Репарация легочной ткани что это
Насколько фатальны для легких последствия коронавируса и есть ли шанс их восстановить: отвечает профессор-пульмонолог
А также у кого повышенный риск развития фиброза, пояснил один из ведущих экспертов по COVID-19, доктор медицинских наук Кирилл Зыков.
ЧТО ЗНАЧАТ ДИАГНОЗЫ «ПНЕВМОСКЛЕРОЗ» И «ПНЕВМОФИБРОЗ»
При этом нужно помнить, что возможности наших легких очень значительны. И если после перенесенного заболевания, в том числе COVID-19, есть какой-то локальный пневмосклероз, относительно небольшие изменения, это не влияет на функциональные возможности легких. То есть человек попросту не почувствует каких-то неприятных последствий.
— Можно ли назвать процент или примерный масштаб повреждения легких, при которых такие последствия уже будут ощутимы?
— В ситуации с COVID-19 обнаружилась поразительная особенность: клиническое состояние, ощущения самого пациента могут не совпадать со степенью повреждения легких на КТ (компьютерной томографии) и по лабораторным данным. Этот одна из загадок новой инфекции. Порой возникает ощущение, что эти параметры живут своей жизнью, независимо друг от друга. Иногда мы видим, что у пациента на КТ поврежден достаточно большой объем легких, а человек уверяет, что чувствует себя нормально. И есть обратная ситуация, когда у больного выраженная одышка, высокая температура, а изменения на КТ довольно незначительны. Эту тайну коронавируса еще предстоит раскрыть.
ЧЕМ ДОЛЬШЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ, ТЕМ БОЛЬШЕ ФИБРОЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
— От врачей сейчас часто можно услышать: о коронавирусной инфекции мы пока знаем мало, и непонятно, что дальше будет с легкими у переболевших.
— На самом деле сейчас мы можем ориентироваться на опыт предыдущих вспышек коронавирусов — SARS, или атипичной пневмонии, в 2002 — 2003 гг. и MERS, или Ближневосточного респираторного синдрома, в 2012 — 2013 гг. Срок наблюдения за пациентами, перенесшими эти виды коронавирусной инфекции, уже достаточно большой. В то время как срок нашего знакомства с COVID-19 всего около полугода.
Поэтому мы можем экстраполировать, то есть переносить данные предыдущих наблюдений на нынешнюю ситуацию. Если говорить об оценках последствий и конкретных цифрах, то большую роль играет тяжесть состояния, в котором госпитализировались пациенты. От этого зачастую зависят и шансы выжить, и частота и масштаб фиброзных изменений в легких. По разным данным, у пациентов с SARS такие изменения в легких встречались в 10 — 20% случаев (как раз в зависимости от тяжести состояния).
— И как долго сохранялись фиброзные изменения в легких?
— Есть наблюдения, что у части пациентов неблагоприятные изменения сохранялись через 9 месяцев после выписки из госпиталя. При этом выраженность фиброза зависела от длительности заболевания и его лечения. Чем дольше течение болезни, тем выше вероятность того, что у человека будут фиброзные изменения.
В ТЕМУ
У кого чаще развивается фиброз легких:
— Люди старшего возраста (65+)
— Люди с генетической предрасположенностью к развитию фиброза (если этим страдали родители или один из них, бабушки, дедушки)
— Пациенты с системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Шегрена и другие)
Чем больше уровень повреждений на КТ, тем выше вероятность того, что разовьются фиброзные изменения. Для тех, кто интересуется, упрощенно можно представить себе это процесс так: при «Ковиде» повреждается альвеолярный эпителий (оболочка альвеол, пузырьков в легких), резко возрастает воспалительный ответ. Как защитная реакция организма, в том числе, активируются клетки-фибробласты, формируется коллаген, и это является основной фиброза в дальнейшем
РЕШАЮЩИЙ СРОК — ПЕРВЫЙ ГОД
— После года подвижек в положительную сторону уже не было.
— Но ведь считается, что фиброз необратим? Переродившуюся ткань как легких, так и любого другого органа, в клинической практике еще вроде бы не научились превращать снова в полноценно работающие клетки?
-Так что на практике переболевшим остается ждать в течение года, чтобы понять масштаб «настоящего» фиброза и надеяться, что часть изменений пройдет, так?
— Главное, в течение этого года не усугубить ситуацию, не ухудшить состояние легких, а также принимать меры для восстановления и реабилитации.
Восстановление легких после коронавируса
Восстанавливаются ли легкие после COVID-19? Да. Но нужно не пропустить сроки реабилитации и серьёзно отнестись к рекомендациям врача.
Новая коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, недостаточно изучена, однако ясно, что она наносит вред всем органам и тканям человека. Вирус проникает в организм через слизистые оболочки носа, глаз, глотки. Первые симптомы появляются на 2-14 день. Обычно это повышение температуры выше 37.5 градусов Цельсия, насморк, потеря обоняния, сухой кашель, послабление стула, слабость и головная боль. На 6–10 сутки от момента появления первых симптомов могут начать беспокоить одышка, боль в груди, усиление кашля. Это тревожные симптомы, говорящие о поражении легких и требующие проведения дополнительного обследования: компьютерной томографии легких, измерения насыщения крови кислородом (сатурации).
Легкие после COVID-19
Попадая в организм человека через слизистые оболочки дыхательных путей SARS-CoV-2 вызывает мощнейшую воспалительную реакцию. Активируются иммунные клетки, вырабатывается колоссальное количество воспалительных веществ (воспалительных цитокинов). Интенсивность этой реакции скорее всего обусловлена генетически. Именно интенсивностью воспалительной реакции и определяется тяжесть поражения легочной ткани по данным исследований. В легочной ткани поражение при COVID-19 обусловлено как поражением самих альвеол (в которых происходит газообмен и кровь насыщается кислородом из воздуха) нашими собственными иммунными клетками так и поражением легочных сосудов, оплетающих альвеолы. Степень поражения легких можно определить при помощи КТ (компьютерной томографии).
Таблица 1. Поражение лёгких при COVID-19
Процент поражения легочной ткани
Поражена часть лёгкого. Небольшое затруднение дыхания.
Репарация легочной ткани что это
Проблема поражения легких при вирусной инфекции, вызванной COVID-19 является вызовом для всего медицинского сообщества, и особенно для врачей анестезиологов-реаниматологов. Связано это с тем, что больные, нуждающиеся в реанимационной помощи, по поводу развивающейся дыхательной недостаточности обладают целым рядом специфических особенностей. Больные, поступающие в ОРИТ с тяжелой дыхательной недостаточностью, как правило, старше 65 лет, страдают сопутствующей соматической патологией (диабет, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь, неврологическая патология, гипертоническая болезнь, онкологические заболевания, гематологические заболевания, хронические вирусные заболевания, нарушения в системе свертывания крови). Все эти факторы говорят о том, что больные поступающие в отделение реанимации по показаниям относятся к категории тяжелых или крайне тяжелых пациентов. Фактически такие пациенты имеют ОРДС от легкой степени тяжести до тяжелой.
В терапии классического ОРДС принято использовать ступенчатый подход к выбору респираторной терапии. Простая схема выглядит следующим образом: низкопоточная кислородотерапия – высокопоточная кислородотерапия или НИМВЛ – инвазивная ИВЛ. Выбор того или иного метода респираторной терапии основан на степени тяжести ОРДС. Существует много утвержденных шкал для оценки тяжести ОРДС. На наш взгляд в клинической практике можно считать удобной и применимой «Берлинскую дефиницую ОРДС».
Общемировая практика свидетельствует о крайне большом проценте летальных исходов связанных с вирусной инфекцией вызванной COVID-19 при использовании инвазивной ИВЛ (до 85-90%). На наш взгляд данный факт связан не с самим методом искусственной вентиляции легких, а с крайне тяжелым состоянием пациентов и особенностями течения заболевания COVID-19.
Тяжесть пациентов, которым проводится инвазивная ИВЛ обусловлена большим объемом поражения легочной ткани (как правило более 75%), а также возникающей суперинфекцией при проведении длительной искусственной вентиляции.
Собственный опыт показывает, что процесс репарации легочной ткани при COVID происходит к 10-14 дню заболевания. С этим связана необходимость длительной искусственной вентиляции легких. В анестезиологии-реаниматологии одним из критериев перевода на спонтанное дыхание и экстубации служит стойкое сохранение индекса оксигенации более 200 мм рт. ст. при условии, что используются невысокие значения ПДКВ (не более 5-6 см. вод. ст.), низкие значения поддерживающего инспираторного давления (не более 15 см. вод. ст.), сохраняются стабильные показатели податливости легочной ткани (статический комплайнс более 50 мл/мбар), имеется достаточное инспираторное усилие пациента ( p 0.1 более 2.)
Достижение адекватных параметров газообмена, легочной механики и адекватного спонтанного дыхания является сложной задачей, при условии ограниченной дыхательной поверхности легких.
При этом задача поддержания адекватных параметров вентиляции усугубляется присоединением вторичной бактериальной инфекции легких, что увеличивает объем поражения легочной ткани. Известно, что при проведении инвазинвой ИВЛ более 2 суток возникает крайне высокий риск возникновения нозокомиальной пневмонии. Кроме того, у больных с COVID и «цитокиновым штормом» применяются ингибиторы интерлейкина, которые являются выраженными иммунодепрессантами, что в несколько раз увеличивает риск возникновения вторичной бактериальной пневмонии.
В условиях субтотального или тотального поражения дыхательной поверхности легких процент успеха терапии дыхательной недостаточности является крайне низким.
Собственный опыт показывает, что выживаемость пациентов на инвазивной ИВЛ составляет 15.3 % на текущий момент времени.
Алгоритм безопасности и успешности ИВЛ включает:
В связи с тем, что процент выживаемости пациентов при использовании инвазивной ИВЛ остается крайне низким возрастает интерес к использованию неинвазивной искусственной вентиляции легких. Неинвазивную ИВЛ по современным представлениям целесообразно использовать при ОРДС легкой степени тяжести. В условиях пандемии и дефицита реанимационных коек процент пациентов с тяжелой формой ОРДС преобладает над легкой формой.
Тем не менее, в нашей клинической практике у 23% пациентов ОРИТ в качестве стартовой терапии ДН и ОРДС применялась неинвазивная масочная вентиляция (НИМВЛ). К применению НИМВЛ есть ряд ограничений: больной должен быть в ясном сознании, должен сотрудничать с персоналом. Допустимо использовать легкую седацию с целью обеспечения максимального комфорта пациента.
Критериями неэффективности НИМВЛ являются сохранение индекса оксигенации ниже 100 мм рт.ст., отсутствие герметичности дыхательного контура, возбуждение и дезориентация пациента, невозможность синхронизации пациента с респиратором, травмы головы и шеи, отсутствие сознания, отсутствие собственного дыхания. ЧДД более 35/мин.
В нашей практике успешность НИМВЛ составила 11.1 %. Зав. ОАИР: к.м.н. Груздев К.А.
Активация регенеративного потенциала легочной ткани при тяжелой внебольничной пневмонии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Внебольничная пневмония — одно из самых распространенных острых инфекционных заболеваний в мире, возникающее вне стационара или диагностированное в первые 2 сут от момента госпитализации, характеризующееся вариабельностью клинических проявлений и высоким показателем летальных исходов, особенно среди пожилых людей, детей младшего возраста и пациентов с сопутствующей патологией. Летальность от внебольничной пневмонии в России составляет 1–30%.
В обзоре представлен анализ научных публикаций последних 5 лет, посвященных поиску принципиально новых подходов к лечению внебольничной пневмонии на основе применения принципов регенеративной терапии. Обсуждаются результаты экспериментальных исследований, выполненных на моделях бактериальной и вирусной пневмонии, нацеленных на стимулирование регенеративного потенциала альвеолярного эпителия, наиболее подверженного инфекционному поражению. Регенеративная способность альвеолярного эпителия имеет решающее значение для выживания после перенесенной тяжелой пневмонии и восстановления легочных функций. Предлагаются различные пути активации основных прогениторных клеток эпителия — альвеолоцитов II типа — и перепрограммирования сигнальных систем, участвующих в запуске эпителиально-мезенхимального регенеративного каскада. Необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи протекающих одновременно воспалительных и регенеративных процессов и установление факторов, позволяющих регулировать интенсивность этих процессов с целью формирования благоприятной для регенерации микросреды.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, инфекция, вирус гриппа, регенерация, альвеолярный эпителий, альвеолоцит, воспаление.
Для цитирования: Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С., Волчкова Е.В. Активация регенеративного потенциала легочной ткани при тяжелой внебольничной пневмонии. РМЖ. 2020;4:24-28.
Regeneration potential activation of lung tissue in severe community-acquired pneumonia
O.N. Titova, N.A. Kuzubova, E.S. Lebedeva, E.V. Volchkova
National Research Institute of Pulmonology of the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg
Community-acquired pneumonia is one of the most common acute infectious diseases in the world, occurring on an outpatient basis or diagnosed in the first two days of hospitalization. It is characterized by variability in clinical manifestations and a high rate of fatal outcomes, especially among the elderly, infants and patients with comorbidities. The mortality rate caused by community-acquired pneumonia in Russia is from 1% to 30%.
The review presents an analysis of scientific publications over the last five years devoted to the search for fundamentally new treatment methods of community-acquired pneumonia based on the regenerative therapy principles. The results of experimental studies performed on models of bacterial and viral pneumonia, aimed at stimulating the regenerative potential of the alveolar epithelium, which is most suscepti ble to infectious damage, are discussed. The regenerative potential of the alveolar epithelium is crucial for survival after severe pneumonia and lung functions recovery. Various ways of activating the main progenitor cells of the epithelium — type II alveolocytes — and reprogramming the signaling systems involved in launching the epithelial-mesenchymal regenerative cascade are proposed. It is necessary to further study the association of simultaneously occurring inflammatory and regenerative processes and establish factors allowing to regulate the intensity of these processes in order to form a favorable microenvironment for regeneration.
Keywords: community-acquired pneumonia, infection, influenza virus, regeneration, alveolar epithelium, alveolocyte, inflammation.
For citation: Titova O.N., Kuzubova N.A., Lebedeva E.S., Volchkova E.V. Regeneration potential activation of lung tissue in severe community-acquired pneumonia. RMJ. 2020;4:24–28.
Введение
Внебольничная пневмония (ВП) — одно из самых распространенных острых инфекционных заболеваний в мире, возникающее вне стационара или диагностированное в первые 2 сут от момента госпитализации, характеризующееся вариабельностью клинических проявлений и высоким показателем летальных исходов, особенно среди пожилых людей, детей младшего возраста и пациентов с сопутствующей патологией [1–5]. Летальность от ВП в России составляет 1–30% [1]. Наиболее частым возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae, на втором месте — Staphylococcus aureus [2]. В последние годы ВП нередко становится осложнением гриппозной инфекции, что обусловлено распространением в популяции пандемических штаммов вируса гриппа А (H1N1, H2N2), способного вызывать первичное поражение легочной ткани и развитие быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности [3, 6]. ВП при гриппе составляет около 65% всех осложнений [7]. Тяжелое течение ВП связано с развитием синдрома системного воспалительного ответа. Тяжелая форма пневмонии, даже при своевременном и адекватном лечении, часто имеет неблагоприятный исход, осложняясь развитием острого респираторного дистресс-синдрома и сепсиса. В недавнем ретроспективном когортном исследовании было показано, что применение антибиотиков широкого спектра действия в лечении пациентов с пневмонией связано с повышенной смертностью и серьезными осложнениями длительной антибиотикотерапии [8]. Эффективность используемых в настоящее время средств антибактериальной, противовирусной и противовоспалительной терапии весьма ограничена, что связано с целым рядом факторов: ростом антибиотикорезистентности микроорганизмов, выбором неадекватной антибиотико- и противовоспалительной терапии, плохой ответной реакцией пациентов на терапию и, как следствие, отсутствием клинического эффекта [3]. В последние годы во многих ведущих лабораториях мира ведутся экспериментальные исследования по разработке принципиально новых терапевтических подходов, направленных на стимулирование присущей легочной ткани регенеративной способности с целью восстановления структурно-функциональной целостности поврежденного инфекцией альвеолярно-капиллярного барьера, что является необходимым условием полноценного выздоровления при тяжелой пневмонии.
Регенеративный потенциал альвеолярного эпителия
Влияние бактериально-вирусной инфекции на стволовые клетки легких
Молекулярные механизмы влияния бактериальной и вирусной инфекции на прогениторные клетки легких и их регенеративные реакции остаются неясными. Сублетальное заражение мышей S. pneumoniae, наиболее распространенным патогеном ВП, приводило к выраженному повреждению альвеол, но сменялось последующей пролиферацией и дифференцировкой экспрессирующих сурфактантный протеин С АЦ II типа и формированием вновь образованного альвеолярного эпителия [18]. Увеличение активности AЦ II типа было связано с усилением ядерной экспрессии медиаторов сигнального пути Hippo (Yap/Taz). У мышей-мутантов, у которых в АЦ II типа отсутствовали белки Yap/Taz, бактериальная пневмония характеризовалась длительно текущим воспалением в легких и задержкой регенерации альвеолярного эпителия. Несостоятельная регенерация альвеолярного эпителия сопровождалась неспособностью активировать ингибиторную молекулу IκBα, которая прекращает опосредованные NF-κB воспалительные реакции. Деление AЦ II типа подавлялось как микроРНК Yар1, так и ингибитором Hippo, что также подтверждает ключевую роль протеинов сигнального пути Hippo в механизме пролиферации АЦ II типа [19]. Ранее J. Quantius et al. [10], используя культуры легочных эпителиальных стволовых клеток и модели индуцированной вирусом гриппа пневмонии, обнаружили, что инфицированные вирусом эпителиальные прогениторные клетки теряли способность к обновлению и восстановлению альвеолярной ткани вследствие вызванной вирусом блокады Wnt/β-катенин-сигнального пути и рецептора фактора роста фибробластов 2b (FGFR2b), запускающего эпителиально-мезенхимальный регенеративный каскад. Внутритрахеальное введение экзогенного FGF10 для индукции передачи сигналов FGFR2b приводило к увеличению пролиферативного потенциала неинфицированных стволовых клеток, восстановлению функции альвеолярного барьера и увеличению показателя выживаемости после гриппозной пневмонии. Авторы не исключают возможность применения экзогенного FGF10 в качестве перспективной терапии, направленной на потенцирование легочной регенерации при гриппозной пневмонии [10].
A. Khatri et al. [20] в исследовании, проведенном на мышиной модели пневмонии, вызванной S. aureus и S. pneumoniae, раскрыли ранее неизвестную роль Abelson (Abl)-тирозинкиназ в регуляции регенерации легочного эпителия после патогенного повреждения. В экспериментах генетическая и фармакологическая инактивация Abl-тирозинкиназ вызывала мобилизацию секреторных клеток из дистальных дыхательных путей и бронхиоло-альвеолярных соединений, что сопровождалось увеличением популяции клеток с двойной экспрессией, включая маркер АЦ II типа сурфактантный протеин С (Scgb1a1 + + SP C + ). Усиленная регенерация поврежденного альвеолярного эпителия происходила в течение 4–24 ч после заражения и способствовала ускоренному выздоровлению мышей от пневмонии. Авторы полагают, что инактивация Abl-киназ с помощью Abl-специфических аллостерических ингибиторов, применяемых в клинике для лечения лейкемии (например, иматиниба), может быть рассмотрена в качестве терапевтической стратегии, способствующей регенерации легких в ответ на повреждение, вызванное различными возбудителями.
Регенерация и воспаление
Ключевым фактором регенерации легочной ткани является запускаемое инфекцией воспаление [21, 22]. Молекулярные процессы, связанные с регенерацией, могут маскироваться происходящими одновременно воспалительными процессами. Возбудители пневмонии и ассоциированные с повреждением молекулярные структуры (danger-associated molecular patterns, DAMP) через Toll-подобные рецепторы индуцируют активацию NF-κB-сигнального пути в резидентных альвеолярных макрофагах, что приводит к усиленной секреции хемокинов CXCL8 и CXCL11 [23]. Под влиянием повышенной концентрации этих воспалительных хемокинов увеличивается приток в легкие нейтрофилов, продуцирующих интерферон-гамма (IFN-γ), и CD4 + Т-хелперов Th1, которые, в свою очередь, усиливают секрецию провоспалительных цитокинов и протеолитических ферментов в альвеолярных макрофагах, формируя «положительную воспалительную петлю» в поврежденных инфекцией легких [24]. Взаимосвязь между воспалительными и регенеративными процессами в легких до настоящего времени неясна. Однако на существование тесной связи воспаления и регенерации указывают результаты, полученные на мышах-мутантах Yap/Taz, когда отсутствие регуляторных сигналов, ослабляющих активность воспалительного процесса, предотвращало формирование адекватной регенеративной ниши, задерживая восстановление поврежденного альвеолярного эпителия при бактериальной пневмонии [18]. По свидетельству J.W.J. Ong et al. [16], на начальном этапе воспаления (7-й день гриппозной пневмонии), когда доминируют врожденные иммунные ответы, формирующие неблагоприятную для регенерации микросреду (высвобождение активных форм кислорода, гипоксия, провоспалительные цитокины), прогениторные клетки не выявлялись. Пролиферация АЦ II типа и локусы стволовых клеток дистальных дыхательных путей регистрировались, когда воспалительный процесс смещался в сторону адаптивных иммунных реакций, что совпадало с 15-м днем развития гриппозной пневмонии [16].
Альвеолярные макрофаги и пневмония
Альвеолярные макрофаги играют чрезвычайно важную роль в бактериальном клиренсе и облегчении бактериальной пневмонии, самой распространенной инфекционной причины смерти во всем мире [25]. Блокирование рекрутирования макрофагов в легкие мышей после сублетального заражения адаптированным вирусом человеческого гриппа A/Aichi/2/68 достигалось обработкой моноклональным антителом против моноцитарного хемотаксического протеина-1 (monocyte chemotactic protein, МСР-1) и приводило к усиленному повреждению альвеолярного эпителия и апоптозу [26]. Культивирование инфицированных вирусом гриппа альвеолярных эпителиоцитов со свежевыделенными альвеолярными макрофагами индуцировало продукцию гепацитарного фактора роста (hepatocyte growth factor, HGF) и фагоцитарную активность макрофагов. Добавление рекомбинантного HGF к эксплантам легкого мыши после заражения вирусом гриппа увеличивало включение BrdU-метки в АЦ II типа, что указывало на их интенсивную пролиферацию и подтверждало активное участие HGF в репарации альвеолярного эпителия при гриппозной пневмонии [26]. Повышенная восприимчивость к внутритрахеальной пневмококковой инфекции у мышей с дефицитом актинсвязывающего протеина L-пластина сочеталась с уменьшением количества альвеолярных макрофагов, что согласуется с критической ролью этого типа клеток в немедленном ответе на пневмококковую инфекцию [27].
Мезенхимальные стволовые клетки в терапии пневмонии
Все большее внимание исследователей привлекают мезенхимальные стволовые клетки (МСК), способные модулировать пролиферацию, активацию и эффекторную функцию всех иммунных клеток воспаления и, кроме того, способные дифференцироваться in vitro в альвеолярные эпителиоциты, что делает их важным перспективным участником клеточной регенеративной терапии тяжелых пневмоний [23, 28, 29]. На рисунке 1 показаны возможные молекулярные механизмы регенеративного эффекта МСК-терапии при пневмонии [23].
МСК по паракринному, зависимому от интерлейкина 10 (IL-10) механизму ослабляли приток нейтрофилов в легкие и уменьшали выработку провоспалительного фактора некроза опухоли α (TNFα), увеличивали способность макрофагов продуцировать противовоспалительный IL-10 PGE2-зависимым образом [23, 30]. Сверхэкспрессия IL-10 в МСК, выделенные из пуповины человека, усиливала иммуномодулирующее действие МСК в условиях модели пневмонии, индуцированной у крыс внутритрахеальным введением Escherichia coli [31]. Альвеолярные макрофаги от зараженных крыс, получавших IL-10-MCК, проявляли повышенную способность к фагоцитированию, что сопровождалось уменьшением числа колоний кишечной палочки и снижением клеточной инфильтрации легочной ткани. Значительно менее выраженными по сравнению с контролем были структурные повреждения легких, на 20% увеличивалась выживаемость животных. Авторы показали, что МСК с избыточной экспрессией IL-10 аналогичным образом усиливали функцию альвеолярных макрофагов человека, иллюстрируя тем самым их терапевтический потенциал в лечении индуцированного инфекцией острого респираторного дистресс-синдрома [31]. Благодаря продукции ростовых факторов кератиноцитов (KGF), эндотелия сосудов (VEGF) и гепатоцитов (HGF) MСК предотвращали апоптоз эндотелиальных клеток, способствовали регенерации клеток AЦ II типа и восстановлению альвеолярно-эпителиального барьера в пораженных пневмонией легких [23, 32, 33]. Недавно было обнаружено, что МСК продуцируют микровезикулы (неядерные фрагменты поверхностных мембран), которые усиливают фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов, что приводит к облегчению бактериальной пневмонии, вызванной грамотрицательной кишечной палочкой [34]. Помимо этого, МСК секретируют антибактериальные белки, непосредственно подавляющие рост бактерий в очагах легочного воспаления, способствуя тем самым формированию регенеративных ниш для обновления поврежденного альвеолярного эпителия [34].
МикроРНК в терапии пневмонии
В исследованиях последних лет выявлен регенеративный эффект терапии, основанной на использовании микроРНК, стимулирующей регенерацию альвеолоцитов и ускоряющей восстановление организма после бактериальной пневмонии. Процесс регенерации альвеолярных эпителиальных клеток, поврежденных в результате заражения мышей S. pneumoniae, сопровождался увеличением в них экспрессии микроРНК-302 [35, 36]. Лечение инфицированных мышей микроРНК-302 улучшало функции легких и повышало выживаемость. Терапевтические эффекты микроРНК-302 были опосредованы не путем ингибирования апоптоза и предотвращения повреждения, а путем стимулирования пролиферации локальных эпителиальных клеток-предшественников для регенерации альвеолярного эпителия. В легочной ткани мышей, инфицированных сублетальной дозой вируса гриппа A (H1N1), через 7 и 15 дней после заражения оценивали экспрессию около 300 микроРНК и 36 000 генов с использованием микрочипов [37]. Анализ выявил специфические микроРНК, активно участвующие в нацеливании на репарацию соответствующих функций генов, такие как микроРНК-290 и микроРНК-505 (через 7 дней после заражения) и микроРНК-21 и микроРНК-30 (через 15 дней после заражения). Дифференциально регулируемые микроРНК участвуют в активации/подавлении клеточной пролиферации и поддержании стволовых клеток, необходимых при восстановлении поврежденных легочных локусов. Эти результаты предоставляют возможности для разработки новых стратегий восстановления при легочном повреждении, вызванном гриппозной инфекцией.
Заключение
Таким образом, результаты экспериментальных исследований последних 5 лет свидетельствуют о перспективности включения в стратегию лечения ВП подходов, направленных на стимулирование заложенного природой огромного регенеративного потенциала легких, прежде всего альвеолярного эпителия, наиболее подверженного инфекционному поражению. Решающее значение для выживания после перенесенной тяжелой пневмонии и восстановления легочных функций имеет регенеративная способность альвеолярного эпителия. Предлагаются различные пути активации основных прогениторных клеток эпителия — АЦ II типа — и перепрограммирования сигнальных систем, участвующих в запуске эпителиально-мезенхимального регенеративного каскада. Необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи протекающих одновременно воспалительных и регенеративных процессов и установление факторов, позволяющих регулировать интенсивность этих процессов с целью формирования благоприятной для регенерации микросреды.
Только для зарегистрированных пользователей