Релиз активные препараты что это
Релиз активные препараты что это
Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются острой социальной проблемой – ежегодно они приводят к временной утрате трудоспособности миллионы людей, что наносит экономический ущерб многим странам мира. По данным Министерства здравоохранения РФ, на их долю приходится 80–90 % всех случаев инфекционной патологии [1]. Эпидемиологические обзоры подтверждают высокую заболеваемость гриппом и другими ОРВИ, которая в 2012 г. в РФ составила около 31 млн. случаев [2]. В настоящее время вопросы эффективного лечения гриппа и других ОРВИ остаются весьма актуальными, что связано с высокой контагиозностью и скоростью распространения возбудителей, изменчивостью антигенных свойств вирусов, быстро развивающейся резистентностью к противовирусным препаратам, специфичностью большинства средств лечения. Эти заболевания вызывают многочисленные возбудители, среди которых различают основные группы вирусов: гриппа, парагриппа, адено-, рино-, реовирусы, а также более 300 их подтипов.
Отличительные признаки ОРВИ: острота начала болезни, симптомы интоксикации, характер лихорадки и катаральных явлений, тип осложнений. Например, для гриппа характерны острое начало, высокая температура, выраженные проявления интоксикации, особенно опасно развитие тяжелых форм болезни; для парагриппа – более легкое, чем у гриппа течение, поражение гортани, кашель; для аденовирусной инфекции – менее выраженное, чем у гриппа начало, ангина и лимфаденопатия, поражение конъюнктивы глаз, сильный насморк [3, 4]. Вирусы как возбудители острых респираторных инфекций подавляют функциональную активность различных звеньев иммунной системы и приводят к обострению хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений [5].
В начальный период болезни вирус размножается в “воротах инфекции”: носу, носоглотке, гортани, что проявляется в виде насморка, першения в горле, сухого кашля. Температура обычно повышается позже, когда вирус попадает в кровь и вызывает симптомы общей интоксикации: озноб, головная боль, ломота в спине и конечностях. Иногда в этот процесс вовлекаются слизистые оболочки глаз и желудочно-кишечного тракта [6]. Даже у здоровых людей течение ОРВИ может осложниться присоединением бактериальной инфекции. Однако есть категории пациентов, которые особо привлекают внимание терапевтической службы в отношении заболеваемости ОРВИ: пациенты с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями печени и почек, пациенты, перенесшие хирургические вмешательства, травмы, принимающие ряд лекарственных средств (кортикостероиды, длительная антибиотикотерапия и др.) [7]. Так, ОРВИ является наиболее частой причиной обострения хронических заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
У пациентов с обострением ХОБЛ наблюдается увеличение числа нейтрофилов в бронхоальвеолярном секрете и ослабление функции альвеолярных макрофагов на фоне снижения уровня общих Т-лимфоцитов, дефицита содержания иммуноглобулинов
М (IgM) и IgA, уменьшения числа В-клеток. При БА существенно снижается уровень секреторного IgA, содержания Т- и В-лимфоцитов, отмечается недостаточность Т-хелперов 1-го порядка, что характеризуется снижением выработки интерферона-γ (ИФН-γ). У пациентов, постоянно принимающих системные стероиды, данные изменения особенно выражены [9–11]. Известно, что ОРВИ способствуют повышению реактивности дыхательных путей (в частности, бронхиального дерева) даже у соматически здоровых людей. Одной из возможных причин этого считается прямое взаимодействие вирусных агентов с молекулами межклеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1). Эти белковые молекулы располагаются на клеточной мембране фибробластов, эндотелиоцитов, тканевых макрофагов, дендритных клеток и служат механическому взаимодействию клеток между собой [12].
Внедрение в клиническую практику лекарственных препаратов, сочетающих противовирусное, противовоспалительное и антигистаминное действия, весьма актуально. Большое значение в появлении основных симптомов вирусных инфекций придается гистамину. Высвобождение гистамина из гранул происходит под влиянием нескольких факторов, наиболее важный из которых – взаимодействие с иммунологическим раздражителем. Именно этот механизм лежит в основе развития клинических симптомов, общих для ОРВИ и аллергических заболеваний респираторного тракта: заложенности носа, ринореи, повышении продукции слизи секреторными клетками, отечности и зуда слизистых оболочек дыхательных путей. Особенно важен этот механизм для пациентов БА. Применение препаратов, влияющих на уровень гистамина и выраженность гистамин-зависимых реакций, особенно у пациентов с аллергическими заболеваниями при ОРВИ, оправданно с патофизиологической и биохимической точек зрения. Такие препараты путем влияния на каскад инфекционно-воспалительных и воспалительно-аллергических реакций способствуют улучшению состояния больных, уменьшению выраженности основных клинических симптомов [13, 14]. Положительный результат лечения обычно достигается при раннем использовании этиотропных препаратов – начиная с первых суток манифестации заболевания. Современные препараты способны модулировать воспалительный процесс, индуцировать местные и общие иммунные реакции как специфические, так и неспецифические, а также влиять на экспрессию вируса. Определенный интерес представляет препарат Эргоферон, созданный на основе релиз-активных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н) и обладающий усиленным противовирусным действием, противовоспалительной и антигистаминной активностью. Введение в организм релиз-активных модификаторов активности биологических молекул наряду с эффективностью, обеспечивает высокую безопасность препарата. Лекарственные препараты, в состав которых входят анти-ИФН-γ, успешно применяются в профилактике инфекционных заболеваний, а анти-Н – в профилактике обострений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [15, 16].
Эргоферон в терапии хронических заболеваний легких
В соответствии со стандартами лечения ОРВИ у больных, страдающих хронической патологией органов дыхания, с первых часов должна проводиться этиотропная (противовирусная) терапия. Кроме того, у данной категории пациентов должна назначаться противовоспалительная терапия. Данным требованиям отвечает новый противовирусный препарат Эргоферон, обладающий комплексной (противовирусной, противовоспалительной и антигистаминной) фармакологической активностью. Эргоферон характеризуется широким спектром противовирусной активности без риска формирования резистентности. Первый компонент Эргоферона, антитела к ИФН-γ, повышают экспрессию ИФН-γ, ИФН-α/β, а также сопряженных с ним интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), восстанавливают цитокиновый статус, стимулируют функциональную активность NK-клеток, регулируют синтез иммуноглобулинов, модулируют баланс Th1/Th2-активностей. Кроме того, в ходе клинических исследований показано положительное влияние антител к ИФН-γ на местный иммунитет, что выражалось в увеличении содержания sIgA в носовых смывах пациентов с ОРВИ [19].
Второй компонент препарата – антитела к CD4, регулируют функциональную активность CD4 рецептора, что в свою очередь приводит к повышению функциональной активности CD4 лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, а также субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20). Молекулярной мишенью антител к CD4 является CD4-ко-рецептор Т-клеточного рецептора, локализованного на поверхности Т-лимфоцитов, преимущественно Т-хелперов, кортикальных тимоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток. Таким образом, влияние релиз-активных антител к CD4 способствует усилению противовирусной активности и формированию адекватного противовирусного иммунного ответа [22].
Третий компонент Эргоферона – антитела к гистамину (анти-H), уменьшает проницаемость сосудов и снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, оптимизирует продукцию лейкотриенов, сокращая тем самым длительность и выраженность воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта [22]. Антитела к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию периферических и центральных гистаминовых рецепторов и, таким образом, снижает тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают проницаемость микрососудов, что приводит к уменьшению выраженности и длительности ринореи, отека слизистой оболочки носа, кашля и чихания. Эти свойства препарата особенно важны для пациентов, имеющих БА и другие аллергические заболевания легких.
Экспериментально и клинически доказана эффективность применения компонентов Эргоферона при вирусных инфекционных заболеваниях: гриппе А и В, острых респираторных вирусных инфекциях, вызванных вирусом парагриппа, аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, коронавирусом. Использование Эргоферона представляет несомненный интерес для пациентов с ХОБЛ с учетом безопасности и ранее полученных положительных результатов их применения данной категорией пациентов. Ведущее место нарушения контроля БА и прогрессирования ХОБЛ занимают повторные обострения, основной причиной которых являются ОРВИ. Респираторные вирусы способны вызывать обструкцию дыхательных путей и усугублять имеющиеся у больных БА и ХОБЛ нарушения бронхиальной проходимости. Кроме того, при ОРВИ нарушается взаимоотношение колонизирующих микроорганизмов с местными и системными факторами защиты. Таким образом, иммунный ответ на персистирующую инфекцию не в состоянии эффективно элиминировать инфекционные агенты, а лишь в определенной мере ограничивает безудержный рост бактериальной популяции. Относительная иммунная недостаточность – важное условие персистенции и пролиферации бактерий в респираторном тракте [23]. Микроорганизмы, действуя практически на все клетки респираторного тракта, запускают каскад реакций с выделением массы провоспалительных медиаторов и хемоаттрактантов, поддерживающих хроническое воспаление. При обострениях БА и ХОБЛ, связанных с ОРВИ, часто назначают антибиотики, но наряду с противомикробным эффектом наблюдаются побочные эффекты. В результате использования ряда системных антибиотиков широкого спектра происходит резкое ингибирование биохимической активности кишечной микрофлоры, сопровождающееся выраженным нарушением микробиоценоза кишечника. Широкое применение системных антибиотиков, нередко без должных на то оснований, особенно с использованием неадекватно малых доз и недостаточное по продолжительности, приводит к появлению резистентных к данному антибиотику штаммов возбудителей. Кроме того, при антибиотикотерапии резко повышается риск развития побочных эффектов и аллергических реакций [24].
Применение Эргоферона в первые часы заболевания дает наиболее выраженный положительный результат. Синергизмом действия антител к ИФН-γ, анти-CD4 и антител к гистамину является формирование адекватного противовирусного ответа. Влияние релиз-активных антител на рецепцию гистамина и реализацию гистамин-зависимых реакций обеспечивает противоотечный, противовоспалительный и антигистаминный эффекты, что является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами. Эффективность и безопасность Эргоферона в лечении ОРВИ у пациентов с БА и ХОБЛ были изучена на базе аллергологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы в ходе сравнительного рандомизированного клинического исследования, проведенного в ноябре 2011 – марте 2012 г. В исследование было включено 66 пациентов в возрасте от 19 до 75 лет, госпитализированных по поводу обострения хронических заболеваний легких на фоне ОРВИ. У всех больных отмечалась лихорадка, признаки интоксикационного и катарального синдромов. В ходе исследования было показано, что прием Эргоферона пациентами основной группы позволил уже на 1–2-е сутки купировать основные катаральные симптомы и проявления общей интоксикации, нормализовать температуру тела, в 78 % случаев не потребовалось назначения антибактериальных препаратов. В ходе исследования не наблюдалось аллергических реакций и других побочных эффектов на прием препарата, что немаловажно для пациентов такого профиля [25].
Заключение
Использование в клинической практике препаратов на основе релиз-активных антител (Анаферон и Эргоферон) с доказанной клинической эффективностью и высокой безопасностью, без риска формирования резистентности, позволяет занимать им важное место в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ широкого спектра действия, в том числе, у пациентов с хроническими заболеваниями легких (ХОБЛ и БА).
Литература
1. Заболеваемость населения Российской Федерации. Здоровье населения и среда обитания 2007. № 1 (166). С. 50–1.
2. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы // Поликлиника 2012. № 3. С. 92–5.
3. Распространение гриппа и ОРВИ в мире и РФ в эпидсезоне 2007–2008 гг. // Вакцинация 2008. № 5. С. 3–5.
4. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М., 1998. 700 с.
5. Новиков Д.К., Новиков Д.К. Клиническая иммунопатология. (руководство). М., 2009. 464 с.
6. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // РМЖ 2000. Т. 8. № 13–14 (114–115). С. 559–64.
7. Богомолов Б.П., Девяткин A.B. Микроциркуляторные и гемостазиологические нарушения у больных гриппом и респираторными инфекциями, отягощенных сопутствующими заболеваниями // Клин. медицина 2000. Т.78. № 8. С. 52–6.
8. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. М., 2006. С. 174–80.
9. Шмелев Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите при хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2005. № 1. С. 35–8.
10. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей. / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. М., 2000.
11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Под общей ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. С. 104–10.
12. Trigg CJ, Nicholson KG, Wang JH, et al. Bronchial inflammation and the common cold: a comparison of atopic and non-atopic individuals. Clin Exp Allergy 1996;26(6):665–76.
14. Зайцева О.В. Острые респираторные инфекции у пациентов с аллергией // Лечащий врач 2006. № 9. С. 13–6.
15. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 06.08.2012 № 43 «О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2012-2013 годов» (зарегистрировано в Минюсте России 16.08.2012 рег.№25194).
16. Жданов К. В., Карпов А. В., Львов Н. И. и др. Клинический случай тяжелой формы гриппа A(H1N1) // Журн. инфекцион. патологии 2010. Т. 2. № 3. С. 28–31.
17. Куделя Л.М., Можина Л.Н., Королева О.В., Соколова Н.Б. и др. Комплексная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Сибирский консилиум 2007. № 1. С. 47–8.
18. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Мельникова Е.М., Можина Л.Н., Попова Н.В. Опыт применения индукторов интерферона в комплексной терапии больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Сибирский консилиум 2008. № 1. С. 16–21.
19. Эпштейн О.И. и др. Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гамма-интерферону // Вестн. Междунар. академии наук (Русская секция) 2008. № 2. С. 20–3.
20. Веревщиков В.К. Профилактика и лечение вирусных инфекций у пациентов с отягощенным анамнезом // Поликлиника 2008. № 6. С. 81–3.
21. Smith CM, Wilson NS, Waithman J, et al. Cognate CD4 T cell licensing of dendritic cells in CD8 T cell immunity. Nat Immunol 2004;5:1143–8.
22. Эргоферон: инструкция по применению, противопоказания и состав. Справочник РЛС 2012.
23. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.,2005. 226 с.
24. Jacobs RF. Judicious use of antibiotics for common pediatric respiratory infections. PediatrInfectDisJ 2000;19(9):938–43.
25. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы (по материалам XIX Российский национального конгресса “Человек и лекарство”) // Поликлиника 2012. № 3. 92 с.
Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы)
Опубликовано в журнале:
« ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА » 7 (83) сентябрь 2014 г. Дмитриев Анатолий Николаевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней и эндокринологии
Уральский государственный медицинский университет, 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 189.
В обзоре литературы представлены теоретические основы и технологические особенности создания релиз-активных форм лекарственных препаратов – нового класса фармакологических средств, разработанных и производимых ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) для профилактики и лечения многофакторных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций. В настоящий обзор включена информация об особенностях, преимуществах и привлекательных для современной медицины свойствах препаратов на основе релиз-активных антител, базирующаяся на результатах более 50 доклинических и клинических исследований, опубликованных в русско- и англоязычных источниках. На примере лекарственного препарата Эргоферон, созданного на основе релиз-активных антител к ИФН-гамма, гистамину, CD4, детально рассмотрены особенности механизма действия, результаты экспериментального и клинического изучения эффективности и безопасности в лечении широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп.
Ключевые слова: релиз-активность, релиз-активные лекарственные препараты, Эргоферон, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), лечение.
Успехи фармакологии последних десятилетий, связанные с использованием высоких технологий (генная терапия, рекомбинантные технологии и др.), повысили результативность лечения ряда заболеваний, однако радикально не решили проблему эффективности и безопасности лекарственных средств. Последнее определяет актуальность поиска принципиально новых подходов и создания на этой основе оригинальных лекарственных препаратов. Одним из таких подходов, активно и всесторонне обсуждающихся в последние годы, является использование малых и сверхмалых доз 5 и релиз-активных (от англ. «release» — высвобождение) форм препаратов 7.
История изучения фармакотерапевтических эффектов малых доз лекарственных средств насчитывает не одно десятилетие — от Н.П. Кравкова (1924) [10] до А.М. Кузина (1997) [11], однако результаты этих изысканий не оправдали ожиданий не только клиницистов, но и фармакологов. Причиной тому могли быть ограниченные исследовательские возможности прежних лет. В то же время логические посылки и альтернативная гомеопатии идеология инициировали углубление данного направления научных исследований. Их итогом явилось изучение терапевтического действия сверхмалых доз на клеточном уровне [12], а позже — обоснование новой технологии производства и эффективности релиз-активных форм препаратов 8. Неоценимым теоретическим и практическим вкладом авторов в разрабатываемую проблему явилось обоснование и доказательство того, что фармакологической активностью обладают высокоразбавленные растворы лишь тех лекарственных средств, технология производства которых сочетает последовательное многократное разведение исходного раствора лекарственного средства с его внешней обработкой (механическим воздействием, включая ультразвук, электромагнитное поле). Ранее было показано, что их формы, не подвергавшиеся специальной технологической обработке, включая механическое воздействие, фармакологической активностью не обладают [12, 13]. Многократное разведение в сочетании с особой технологической обработкой приводит к появлению (высвобождению) в сверхразведениях исходного вещества специфической активности, названной исследователями релиз-активностью. Наличие релиз-активности у различных эндогенных регуляторов (биологически активных веществ) в сверхвысоких разведениях доказано методами иммуноферментного анализа, двухмерной спектроскопии на фоне ЯМР-исследования [8, 9]. Релиз-активность ассоциирована с исходным веществом, но не зависит от его содержания в сверх-разбавленных растворах и не является его дозой, т.к. понятие «доза» подразумевает часть вещества, воспроизводящего его базовые свойства [8]. В серии исследований установлена зависимость эффектов релиз-активных антител от условий технологической обработки и, прежде всего, степени разведения релиз-активной формы, объема разведений, используемых в эксперименте, а в условиях клинической апробации — от количества таблеток и частоты приема релиз-активного препарата. Таким образом, специфическая дозозависимость релиз-активных препаратов подчеркивает их материальность и дискретность носителя релиз-активности [9].
В целом феномен релиз-активности может быть представлен в следующем резюмирующем виде (рис. 1).
Рисунок 1. Феномен релиз-активности: механизм
Предполагается, что биологические и физико-химические свойства в растворах релиз-активных лекарственных препаратов сохраняются за счет сложных термодинамических процессов, приводящих к специфическим структурным, конформационным изменениям носителя [6, 8, 9]. Крайне важно, что эффекты подвергнутого специальной технологической обработке лекарственного средства в сверхвысоких разведениях качественно идентичны эффектам этого же средства в терапевтических дозах [7], но в редуцированном [2, 14] и/или модифицированном виде [7-9, 15-17]. Технология производства не только сохраняет в сверхразбавленных растворах биологическую активность, но и придает препаратам особые групповые свойства, характеризующиеся модифицирующим феноменом релиз-активных лекарственных препаратов. Благодаря непосредственному воздействию на конформационные характеристики молекул-мишеней, релиз-активные лекарственные формы способны оказывать модифицирующее действие на базовые физико-химические и биологические свойства исходного вещества и структурно близких ему молекул, в том числе посредством модуляции активности соответствующих рецепторов и влияния на лиганд-рецепторные взаимодействия [8, 9].
Не меньшей заслугой разработчиков нового фар-макотерапевтического направления явилось прикладное осмысление единства трех искусственно разделенных регуляторных систем организма: иммунной, эндокринной и нервной, объединенных в организме в одно целое общими регуляторными факторами пептидной и иной природы, общими рецепторными молекулами, сигнальными путями и клеточными элементами [18, 19], и сформулированной И.П. Ашмариным концепции участия ау-тоантител в регуляции физиологических функций организма в качестве молекул, регулирующих постоянство клеточного состава организма 20.
Известно, что увеличение уровня аутоантител не всегда сопровождается развитием нарушений функций организма [18, 20, 22, 23]. «Базовая» активность иммунной системы связана не столько с поиском и уничтожением чужеродных микробных факторов, сколько с устранением или блокированием потенциально вредных для гомеостаза факторов, в первую очередь, эндогенной (например, аутоиммунной) природы [23]. Продукция аутоантител различной специфичности регулируется по принципу отрицательной обратной связи содержанием соответствующих антигенов. В результате формируется индивидуальный набор антител (АТ), содержащихся в крови — своеобразный «образ» иммунитета, названный А.Б. Полетаевым «иммункулус» [25, 26].
Благодаря этому иммунная система может осуществлять регуляторные функции в отношении клеточной пролиферации и других генетически детерминированных функций собственных клеток путем создания специфических аутоантител к биологически активным соединениям организма [24, 25]. К настоящему времени получены и охарактеризованы в эксперименте специфические АТ к ядерным и рецепторным антигенам эндокриноцитов и других клеток, способные направленно влиять на их рост и секрецию, изменяя экспрессию определенных генов. Также доказано их проникновение в ядра живых клеток-мишеней in vivo. Предполагается, что биологически активные соединения и их ядерные и мембранные рецепторы (вместе с аутоантителами к ним) входят в единую систему идиотип-антиидиотипических взаимодействий, обеспечивающих пре-цизионно скоординированную реализацию генетических программ в разных клетках организма [27].
В отличие от аутоантител к белковым или иным по природе мембранным и внутриклеточным компонентам клеток, регуляторная роль аутоантител к растворимым биологически активным соединениям менее изучена. Предполагается, что АТ к эндогенным биологически активным соединениям могут как связывать и снижать количество соответствующих биологически активных соединений, так и повышать их количество и выраженность влияний [28, 29]. Феномен усиления выраженности соответствующих регуляторных процессов может быть объяснен компенсаторным повышением синтеза и обмена соответствующих регуляторных факторов (при их изначальном снижении при действии аутоантител), а также сенситизацией соответствующих рецепторов органа-мишени и модификацией лиганд-рецепторного взаимодействия [16].
Таким образом, теоретическим обоснованием нового направления явились доказательства участия АТ в многофакторной регуляции естественных функций [20], транспорте эндогенных регуляторных пептидов к мембранным рецепторам и предохранении их от преждевременного протеолиза [30], «стабилизирующем» действии естественных АТ на ряд известных регулярных молекул [20, 31], низко- и высокомолекулярных веществ, внутриядерных структур и клеточных мембран 35. А также свидетельства специфической модификации сверхвысокими разведениями релиз-активных АТ функциональной активности тех аутоантител, к которым они были получены, т.е. о своеобразной «регуляции регулятора» [36]. Многочисленными исследованиями показано, что релиз-активные формы АТ к эндогенным регуляторам (гормоны, цитокины, мембранные белки и др.) не блокируют активность молекул, к которым они получены, а модулируют и воспроизводят их специфические эффекты [7-9, 17, 32, 36].
Описанные теоретические предпосылки были положены в основу создания нового класса фармако-терапевтических препаратов, производимых ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) — аффинно очищенных релиз-активных (РА) АТ к различным биологически активным субстанциям организма.
Релиз-активные препараты предназначены для лечения и профилактики хронических неинфекционных, многофакторных, заболеваний и инфекций, включая острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Данный класс препаратов включает как монопрепараты, например, Тенотен, Тенотен детский (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100), Анаферон и Анаферон детский (РА АТ к γ-интерферону (ИФН), Импаза (РА АТ а к эндотели-альной NO-синтазе), Артрофоон (РА АТ к ФНО-α), Афала — (РА АТ к простат-специфическому антигену), Диетресса — (РА АТ к каннабиноидным рецепторам 1 типа), так и комбинированные лекарственные препараты — Эргоферон (РА АТ к ИФН-γ, СD4, гистамину), Колофорт (РА АТ к ФНО-α, мозгоспецифическому белку S-100 и гистамину), Бризантин (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100 и каннабиноидным рецепторам 1 типа), Диваза (РА АТ к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотели-альной NO-синтазе).
Найденные в открытом доступе опубликованные данные по экспериментальному и клиническому изучению эффективности и безопасности релиз-активных лекарственных препаратов позволяют сделать вывод — многочисленными рандомизированными клиническими сравнительными и плацебо-контролируемыми исследованиями, выполненными в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (GCP) и принципами доказательной медицины показано, что относительно недавно появившиеся на отечественном фармацевтическом рынке релиз-активные лекарственные препараты обладают не только доказанной терапевтической эффективностью (классы доказательности от А до С), но и очевидными преимуществами и привлекательными для современной практической медицины свойствами. Среди них наиболее значимыми с клинической точки зрения представляются следующие:
1. Отсутствие токсичности, формирования толерантности, привыкания и пристрастия.
2. Высокая эффективность, сравнимая с фармакологическими «эталонными» препаратами (озельта-мивир, интерфероны, диазепам и др.).
3. Удобное пероральное применение.
4. Оптимальное соотношение высокой терапевтической эффективности с безопасностью применения в клинической практике.
5. Хорошие фармакоэкономические показатели.
6. Возможность длительного применения с профилактической целью и для лечения хронических заболеваний.
7. Возможность безопасного применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями как для монотерапии, так и в комплексном лечении.
8. Возможность безопасного применения в педиатрической практике.
Наглядной иллюстрацией описанных преимуществ могут служить, например, результаты ряда отечественных и зарубежных экспериментальных и клинических исследований, доказывающих противовирусную полипотентность, эффективность и безопасность терапии препаратом Эргоферон.
Эргоферон — новый комбинированный препарат, содержащий релиз-активные аффинно очищенные АТ к ИФН-γ человека (РА АТ к ИФН-γ), гистамину (РА АТ к гистамину) и CD4 (РА АТ к CD4), которые наносятся на лактозу в виде смеси трех активных водно-спиртовых разведений субстанции, разведенной соответственно в 10012, 10030, 10050 раз. Фармакологической мишенью Эргоферона являются реакции лиганд-рецепторного взаимодействия ИФН-γ, СD4 и гистамина с их рецепторами на клетках-эффекторах [9]. Эффективность Эргоферона в отношении широкого спектра острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, достигается благодаря сочетанию противовирусного, противовоспалительного и антигистаминного действий 39.
Компоненты, входящие в препарат — релиз-активные антитела к важнейшим факторам иммунитета — ИФН-γ и СD4 — и медиатору воспаления гистамину, обладают единым механизмом действия — нормализуют функциональную активность и связывание эндогенных молекул (ИФН-γ, CD4 и гистамина) с рецепторами, а также функциональную активность клеток-продуцентов этих молекул [37].
Экспериментальные исследования эффективности и безопасности препарата и его компонентов проводились в таких ведущих научных центрах, как Институт иммунологии, НИИ гриппа, Центр по интерферону и цитокинам НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, а также в целом ряде исследовательских центров в нашей стране и за рубежом — специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях США, Франции, Бельгии, Нидерландов, Великобритании [8, 9, 38-40].
Иммунологические исследования доказали, что РА АТ к ИФН-γ оказывают влияние на выработку ИФН-γ, ИФН-α/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН [37, 41]. Результатом является увеличение на 50% количества ИФН, связавшегося с рецепторами на клетках– мишенях и увеличение скорости и силы действия ИФН в организме, что обусловливает эффективную противовирусную защиту и снижает выраженность воспаления [8]. Также РА АТ к ИФН-γ способствуют активации фагоцитоза и NK-клеток, восстановлению баланса Th1/Th2 активностей иммунного ответа и В-лимфоцитов с повышением продукции защитных антител — IgG и IgA, в том числе секреторного sIgА, который усиливает местный иммунитет; способствуют торможению выработки аллергических антител — IgЕ [8, 37, 42, 43].
Вирусологические исследования РА АТ к ИФН-γ показали, что они обладают активностью в отношении широкого спектра вирусов, подавляют размножение всех видов вирусов гриппа (в том числе «свиного» А/Н1N1). А также высоко активны в отношении различных возбудителей ОРВИ (аденовирусов, риновирусов, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа и др.), в том числе вирусов, поражающих и желудочно-кишечный тракт (коронавирусы, калицивирусы, ротавирусы и др.), обладают противогерпетической активностью (вирусы простого герпеса I и II типа, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, вирус Эпштейна — Барр) [37]. Показано, что применение РА АТ к ИФН-γ у зараженных LD50 вируса гриппа А(Н1N1)2009 лабораторных животных приводило к подавлению репликации вируса в легочной ткани (снижению титра вируса гриппа), увеличению продолжительности жизни и снижению летальности.
Противовирусная активность РА АТ к ИФН-γ в отношении пандемического вируса гриппа А(H1N1)2009 была сопоставима с Озельтамивиром. Экспериментальные исследования на модели гриппа А (А/H3N8 и 2 штамма A/H1N1), проведенные в компании APcis S. A. (Франция) в сотрудничестве с Институтом Пастера (Франция), также показали противовирусную эффективность РА АТ к ИФН-γ, сопоставимую с эффективностью Озельтамивира [44, 45].
Второй компонент Эргоферона — РА АТ к CD4, который регулирует активность CD4-рецептора, представленного на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, играющих ключевую роль в противовирусном иммунном ответе. В эксперименте показано, что модулирующее влияние РА АТ к CD4 на CD4-клетки системы иммунитета сопровождается повышением их функциональной активности, нормализацией соотношения CD4/CD8 и субпопуляционного состава (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20), усилением противовирусной эффективности РА АТ к ИФН-γ, как компонента Эргоферона, формированием адекватного противовирусного ответа [37]. Известно, что различные факторы могут оказывать негативное воздействие на презентацию вирусного антигена CD4-клетками, что в итоге, снижает эффективность противовирусного ответа. Модулирующее влияние РА АТ к CD4 на функциональную активность CD4-клеток, обеспечивая «полноценную» презентацию антигена, эффективно противодействует вирулентной гриппозной инфекции, начиная с самых ранних этапов ее развития. Кроме того, повышая функциональную активность CD4+ Т-лимфоцитов, РА АТ к CD4 препятствуют репликации вируса и способствуют высокой скорости его клиренса [43].
Таким образом, совместное применение двух компонентов Эргоферона (РА АТ к ИФН-γ + РА АТ к CD4) и их воздействие на систему интерферонов в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 клеток обеспечивает синергию в реализации противовирусных эффектов — приводит к подавлению репликации вируса и формированию адекватного противовирусного ответа, что практически реализуется в быстром купировании лихорадки — основного клинического маркера виремии при гриппе, а также других клинических симптомов. Также в ходе клинических исследований были подтверждены и описанные иммунотропные свойства Эргоферона [46].
Противовирусная и противовоспалительная эффективность РА АТ к ИФН-γ и РА АТ к CD4 дополняется влиянием третьего компонента Эргоферона — РА АТ к гистамину — на гистамин-опосредованные механизмы инфекционного воспаления (Н1, Н2, Н4 опосредованные эффекты гистамина), что проявляется в активном разрешении респираторных симптомов вирусной инфекции. Так, например, в 2014 году при исследовании влияния Эргоферона на гистамин-индуцированное сокращение ткани легкого в компании Eurofns Panlabs, Inc (США) было показано, что Эргоферон регулирует гистамин-зависимую активность H1-рецепторов [39]. Клинически данное действие проявляется сокращением длительности и выраженности воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта, ринореи, заложенности носа, кашля и чихания. В серии экспериментальных исследований также доказано, что РА АТ к гистамину влияют на инфекционно-воспалительный процесс в респираторном тракте, оказывая противоаллергическое, противовоспалительное, спазмолитическое и противокашлевое действие. РА АТ к гистамину способствуют уменьшению сосудистой проницаемости, подавляют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, продукцию лейкотриенов, синтез молекул адгезии, снижают хемотаксис эозинофилов и агрегацию тромбоцитов [39].
Особый интерес среди многочисленных и разносторонних экспериментальных исследований Эрго-ферона представляет изучение его противовирусной активности при респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции. Известно, что РСВ вызывает тяжелые поражения нижних дыхательных путей в детском, особенно младенческом, возрасте. Однако результаты исследований последних лет позволили изменить взгляд на PCВ-инфекцию как сравнительно безопасную для взрослого населения.
В опубликованных результатах исследований, проведенных за рубежом, в частности McClure D.L. et al., 2014; Seo Y.B. et al., 2014, оказалось, что РСВ-инфекция может быть причиной развития тяжелой пневмонии, поражения ЦНС и различных патологических состояний и у взрослых, в т.ч. и при внутрибольничном инфицировании. У пожилых и старых пациентов РСВ-инфекция не только тяжело протекает, но и сопровождается значительной летальностью.
Противовирусная эффективность Эргоферона оценивалась в лабораторных условиях на экспериментальной модели инфицирования клеток линии HeLa РСВ in vitro. Результаты проведенного исследования показали протективное действие Эргоферона на клетки in vitro при инфицировании их различными инфекционными дозами РСВ. В исследовании продемонстрировано, что Эргоферон ингибирует репликацию РСВ, статистически значимо снижая вирусную нагрузку на клетки линии HeLa [47]. Полученные экспериментальные данные нашли подтверждение и в ходе клинических исследований, например, при исследовании такого компонента Эргоферона, как РА АТ к ИФН-γ [48].
Экспериментально доказанная эффективность Эргоферона и его компонентов при гриппе и ОРВИ, а также безопасность нового противовирусного препарата были продемонстрированы в ходе ряда клинических исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины 50. Так, например, в 2011–2012 гг. проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности Эргофе-рона и Озельтамивира в лечении гриппа. В данном исследовании показано, что клиническая эффективность Эргоферона, который купировал основные респираторные и интоксикационные симптомы гриппа на третьи сутки лечения, сопоставима с эффективностью Озельтамивира в лечении гриппа [49]. Опубликованы и результаты сравнительного изучения эффективности Эргоферона и Умифеновира при ОРВИ, продемонстрировавшие сопоставимость действия Эргоферона с препаратом сравнения [52]. Высокая эффективность и безопасность Эргоферона была показана и в клиническом исследовании у больных аллергологического профиля, находящихся в стационаре по поводу обострения хронических заболеваний легких на фоне ОРВИ [53], в комплексной терапии внебольничных пневмоний [54]. Изучена клиническая эффективность и безопасность Эргоферона при ОРВИ и у пожилых пациентов [55].
Наиболее интересными представляются результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-кон-тролируемого, рандомизированного клинического исследования, которое проводили в параллельных группах у взрослых пациентов в 8 медицинских центрах РФ — Федеральном научно-клиническом центре специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА, Воронежской ГМА им. Н.Н. Бурденко, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, поликлинике № 3 УД Президента РФ, Смоленской ГМА, НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Ярославской ГМА, Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского [43].
Следует отметить, что исследования с подобным дизайном являются «золотым стандартом» доказательной медицины. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прием Эргоферона достоверно быстрее приводил к нормализации повышенной температуры тела по сравнению с приемом плацебо. Эффект лечения Эргофероном проявлялся с первых суток приема препарата, а к исходу трех суток лечения подавляющее большинство пациентов с ОРВИ имели нормальную температуру тела. В течение пяти дней использования Эргоферона пациенты реже применяли жаропонижающие препараты с целью облегчения выраженности симптомов ОРВИ, начиная с первого дня лечения.
Кроме того, эффективность терапии Эргофероном проявлялась купированием основных катаральных и общеинтоксикационных проявлений ОРВИ в более короткие сроки у большего процента пациентов, чем в группе плацебо. Отчетливый клинический эффект препарата отмечен в отношении астенических проявлений (слабость, недомогание, сонливость) и симптомов со стороны верхних дыхательных путей (заложенность и выделения из носа, чихание).
Эффекты терапии Эргофероном обусловлены вышеописанным противовирусным и иммунотропным влиянием препарата, а также воздействием на гистамин-опосредованный компонент воспалительного процесса дыхательных путей у пациентов с ОРВИ.
Лечение Эргофероном предупреждало развитие бактериальных осложнений, требующих применения антибиотиков. В группе Эргоферона не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемой терапией; препарат не оказывал отрицательного влияния на показатели общего и биохимического анализов крови и клинического анализа мочи; не было получено данных о взаимодействии Эргоферона с другими препаратами, принимавшимися пациентами в ходе исследования в качестве сопутствующей терапии.
Опубликованные результаты исследований Эргоферона, выполненных в соответствии с требованиями и принципами доказательной медицины, свидетельствуют о детально исследованной эффективности и безопасности как Эргоферона, так и его компонентов. И позволяют сделать вывод, что данное лекарственное средство отличается высоким профилем безопасности и позволяет решить актуальные вопросы современной практической медицины в области терапии и профилактики ОРВИ, поскольку трехкомпонентный состав Эргоферона воздействует на различные механизмы инфекционно-воспалительного процесса и способствует формированию адекватного противовирусного ответа широкого спектра без риска развития резистентности. Применение Эргоферона проявляется комплексом терапевтических эффектов для лечения ОРВИ: противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным, что позволяет обеспечить усиленное противовирусное действие для более полного подавления репликации и удаления вирусов из организма и осуществлять лечение в полном объеме на всех этапах заболевания, т.е. независимо от времени обращения пациента.
Таким образом, краткий обзор литературы свидетельствует о том, что открытый в последние годы феномен релиз-активности является принципиально новым шагом на пути развития фармакологии, обеспечивающим широкие возможности по разработке и созданию целого ряда новых лекарств.
Очевидно, что использование АТ в релиз-активной форме в терапевтической практике является не только новым, но и перспективным направлением. Помимо доказанной в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях эффективности и безопасности релиз-активных лекарственных средств, данный класс препаратов имеет неоспоримые преимущества, также играющие важную роль при выборе препарата в повседневной, рутинной практической деятельности.
Во-первых, использование в качестве лекарственного средства релиз-активных антител к известным антигенам с хорошо изученной активностью в значительной мере облегчает процесс фармакологического скрининга. Во-вторых, исследования показали, что АТ в релиз-активной форме не вызывают привыкания и пристрастия, а побочные действия ограничиваются лишь возможными реакциями повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата. В-третьих, релиз-активные антитела к эндогенным биологически активным веществам оказывают щадящее, модифицирующее действие, что позволяет осуществлять тонкое и целостное регуляторное воздействие на те или иные патологические состояния.
Несмотря на то, что явления, лежащие в основе действия релиз-активных лекарственных препаратов, до сих пор находятся в процессе изучения и осмысления, сами препараты, созданные на основе данного феномена, изучены и оценены с позиций современной фармакологии и доказательной медицины. Также накоплен большой опыт их эффективного и безопасного использования, что делает возможным их широкое использование для решения проблемы лечения и профилактики многофакторных заболеваний и острых респираторных вирусных инфекций.