности, возможна неферментативная репликация путем присоединения очень коротких комплементарных олигонуклеотидов с последующим заполнением просветов и спонтанным лигированием кусочков в единую комплементарную нить [17].

Препятствие 5. Проблема реактивации. Активированные нуклеотиды гидролизуются, что снижает эффективность НР, а существующие способы реактивации нуклеотидов портят реплицируемую матрицу. По-видимому, простейший способ справиться с этой проблемой — перейти от замкнутой системы к проточной. РНК-матрицы или мембранные пузырьки, их содержащие, нужно закрепить (например, на поверхности минералов) и поместить в проточную систему с постоянным притоком свежих активированных нуклеотидов (правдоподобный механизм абиогенного синтеза активированных пиримидиновых нуклеотидов С и U был найден недавно британскими химиками [18]).

Вторичная структура молекулы 23S-рРНК [20]. Голубыми линиями показаны А-минорные связи, желтыми кружками — «стопки» аденозинов, красными — двойные спирали, участвующие в А-минорных связях. Домены с первого по шестой обозначены римскими цифрами. 5′, 3′ — концы молекулы. Видно, что в домене V много красных кружков и почти нет желтых. Скорее всего, именно с этого фрагмента молекулы, катализирующего реакцию транспептидации (соединения аминокислот), началась эволюция 23S-рРНК

Препятствие 6. Двухвалентные ионы металлов, высокая концентрация которых необходима для НР, катализируют не только НР, но и деградацию одноцепочечных РНК. Кроме того, они разрушают мембраны протоклеток и повышают температуру плавления РНК-дуплексов.

Красивое решение этой проблемы было найдено Шостаком и его ученицей К. Адамалой в 2013 г. Они задумались о подборе хелатора, т. е. такой молекулы, которая, соединяясь с ионом магния, обхватывала бы его, как клешня, и лишала некоторых каталитических свойств, сохранив нужные. Адамала и Шостак испытали множество хелаторов и обнаружили, что некоторые из них (в том числе цитрат, изоцитрат, оксалат) защищают мембраны протоклеток от разрушения ионами магния. Но в большинстве случаев ионы магния при этом лишаются также и способности катализировать НР. Исключением оказался цитрат: в его присутствии репликация лишь немного замедлилась. Более того, цитрат полностью лишил ионы магния способности разрушать однонитевые молекулы РНК.

Установив эти факты, Адамала и Шостак экспериментально продемонстрировали возможность НР внутри протоклеток. Они изготовили мембранные пузырьки — протоклетки с молекулами РНК внутри. К каждой однонитевой матрице заранее прикреплялся праймер — фрагмент комплементарной последовательности, образующий с матрицей двойную спираль. При этом у матрицы оставался однонитевой хвостик, состоявший либо из нескольких нуклеотидов С (НР таких последовательностей идет быстрее всего), либо из чередующихся G и C. Затем в среду, где плавали протоклетки, добавили хлорид магния, цитрат и нуклеотиды, активированные имидазолом.

Опыт удался: через два-три дня большинство однонитевых участков оказались полностью реплицированы, т. е. молекулы стали целиком двуспиральными. В ходе работы подтвердилось предположение, что репликацию можно ускорить, если сделать систему проточной и своевременно удалять отходы (в том числе нуклеотиды, подвергшиеся незапланированному гидролизу). Еще один приятный сюрприз ждал исследователей, когда они проверили, не повлиял ли цитрат на температуру плавления двуспиральных РНК (которая, как говорилось, повышается в присутствии ионов магния). Оказалось, что температура плавления снизилась с 75 до 71°C.

Таким образом, простая мера — добавление хелатора — позволила преодолеть сразу несколько препятствий на пути к эффективной НР в протоклетках [13].

Присутствовал ли абиогенно синтезированный цитрат в древних водоемах, служивших колыбелью зарождающейся жизни? До недавнего времени правдоподобные способы абиогенного синтеза цитрата не были известны. Ситуация изменилась в 2013 г., когда группа американских ученых нашла реалистичный путь абиогенного синтеза щавелевоуксусной кислоты (оксалоацетата) [19]. От этого вещества до цитрата уже рукой подать.

Но Шостак и Адамала предлагают идею более интересную и глубокую, чем гипотеза о наличии абиогенного цитрата в «колыбели жизни». Роль хелатора, подавляющего негативные эффекты ионов Mg 2+ и помогающего им катализировать НР, могли взять на себя короткие пептиды, включающие несколько остатков аспарагиновой кислоты (об этой возможности упомянуто в начале статьи). Наличие абиогенных аминокислот и простейших пептидов в «колыбели жизни» считается высоковероятным. С появления простых рибозимов, катализирующих соединение аминокислот друг с другом, скорее всего, началась эволюция белкового синтеза [20]. Шостак и его коллеги в настоящее время пытаются найти простые пептиды, способные помочь магнию катализировать НР лучше, чем это делает цитрат. По-видимому, это очень перспективный путь. «Содружество» пептидов с РНК, скорее всего, зародилось задолго до появления матричного белкового синтеза (трансляции).

Препятствие 7. Проблема праймеров. В экспериментах по изучению НР используются матрицы с заранее приделанными праймерами — комплементарными олигонуклеотидами, которые в ходе НР удлиняются на 3′-конце. Но откуда брались праймеры в «колыбели жизни»? Особенно остро эта проблема стоит для протоклеток, потому что пузырек, окруженный липидной мембраной, не может всасывать готовые праймеры извне — олигонуклеотиды не проходят через мембраны.

По мнению Шостака, должен существовать способ беспраймерной НР: моно- или олигонуклеотиды комплементарно пристраиваются прямо посередине матрицы, потом к ним присоединяются другие, кусочки лигируются, просветы заполняются. Эти возможности пока мало изучены.

Проблема праймеров в «мире НР» (в преРНКмире) могла привести к тому, что селективное преимущество получали (т. е. быстрее размножались) те молекулы РНК, которым легче было найти себе праймер. Например, либо те, которые сами могли служить себе праймерами для самоудлинения («шпилька с хвостиком»), либо те, для которых в окружающей среде (протоклетке или минеральной микрополости) было много подходящих праймеров. Удобнейшим вариантом была бы способность молекулы РНК служить праймером для репликации собственных копий или реплик.

Молекула 23S-рРНК как трехмерная головоломка: схема сборки / разборки [20]. Можно удалить, не повреждая структуру остающихся частей, сначала синие блоки, затем красные, желтые, зеленые, розовые, сиреневые и, наконец, белые и серые. В итоге остается «неразобранным» центр транспептидации (PTC), состоящий из двух симметричных частей, показанных синими и красными линиями

Препятствие 8. Обратное слипание комплементарных цепочек. Этот процесс идет гораздо быстрее, чем НР, и сильно затрудняет ее: получается двухцепочечная РНК, которая не может реплицироваться путем НР, пока цепочки не разъединятся. Простейший путь решения проблемы — уменьшить концентрацию РНК (матриц) в системе, ведь скорость «обратного слипания» пропорциональна квадрату их концентрации. Фактически проблема сводится к ограничению концентрации размножаемых молекул: если концентрация превышена, НР тормозится.

Даже в ходе полимеразной цепной реакции, где все делают белковые ферменты (с колоссальной скоростью), проблема обратного слипания не позволяет достигать слишком высоких концентраций размножаемой последовательности. А НР идет страшно медленно (присоединение одного нуклеотида в час — это хорошая скорость для НР), поэтому допустимые концентрации должны быть крайне низкими.

Противостоять обратному склеиванию может быстрое присоединение к разделившимся цепочкам коротких комплементарных олигонуклеотидов. Заодно это будет стимулировать дальнейшую НР, ведь такие прилипшие тут и там олигонуклеотиды — это промежуточные стадии НР, которые могут нарастать на 3′-концах, лигироваться и т. д. Для этого надо, чтобы коротких комплементарных олигонуклеотидов было достаточно много.

Шостак представляет себе «колыбель жизни» как геотермальный район с многочисленными прудами и озерами, сообщающимися, проточными и стоячими; в водоемы периодически поступали горячие выбросы, но большую часть времени там было относительно прохладно. В таких системах абиогенно синтезируемая органика могла достигать высоких концентраций. Первыми функциональными рибозимами, по мнению Шостака, были те, которые служили для «обмена веществ»: катализаторы синтеза фосфолипидов (что способствовало росту и делению протоклеток); реактивирующие рибозимы; нуклеазы, которые обрезали перекрывающиеся концы у олигонуклеотидов (это ускоряло НР) и т. д. Репликация РНК сначала была неферментативной. В конце концов лигазы и полимеразы стали ускорять репликацию, но нет оснований полагать, что лигазная и полимеразная функции появились первыми.

Так или иначе, нам больше не нужно предполагать, что полимеры, случайно образовавшиеся в большом количестве на древней Земле, лишь по чистой случайности обладали свойством комплементарности, т. е. были потенциально способны направлять процесс самокопирования. Разумеется, комплементарность должна была работать с самого начала. И с самого начала работал естественный отбор.

Палиндромный мир

На мой взгляд, главный вывод из сказанного состоит в следующем. Допустим, что где-то на ранней Земле или другом теле ранней Солнечной системы некогда существовали благоприятные условия для спонтанной полимеризации олигонуклеотидов на минеральных матрицах и для неферментативной репликации РНК. Тогда в этом мире дарвиновский (или квазидарвиновский) эволюционный процесс мог начаться не только до появления эффективных рибозимов-полимераз, но и до появления каких бы то ни было рибозимов.

«Проблема праймеров» могла привести к естественному отбору последовательностей, которые служили праймерами для самих себя, для своих копий или комплементарных реплик. В таком случае селективное преимущество могли получить последовательности, состоящие из коротких палиндромов (палиндром — это последовательность, левая и правая части которой комплементарны друг другу; палиндромные участки РНК имеют обыкновение сворачиваться в «шпильки»). Например, последовательность 5′-GGACCU.AGGUCC-3′ — это короткий палиндром. Точка посередине нарисована для удобства восприятия: она делит последовательность на два взаимно комплементарных блока. Реплика этой последовательности выглядит так: 3′-CCUGGA.UCCAGG-5′ (это, конечно, тоже палиндром, более того, реплика в данном случае идентична матрице). Такие простейшие палиндромы еще не дают желаемого эффекта. Но если немного удлинить последовательность, чтобы она состояла не из двух блоков, а из трех (или хотя бы из двух с половиной), то сразу открываются интересные возможности. Рассмотрим последовательность 5′-GGACCU.AGGUCC.GGAC-3′. Две такие последовательности могут, в соответствии с принципом комплементарности, соединиться разными способами.

5′ GGACCU.AGGUCC.GGAC 3′
3′ CAGG.CCUGGA.UCCAGG 5′.

В этом случае НР не происходит, потому что у молекул нет «недостроенных» 3′-концов. Но исходные молекулы могут соединиться и по-другому:

5′ GGACCU.AGGUCC.GGAC→ 3′
3′ ←CAGG.CCUGGA.UCCAGG 5′.

Тогда обе молекулы могут послужить праймерами для НР. Их 3′-концы, присоединенные к матрицам (отмечены стрелками), будут достроены, и получим следующее:

5′ GGACCU.AGGUCC.GGACCU.AGGUCC 3′
3′ CCUGGA.UCCAGG.CCUGGA.UCCAGG 5′.

Затем эти две последовательности (они, между прочим, одинаковые: в мире палиндромных повторов матрица и реплика идентичны, когда число блоков четное) разъединятся в горячей фазе цикла, а потом смогут снова склеиться, опять-таки по-разному. Если по всей длине, то НР не пойдет и придется ждать следующей горячей фазы:

5′ GGACCU.AGGUCC.GGACCU.AGGUCC 3′
3′ CCUGGA.UCCAGG.CCUGGA.UCCAGG 5′.

Если внахлест со свободными 3′-концами, НР тоже не пойдет:

5′ GGACCU.AGGUCC.GGACCU.AGGUCC 3′
3′ CCUGGA.UCCAGG.CCUGGA.UCCAGG 5′.

Если внахлест со свободными 5′-концами, то обе молекулы смогут удлиниться:

5′ GGACCU.AGGUCC.GGACCU.AGGUCC→ 3′
3′ ←CCUGGA.UCCAGG.CCUGGA.UCCAGG 5′.

Таким образом, в определенных условиях палиндромные последовательности будут размножаться быстрее других из-за способности к взаимному праймингу. В результате получатся растущие цепи палиндромных повторов с тенденцией к бесконечному росту. Добавим к этому происходящие время от времени случайные разрывы растущих цепей, причем любой обрывок с легкостью найдет для себя комплементарный участок на другой молекуле РНК, где он сможет выступить в роли праймера и снова удлиниться. Добавим еще формирование пространственных (третичных) структур. Очень скоро растущие молекулы начнут сворачиваться в разнообразные структуры с многочисленными шпильками. При этом каждая длинная молекула, состоящая из палиндромных повторов, может сложиться не одним, а многими разными способами (в зависимости от того, какие из палиндромных блоков спарятся друг с другом). В формировании трехмерных структур могут участвовать несколько молекул вместе, так что разнообразие структур (с потенциальными функциями) по мере удлинения нитей будет стремительно расти.

Периодически будут возникать одноцепочечные 5′-кончики, которые станут служить матрицами для удлинения 3′-концов. Везде, где 3′-конец ляжет на матрицу, продолжающуюся после него, пойдет неферментативная репликация, т. е. молекулы удлинятся. В одних микрополостях (или мембранных пузырьках) могут размножиться одни палиндромные повторы, в других — другие. Из-за неточности неферментативной репликации будут возникать мутации, что вызовет локальное несовершенство палиндромов. Если оно окажется сильным, НР может замедлиться (отсеется отбором), если слабым, может сохраниться и распространиться за счет дрейфа. В таком случае отбор может поддержать компенсирующие мутации, восстанавливающие совершенство палиндрома, и разнообразие последовательностей будет расти. Наращивание цепочек может происходить постепенно: за один цикл «горячо — холодно» здесь могут пристроиться два нуклеотида, там — четыре, тут — один, а в следующем цикле рост продолжится. Во многом это снимает проблему «медленности» НР.

Наследуемость возникающих трехмерных структур поначалу будет невысокой, поскольку каждый «генотип» (последовательность нуклеотидов) может порождать много разных «фенотипов» (способов сворачивания). На первых порах это облегчит адаптивную эволюцию, ведь неудачные вариации не будут жестко наследоваться. А случайно возникшие удачные способы сворачивания в дальнейшем смогут стабилизироваться путем закрепления мутаций, повышающих вероятность именно такого сворачивания (это напоминает известный эволюционный механизм «генокопирования модификаций»).

Достоинства модели «палиндромного мира», по-видимому, следующие:

Наконец, в один прекрасный момент в какой-то микрополости или протоклетке появится такой палиндром-мутант, который будет хоть чуть-чуть ускорять (катализировать) НР. Может быть, этот палиндром-мутант сможет взаимодействовать с абиогенным пептидом, содержащим несколько остатков аспарагиновой кислоты, которые удерживают ион магния или цинка. Содружество РНК с пептидами могло зародиться очень рано. С этого момента — с появления, пусть в самом зачаточном виде, РНК-полимеразной функции — начинается переход от «мира НР» к настоящему миру РНК.

Таким образом, есть основания предполагать очень раннее появление репликаторов, а значит, и ранний старт дарвиновской эволюции. После этого прохождение всех последующих этапов пути к первой живой клетке принципиально упрощается. Скорее всего, в истории земной жизни никогда не было того сомнительного этапа, на котором из случайных последовательностей нуклеотидов должна была сама собой, как Афродита из морской пены, родиться полнофункциональная РНК-полимераза. Более правдоподобной выглядит гипотеза, согласно которой естественный отбор начал направлять добиологическую эволюцию задолго до появления первых эффективных рибозимов.

Чтобы обосновать эту гипотезу, необходимо доказать, что условия для эффективной НР, во-первых, возможны, во-вторых, действительно когда-то существовали. Сделать это нелегко, но динамика научных открытий, совершаемых в последние годы, дает основания для осторожного оптимизма.

Литература
1. Gulik P. van der, Massar S., Gilis D. et al. The first peptides: the evolutionary transition between prebiotic amino acids and early proteins // J. Theor. Biol. 2009. V. 261. P. 531–539.
2. Attwater J., Wochner A., Holliger P. In-ice evolution of RNA polymerase ribozyme activity // Nat. Chem. 2013. V. 5. P. 1011–1018. doi:10.1038/nchem.1781
3. Wochner A., Attwater J., Coulson A. et al. Ribozyme-Catalyzed Transcription of an Active Ribozyme // Science. 2011. V. 332. P. 209–212. doi:10.1126/science.1200752
4. Кунин Е. В. Логика случая. О природе и происхождении биологической эволюции. М., 2014.
5. Sczepanski J. T., Joyce G. F. A cross-chiral RNA polymerase ribozyme // Nature. 2014. V. 515. P. 440–442. doi:10.1038/nature13900
6. Briones C., Stich M., Manrubia S. C. The dawn of the RNA World: Toward functional complexity through ligation of random RNA oligomers // RNA. 2009. V. 15. P. 743–749. doi:10.1261/rna.1488609
7. Huang W., Ferris J. P. One-step, regioselective synthesis of up to 50-mers of RNA oligomers by montmorillonite catalysis // J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. P. 8914–8919.
8. Paul N., Joyce G. F. A self-replicating ligase ribozyme // PNAS. 2002. V. 99. № 20. P. 12733–12740. doi:10.1073/pnas.202471099
9. Lincoln T. A., Joyce G. F. Self-sustained replication of an RNA enzyme // Science. 2009. V. 323. № 5918. P. 1229–1232. doi:10.1126/science.1167856
10. Vaidya N., Manapat M. L., Chen I. A. et al. Spontaneous network formation among cooperative RNA replicators // Nature. 2012. V. 491. P. 72–77. doi:10.1038/nature11549
11. Acevedo O. L., Orgel L. E. Non-enzymatic transcription of an oligodeoxynucleotide 14 residues long // J. Mol. Biol. 1987. V. 197. P. 187–193. doi:10.1016/0022-2836(87)90117-3
12. Orgel L. E. Prebiotic chemistry and the origin of the RNA world // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2004. V. 39. № 2. P. 99–123. doi:10.1080/10409230490460765
13. Adamala K., Szostak J. W. Nonenzymatic template-directed RNA synthesis inside model protocells // Science. 2013. V. 342. P. 1098–1100. doi:10.1126/science.1241888
14. Szostak J. W. The eightfold path to non-enzymatic RNA replication // J. Sys. Chem. 2012. V. 3. P. 2–15. doi:10.1186/1759-2208-3-2
15. Engelhart A. E., Powner M. W., Szostak J. W. Functional RNAs exhibit tolerance for non-heritable 2′—5′ versus 3′—5′ backbone heterogeneity // Nature Chemistry. 2013. V. 5. P. 390–394. doi:10.1038/nchem.1623
16. Ricardo A., Szostak J. W. Origin of life on Earth // Sci. Am. 2009. V. 301. P. 54–61.
17. James K. D., Ellington A. D. Surprising fidelity of template-directed chemical ligation of oligonucleotides // Chem. Biol. 1997. V. 4. № 8. P. 595–605.
18. Powner M. W., Gerland B., Sutherland J. D. Synthesis of activated pyrimidine ribonucleotides in prebiotically plausible conditions // Nature. 2009. V. 459. P. 239–242. doi:10.1038/nature08013
19. Butch C., Cope E. D., Pollet P. et al. Production of tartrates by cyanide-mediated dimerization of glyoxylate: a potential abiotic pathway to the citric acid cycle // J. Am. Chem. Soc. 2013. V. 135. P. 13440–13445. doi:10.1021/ja405103r
20. Bokov K., Steinberg S. V. A hierarchical model for evolution of 23S ribosomal RNA // Nature. 2009. V. 457. P. 977–980. doi:10.1038/nature07749

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда. Проект № 14-14-00330.

Источник