Рефрактерное течение заболевания что это
Рефрактерное течение заболевания что это
Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты являются самыми молодыми клеткам крови. Их очень мало, но если их количество превышает норму, значит, объявились первые предвестники опухоли крови.
Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) – один из самых частых видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушений в созревании крови снижается гемоглобин и появляются признаки скорого острого лейкоза. Этой анемией болеют примерно 40% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Чаще всего заболевают люди старше пятидесяти лет.
Откуда же берется РАИБ? Все, в том числе и болезни человека, развивается. Если, например, своевременно не вылечить кариес, то будет дупло, боль и флюс. РАИБ – это промежуточный этап между рефрактерной анемией и острым лейкозом, поэтому раньше эту болезнь называли даже «предлейкоз». Как правило, момент, когда появляется слишком много бластов, проходит для больного незаметно. Основным симптом остается слабость из-за снижения гемоглобина.
Диагноз
Диагноз «рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)» ставят, если у больного не находят других причин для изменения крови и одновременно видят типичные изменения в костном мозге. Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро болезнь перейдет в острый лейкоз и каковы в настоящий момент возможности для лечения этого пациента.
Лечение
Главная цель в лечении РАИБ максимально затормозить переход болезни в острый лейкоз. Для этого проводят химиотерапию по разнообразным схемам. Переносимость лечения зависит от общего состояния больного. Если он до болезни крови был в целом здоров, то терапия РАИБ обычно переносится хорошо: пациент может продолжать работать, находится в семье, живет полноценной жизнью. Однако, несмотря на то, что возможности лечения есть, быстрый переход болезни в острый лейкоз ограничивает выживаемость больных. Статистический анализ показывает, что среднее время жизни пациентов (без пересадки стволовых клеток крови) от момента постановки диагноза составляет от 1-2 месяцев до полутора лет. Это зависит от различных факторов. Если пациент молод, то уже на стадии РАИБ, не дожидаясь острого лейкоза, можно выполнить пересадку стволовых (материнских) клеток крови и вылечить человека полностью.
Рефрактерное течение заболевания что это
Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты являются самыми молодыми клеткам крови. Их очень мало, но если их количество превышает норму, значит, объявились первые предвестники опухоли крови.
Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) – один из самых частых видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушений в созревании крови снижается гемоглобин и появляются признаки скорого острого лейкоза. Этой анемией болеют примерно 40% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Чаще всего заболевают люди старше пятидесяти лет.
Откуда же берется РАИБ? Все, в том числе и болезни человека, развивается. Если, например, своевременно не вылечить кариес, то будет дупло, боль и флюс. РАИБ – это промежуточный этап между рефрактерной анемией и острым лейкозом, поэтому раньше эту болезнь называли даже «предлейкоз». Как правило, момент, когда появляется слишком много бластов, проходит для больного незаметно. Основным симптом остается слабость из-за снижения гемоглобина.
Диагноз
Диагноз «рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)» ставят, если у больного не находят других причин для изменения крови и одновременно видят типичные изменения в костном мозге. Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро болезнь перейдет в острый лейкоз и каковы в настоящий момент возможности для лечения этого пациента.
Лечение
Главная цель в лечении РАИБ максимально затормозить переход болезни в острый лейкоз. Для этого проводят химиотерапию по разнообразным схемам. Переносимость лечения зависит от общего состояния больного. Если он до болезни крови был в целом здоров, то терапия РАИБ обычно переносится хорошо: пациент может продолжать работать, находится в семье, живет полноценной жизнью. Однако, несмотря на то, что возможности лечения есть, быстрый переход болезни в острый лейкоз ограничивает выживаемость больных. Статистический анализ показывает, что среднее время жизни пациентов (без пересадки стволовых клеток крови) от момента постановки диагноза составляет от 1-2 месяцев до полутора лет. Это зависит от различных факторов. Если пациент молод, то уже на стадии РАИБ, не дожидаясь острого лейкоза, можно выполнить пересадку стволовых (материнских) клеток крови и вылечить человека полностью.
Ведение пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Статья посвящена вопросам ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ
Для цитирования. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ // РМЖ. 2015. № 28. С. 1684–1688.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) вышла на одно из первых мест по распространенности среди хронических заболеваний за последнее десятилетие. Симптомы рефлюкс-эзофагита можно выявить более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и 27,8% – в Северной Америке [1]. Помимо этого, с 1995 г. стало активно возрастать число больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, которое составило в 2014 г. 7,8% [1].
Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации [2], ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта).
Основной проблемой, с которой сталкиваются клиницисты при ведении пациентов с ГЭРБ, является сохранение клинических симптомов, несмотря на проводимую антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП). По данным последних публикаций, число больных, не ответивших частично или полностью на стандартную дозу ИПП 1 р./сут в течение 4–8 нед. (пациенты с рефрактерной формой заболевания), достигает 40–50% [3, 4].
В связи с такой высокой распространенностью рефрактерной формы ГЭРБ практикующие врачи нуждаются в клиническом алгоритме, позволяющем на каждом этапе определить необходимые исследования и назначить лечение согласно их результатам.
Пояснения к алгоритму ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ
Клинические симптомы ГЭРБ
Согласно Монреальскому определению, различные проявления ГЭРБ разделяют на пищеводные синдромы: симптоматические (типичный рефлюксный синдром, синдром болей в грудной клетке, связанный с рефлюксом) и синдромы с повреждением пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) и внепищеводные синдромы. Вторые разделяют на синдромы с доказанной ассоциацией (синдромы рефлюксного кашля, рефлюксного ларингита, рефлюксной астмы, рефлюксных эрозий зубов) и имеющие вероятную ассоциацию (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующее воспаление среднего уха) [5].
Типичный рефлюксный синдром включает в себя такие симптомы, как изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия (нарушение прохождения пищи по пищеводу, которое пациенты ощущают как затруднение при глотании, локализованное ретростернально или у мечевидного отростка), одинофагия (боль при прохождении пищи по пищеводу во время ее проглатывания). При этом самым частым клиническим симптомом ГЭРБ является изжога. Она встречается более чем у 80% больных и усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя, газированных напитков, при физическом напряжении, наклонах туловища и в горизонтальном положении [2, 6].
Отрыжка как один из ведущих симптомов ГЭРБ встречается часто и обнаруживается у 52% больных. Она, как правило, усиливается после еды и употребления газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и в положении, способствующем регургитации. Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. При этом необходимо помнить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги могут свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2].
У пациентов с ГЭРБ часто встречается боль в грудной клетке, возникающая вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм), причиной которой может быть дефект системы ингибирующего трансмиттера – оксида азота. Но при этом провоцирующим фактором для возникновения эзофагоспазма и, соответственно, боли всегда оказывается продолжительный желудочно-пищеводный рефлюкс [2].
Необходимо помнить, что внепищеводные симптомы заболевания, в первую очередь бронхолегочные, могут выступать единственным клиническим признаком ГЭРБ. К ним относятся кашель, осиплость голоса, першение в горле, одышка.
Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
Эндоскопическое исследование является одним из основных методов диагностики ГЭРБ, т. к. позволяет определить уровень расположения Z-линии и состояние слизистой оболочки пищевода и кардиоэзофагеального перехода, провести уточняющие методики (хромоскопия, ZOOM-эндоскопия, режим NBI) [2].
В настоящее время активно обсуждается концепция назначения ИПП пациентам с клиническими симптомами ГЭРБ без проведения ЭГДС. Однако этот вопрос не решен окончательно, и, согласно инструкциям по применению ИПП, симптоматическое улучшение при терапии ИПП может иметь место и при других заболеваниях, в т. ч. злокачественных новообразованиях желудка, поэтому необходимо исключить такие состояния. В связи с этим ЭГДС должна быть проведена всем пациентам, имеющим симптомы ГЭРБ.
Для определения изменений слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите было предложено большое число классификаций, но наиболее распространенными являются: классификация М. Savary, G. Miller (1978) и классификация, которая впервые была представлена на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. (Armstrong D. et al., 1996), разработанная международной рабочей группой экспертов.
Согласно классификации Savary – Miller, различают 4 стадии рефлюкс-эзофагита:
1 стадия – диффузная или очаговая гиперемия слизистой дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы.
2 стадия – сливающиеся, но не захватывающие всю поверхность слизистой эрозии.
3 стадия – воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода.
4 стадия – подобна предыдущей степени, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, ухудшающее или препятствующее проведению эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Барретта.
Лос-Анджелесская классификация предусматривает четырехстепенную градацию рефлюкс-эзофагита, в которой также учитывается распространенность процесса, в то время как осложнения ГЭРБ – стриктура, язва, пищевод Барретта – рассматриваются отдельно и могут быть при любой стадии.
Стадия А – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия В – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).
Стадия С – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую между двумя или более складками, но вовлекает менее 75% окружности пищевода.
Стадия D – один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который вовлекает более 75% окружности пищевода.
Лечение ГЭРБ
Согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с ГЭРБ, модификацию образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения. Она включает в себя: снижение веса у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, прекращение приема пищи за 2–3 ч до сна, сон с приподнятым изголовьем кровати (15 см) и уменьшение употребления продуктов, провоцирующих развитие рефлюкс-симптомов (томаты, кислые фруктовые соки, газированные напитки, шоколад, кофе, чеснок, лук, перец, алкогольные напитки) [2, 7].
Основными препаратами в лечении пациентов с ГЭРБ являются ИПП. При наличии 1-й стадии эзофагита по Savary – Miller или стадии А эзофагита по Лос-Анджелесской классификации рекомендован 4-недельный курс ИПП в стандартной дозе (эзомепразол 40 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг) за 30–60 мин до первого приема пищи. При выявлении множественных эрозий пищевода (2-я и большая стадия эзофагита по Savary – Miller или стадия В и бо’льшая стадия эзофагита по Лос-Анджелесской классификации), а также осложнений ГЭРБ, курс лечения любым препаратом из группы ИПП должен составлять не менее 8 нед., т. к. при такой продолжительности терапии можно добиться 90–95% эффективности. При 4-недельном курсе лечения частота заживления множественных эрозий пищевода оказывается значительно ниже. Кроме того, такое необоснованное сокращение сроков лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений [2].
Одним из самых эффективных ИПП для устранения симптомов и заживления дефектов слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ является эзомепразол. Его эффективность и безопасность были изучены во многих крупных международных клинических исследованиях. В одно из них [8] были включены 1960 пациентов с эрозивным эзофагитом (стадии A–D по Лос-Анджелесской классификации), которым назначали эзомепразол в дозе 20 и 40 мг или омепразол в дозе 20 мг. Через 8 нед. терапии заживление эрозий отмечалось у 94,1% больных, получавших 40 мг эзомепразола, у 89,9% пациентов на фоне 20 мг эзомепразола и у 86,9%, в лечении которых использовали омепразол (р 4, необходимого для заживления эрозивных повреждений слизистой оболочки. Эзомепразол фармацевтической компании КРКА – Эманера® – это современная молекула ИПП, технология производства которой защищена патентом Европейского патентного офиса [11]. При этом важно отметить, что стоимость Эманеры в 4–5 раз ниже стоимости дорогих аналогов при соответствии препарата всем критериям биоэквивалентности.
Следует отметить, что эффективность Эманеры в терапии кислотозависимых заболеваний была изучена С.А. Курилович и соавт. на российской популяции [12]. В ходе исследования было показано, что уже после 1-го приема препарата в дозе 40 мг время поддержания рН>4 в среднем составило около 18 ч, а доля времени с таким рН – около 80% от суток, что, в соответствии с правилом Белла, приведет к заживлению эрозий слизистой оболочки пищевода в 80% случаев. Необходимо обратить внимание и на то, что среднесуточные значения рН после 1-го приема 40 мг препарата Эманера® оказались впечатляющими (>6). Такие результаты позволяют рекомендовать препарат для лечения кислотозависимых заболеваний, в т. ч. в ситуациях с высокими требованиями к ИПП (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ) [12].
Одной из причин частичного или полного сохранения жалоб у пациентов с ГЭРБ является недостаточная приверженность пациентов к терапии. Так, по данным N. Gunaratnam et al., лишь 27% пациентов с ГЭРБ принимают ИПП правильно (за 30–60 мин до еды) и только 9,7% соблюдают оптимальный режим их использования (до первого приема пищи) [13]. Говоря о пациентах с низкой приверженностью к лечению, необходимо упомянуть, что 55% из всех больных первый месяц соблюдают рекомендации врача, но в последующие месяцы этот процент снижается до 30 [14]. В этой связи необходимо отметить преимущества капсул препарата Эманера®. Удобство их применения состоит в том, что капсулы легче проглатывать (66% пациентов отдают предпочтение капсулам вместо таблеток) [15], а также их легче применять, если у больного есть трудности с глотанием (например, у пациентов со стриктурой пищевода). В этом случае капсулу можно легко раскрыть, высыпать ее содержимое в половину стакана негазированной воды и выпить [16].
Если оценка приверженности пациента к лечению, дозы и времени приема препарата не дала положительного результата и у больного частично или полностью сохраняются симптомы рефлюкс-эзофагита, то необходимо проведение 24-часовой рН-импедансометрии пищевода.
24-часовая рН-импедансометрия пищевода и коррекция терапии согласно ее результатам
Сравнительно недавно, после внедрения в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии, стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть как кислым, так и слабокислым, и слабощелочным. Наличие различных типов рефлюктата может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП.
рН-импедансометрия пищевода является современным методом диагностики ГЭРБ, позволяющим определять эпизоды рефлюксов в пищевод, независимо от значения рН рефлюктата. В основу метода положено измерение в просвете пищевода сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций.
Подтверждением наличия у пациента истинной ГЭРБ являются увеличение времени экспозиции кислоты (общее время с рН Литература
Ткач С.М., Кузенко Ю.Г. Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению // Медицинская газета «Здоровье Украины». – 2007. – № 20/1. – с. 37–39.
Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – одно из наиболее распространенных кислотозависимых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, которое характеризуется четкой тенденцией к увеличению заболеваемости во всех странах мира, сложностью лечения, высоким уровнем рецидивирования и существенным негативным влиянием на качество жизни пациентов. В 25-50% случаев ГЭРБ требует применения кислотоснижающих препаратов в течение всей жизни [3, 11].
В последние годы принципы и тактика ведения больных ГЭРБ несколько изменились. Согласно международным соглашениям, в частности Генвальскому (1997) и Монреальскому (2005) консенсусам, рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации (2006), при наличии типичного рефлюксного синдрома в молодом и среднем (до 45-50 лет) возрасте, относительно коротком (до 5 лет) анамнезе и отсутствии тревожных симптомов верхняя эндоскопия не проводится, и больному назначается тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП-тест). ИПП-тест предполагает эмпирическое 2-недельное назначение стандартной дозы омепразола (20 мг) или другого ИПП и оценки результатов лечения ex juvantibus [7, 14]. При клиническом ответе на ИПП ставится диагноз ГЭРБ и назначается инициальное лечение, которое заключается в проведении 4-8-недельного лечения стандартными дозами ИПП по утрам за 30-60 мин до еды [3]. К сожалению, такое лечение в 25-42% случаев оказывается недостаточно эффективным [12], преимущественно вследствие плохого комплайенса и/или неправильного времени приема ИПП. Так, одно из недавно проведенных исследований показало, что около 70% семейных врачей и 20% гастроэнтерологов назначают ИПП на ночь или ошибочно считают, что их прием строго в зависимости от приема пищи не является важным [11, 12].
При недостаточном эффекте большинство врачей увеличивают дозу ИПП в 2 раза, назначая их перед завтраком и обедом, на что отвечают около 25% пациентов [3, 12]. Больных, которые при таком режиме приема ИПП не отмечают улучшения, можно включать в категорию «рефрактерная ГЭРБ», которая и является предметом сегодняшнего обсуждения. Для ведения больных с вероятной рефрактерной ГЭРБ рекомендуется использовать диагностический алгоритм, представленный на рисунке [12].
С целью совершенствования диагностики и лечения рефрактерной ГЭРБ нами проведено собственное исследование для выяснения ее вероятных причин и их коррекции. С этой целью было обследовано 425 больных (284 мужчины, 141 женщина) в возрасте до 45 лет, которым был поставлен первичный диагноз ГЭРБ, получен клинический ответ на ИПП-тест и назначено инициальное лечение различными ИПП в стандартной дозе. У 118 больных (27,8%) такое лечение в течение 4 нед было недостаточно эффективным, в связи с чем оно было продлено еще на 4 нед, а доза ИПП увеличена вдвое. У 48 пациентов (11,3%) и этот режим приема также был недостаточно эффективным, поэтому они были классифицированы как больные рефрактерной ГЭРБ.
Всем больным рефрактерной ГЭРБ выполнялись видеоэзофагогастродуоденоскопия (вЭФГДС), рентгеноскопия желудка, интрагастральная рН-метрия и суточный пищеводный рН-мониторинг, беззондовый 48-часовой рН-мониторинг с капсулой Браво, 13С-октановый дыхательный тест.
Первым обязательным исследованием у рефрактерных пациентов была ЭФГДС. В соответствии с протоколом исследования в зависимости от наличия или отсутствия эзофагита все пациенты были разделены на две группы – с эрозивной и неэрозивной ГЭРБ (НЭРБ). В наших наблюдениях эндоскопические признаки эзофагита были выявлены только у 18 из 48 пациентов (37,5%), которые составили I группу. У 30 пациентов (62,5%), вошедших во II группу, эндоскопическая картина пищевода была нормальной, и они трактовались как больные рефрактерной формой НЭРБ.
Вероятные причины рефрактерности ГЭРБ, установленные нами при дообследовании больных эзофагитами и НЭРБ, представлены в таблице.
В наших наблюдениях в качестве вероятных причин эзофагита в I группе пациентов в 8 случаях (44,4%) рассматривался прием медикаментов (2 пациента – доксициклин, 3 – аспирин, 2 – диклофенак, 1 – препараты железа), в 2 случаях (11,1%) – кожные заболевания (плоский лишай), в 1 (5,6%) – пищевая непереносимость с синдромом эозинофильного эзофагита. Таким образом, вероятная причина эзофагита была установлена всего в 11 случаях (61,1%). В 7 случаях (38,9%) явной причины эзофагита установлено не было, хотя у всех этих больных в качестве ИПП применялся омепразол, а при проведении интрагастральной рН-метрии выявлялась выраженная гиперсекреция. На основании этого нами было предположено, что недостаточная эффективность лечения у этих больных в первую очередь была связана с применяющимся ИПП (омепразол).
Во II группе пациентов следующим исследованием согласно протоколу был пищеводный рН-мониторинг, проводимый на фоне приема двойных доз ИПП [9, 12, 16, 17]. Данные литературы свидетельствуют о том, что патологические отклонения внутрипищеводного рН-мониторинга, указывающие на сохранение кислотного гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) при приеме двойных доз ИПП, сохраняются только у небольшой части больных [9, 12, 17]. По нашим данным, из 30 пациентов с НЭРБ, составивших II группу, характерные патологические отклонения при проведении суточного пищеводного рН-мониторинга, свидетельствующие о наличии ГЭРБ, были зафиксированы только у 2 больных (6,6%). Согласно протоколу у оставшихся больных были рассмотрены и исключены такие возможные причины рефрактерности, как ночные кислотные «прорывы» (НКП), некислотный рефлюкс, огрехи диагностики («пропущенный» рефлюкс при рН-мониторинге, ахалазия кардии и гастропарез) [3, 8, 14, 17].
В наших наблюдениях при суточном рН-мониторинге НКП были зафиксированы у 19 пациентов (63,3%), большинство из которых (15 больных, 78,9%) не придерживались диеты и злоупотребляли алкоголем (12 больных, 63,2%). У 11 больных с нормальными показателями 24-часового зондового рН-мониторинга был проведен беззондовый рН-мониторинг с капсулой Браво, при котором среднее время мониторинга составило 64±13 ч, а дополнительные патологические находки, свидетельствующие о сохранении рефлюкса даже при приеме двойных доз ИПП, были обнаружены у 4 больных (36,4%). Дообследование больных с помощью рентгеноскопии желудка и проведения 13С-октанового дыхательного теста (для определения скорости опорожнения желудка) позволило в 4 случаях (13,3%) поставить другой диагноз – ахалазия кардии (1 пациент, 3,3%) и гастропарез (3 пациента, 10%). У 18 из 30 больных (60%) наблюдались различные сочетания вышеуказанных причин. В 7 случаях (23,3%) явной причины рефрактерности НЭРБ выявлено не было. Хотя на основании косвенных причин (наличие дуоденогастроэзофагеального рефлюкса у 8 пациентов, 66,6%) у них был заподозрен некислотный рефлюкс, точная диагностика которого возможна только при проведении импедансометрии, пока в Украине недоступной [18].
Таким образом, из 48 случаев рефрактерной ГЭРБ ее вероятная причина была установлена у 34 пациентов (70,8%). Последующая коррекция лечения с учетом полученных данных (отмена медикаментов, коррекция диеты, назначение другого ИПП, добавление Н2-блокатора или прокинетика) позволила существенно улучшить результаты у 14 из 18 больных (77,7%) эзофагитом и 20 из 30 больных НЭРБ (66,6%).
В I группе у 7 пациентов, у которых, несмотря на прием двойных доз омепразола, явной причины эзофагита установлено не было, он был заменен эзомепразолом (Нексиум), который назначался по 40 мг 2 раза в сутки перед завтраком и обедом.
Эзомепразол – это принципиально новый ИПП, представляющий собой левовращающий изомер омепразола, который обладает улучшенными фармакокинетическими характеристиками, позволяющими более продолжительно и стойко удерживать необходимый для эффективного лечения ГЭРБ интрагастральный рН (>4), и рассматривается как один из наиболее эффективных ИПП. Отличительными чертами эзомепразола являются улучшенный метаболизм, меньшее взаимодействие с печеночным цитохромным изоферментом CYP2C19 и лучшая предсказуемость кислотоснижающего эффекта [8, 15]. В результате применения Нексиума явное клиническое улучшение в течение 4 нед было зафиксировано у 5 пациентов (71,4%).
Во II группе у большинства больных рефрактерной НЭРБ наблюдались НКП. Всем им была изменена схема лечения: в качестве ИПП назначен Нексиум 40 мг за 30 мин до еды 2 раза в день в сочетании с Н2-блокатором (фамотидин) на ночь. В результате в течение 4 нед клиническое улучшение было зафиксировано у 15 из 19 больных (78,9%). Дополнительное применение домперидона у 7 больных с предполагаемым некислотным рефлюксом оказалось эффективным только в 2 случаях (28,6%).
Имеющиеся в литературе [12], а также полученные нами данные свидетельствуют о том, что наличие эзофагита при рефрактерной ГЭРБ не является типичным признаком. Если эзофагит все же имеет место, то должны быть рассмотрены такие его вероятные причины, как прием медикаментов, некоторые кожные заболевания, патологическая гиперсекреция, генотипические особенности метаболизма ИПП, эозинофильные эзофагиты [1, 2, 6, 10, 15, 19].
Согласно данным литературы лекарственные препараты могут приводить к развитию эзофагита и в молодом, и пожилом возрасте. У молодых пациентов симптомы острые и часто ассоциируются с одинофагией, болью в груди и дисфагией. У пожилых пациентов жалобы, как правило, имеют хронический характер и могут осложняться расстройствами двигательной активности пищевода или его стриктурами. Наиболее часто к лекарственному поражению пищевода приводят прием доксициклина и тетрациклина (особенно у молодых), напроксена, калия хлорида, аскорбиновой кислоты, хинидина, сульфата железа [2]. В недавно проведенном большом исследовании примерно одна треть всех случаев была вызвана приемом аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [10]. У большинства пациентов улучшение наступает в течение недели после отмены этих лекарств на фоне лечения ИПП и/или сукральфатом [2].
Поражение пищевода может отмечаться при целом ряде кожных заболеваний. Наиболее частыми причинами, вызывающими рефрактерный пищеводный синдром, являются буллезный эпидермолиз, вульгарная пузырчатка, пемфигоид и плоский лишай, которые обычно рассматриваются как редкие аутоиммунные заболевания [19]. При эндоскопии у таких больных определяются диффузная эритема, слоистость поверхностной слизистой, которая легко отделяется от подслизистой основы, белесоватые узелки и бляшки, проксимальные стриктуры. В связи с этим некоторым пациентам для ликвидации стриктур требуется повторное бужирование пищевода или инъекционное эндоскопическое введение стероидов в область поражения [19].
Патологическая кислотная гиперсекреция может ухудшать эффективность ИПП, хотя, как правило, она не характерна для ГЭРБ. Пациенты с синдромом Золлингера-Эллисона имеют эндоскопически видимый эзофагит только в 35-40% случаев, иногда с трудно поддающимися лечению стриктурами [4, 11].
Одной из вероятных причин рефрактерного эзофагита, несмотря на прием двойных доз ИПП, могут быть генотипические особенности их метаболизма. Известно, что ИПП метаболизируются ферментами печеночного цитохрома CYP2С. И хотя фармакокинетические взаимодействия на этом уровне встречаются нечасто, все же генетические вариации в ферментной способности могут иметь место. Концентрация в плазме и кислотоснижающий эффект омепразола и ланcопразола зависят от CYP2C19-генотипа [1]. Быстрые метаболизаторы демонстрируют более слабые эффекты ИПП на кислотность и заживление эзофагитов, чем средние и медленные метаболизаторы [13]. Генетическая предрасположенность к быстрой метаболизации достаточно часто встречается в азиатской популяции (12-20%) и не очень характерна для европейцев (3-6%) [12, 13]. Одним из путей преодоления данной проблемы является изначальное применение таких современных ИПП, слабо метаболизирующихся системой печеночного цитохрома CYP2С, как эзомепразол (Нексиум) [8, 15].
Все чаще встречающимся диагнозом является эозинофильный эзофагит, который наиболее распространен у молодых мужчин с дисфагией и наличием пищевой непереносимости [6]. Патогенез эозинофильного эзофагита не известен. Диагноз предполагается на основании эндоскопических данных. Периферическая эозинофилия не характерна. Дополнительными методами диагностики является лабораторное подтверждение пищевой непереносимости. Симптомы уменьшаются при применении ингаляционных стероидов (флутиказона пропионат 2 раза в день – перед завтраком и обедом) в течение 6 нед.
Наиболее характерными эндоскопическими данными у больных рефрактерной ГЭРБ является нормальная эндоскопическая картина, часто без или при наличии незначительной диафрагмальной грыжи. Такой вариант является значительно более проблематичным и существенно реже приводит к удовлетворительным результатам лечения и исходам. У таких пациентов, получающих ИПП 2 раза в день, патологические показатели рН-мониторинга, свидетельствующие о сохранении кислотного рефлюкса, отмечаются не более чем в 10% [12]. Хотя на сегодня бытует мнение, что у таких больных имеется некислотный рефлюкс, должны рассматриваться и другие альтернативы. Например, у таких пациентов может быть «пропущен» кислотный рефлюкс, который не был зафиксирован в течение 24-часового рН-мониторинга, или рН-зонд не фиксирует эпизоды рефлюкса, потому что расположен слишком высоко над гастроэзофагеальным соединением [8, 16].
Продолжающаяся несмотря на прием двойных доз ИПП ночная секреция кислоты встречается достаточно часто – у 60-80% пациентов. Исследования на здоровых волонтерах показали, что НКП почти устраняется при дополнительном назначении на ночь к двойным дозам ИПП Н2-блокатора [5]. Даже если таким пациентам не проводится рН-мониторинг, интермиттирующий прием Н2-блокаторов на ночь, когда пациент испытывает рефлюксогенные стимулы (обильный прием жирной пищи или алкоголя вечером и на ночь), может быть оптимальным методом минимизации возможности развития лекарственной резистентности.
Развитие таких новых технологий, как импедансометрия, сделало возможным измерение некислотного рефлюкса в амбулаторных условиях. Наиболее часто некислотные рефлюксы представлены съеденной пищей, реже – дуоденальным содержимым, то есть дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом. Несколько исследований у больных ГЭРБ, получавших двойные дозы ИПП, показали, что 20-40% из них имеют некислотный рефлюкс, часто содержащий желчь, который может быть ответственен за симптоматику [18]. Роль антирефлюксной хирургии у таких пациентов еще недостаточно изучена, исключая те случаи, когда имеются явные симптомы регургитации.
Как уже отмечалось, кислотный рефлюкс может быть пропущен при традиционном зондовом исследовании, так как этот феномен отмечается не каждый день, рН-зонд расположен слишком проксимально в пищеводе или в связи с тем, что раздражающие эффекты назального катетера ограничивают прием пищи пациентами и их активность, приводя к ложноотрицательным результатам. Беззондовый мониторинг с капсулой Браво допускает измерение ГЭР, по меньшей мере, в течение 2 дней. Уже первые исследования с применением этой методики показали, что у 25% больных ГЭРБ эпизоды ГЭР не наблюдаются в течение 2 последовательных дней [12]. Капсула Браво допускает рН-мониторинг в необычных условиях (тяжелая физическая нагрузка, плавание) и потенциально позволяет регистрировать рН до тех пор, пока капсула не отсоединится от слизистой пищевода (обычно через 5-7 дней) [11].
Возможными причинами рефрактерности лечения НЭРБ может быть и неправильно установленный диагноз. Например, имитировать ГЭРБ может ахалазия с минимальным расширением пищевода, однако такое состояние распознается при рентгеноскопии и пищеводной манометрии. Пациенты с эпигастральной болью, ранним насыщением, постпрандиальным вздутием, тошнотой/рвотой могут иметь замедленное опорожнение желудка, которое приводит к появлению этих симптомов или ухудшает течение ГЭРБ. В таких случаях необходимо проведение функциональных желудочных тестов для определения скорости опорожнения желудка (сцинтиграфия, 13С-октановый дыхательный тест).
Как уже отмечалось, одним из путей повышения эффективности лечения больных рефрактерной ГЭРБ является применение таких современных ИПП, как эзомепразол (Нексиум), доказавший свою высокую эффективность в многочисленных контролируемых исследованиях [1, 3, 5].
Наши наблюдения показали, что применение Нексиума в дозе 40 мг является эффективным и безопасным методом первой линии инициального лечения пациентов с ГЭРБ в случаях, когда стандартные и двойные дозы омепразола недостаточно эффективны. Двукратный прием 40 мг Нексиума позволяет существенно улучшать результаты лечения и качество жизни этой категории больных. Клинический эффект Нексиума объясняется его лучшим фармакокинетическим профилем и преимуществами в метаболизме, способствующими увеличению его доставки непосредственно к протонным помпам. Все это позволяет Нексиуму осуществлять выраженный, быстрый и устойчивый контроль кислотной продукции.
В случаях НКП – наиболее частой причины рефрактерной НЭРБ – улучшить результаты лечения и добиться клинического эффекта у большинства больных позволяет дополнительное применение на ночь Н2-блокатора.
Больные рефрактерной ГЭРБ – это пациенты, не отвечающие на двойные дозы ИПП в течение 4-8 нед. Такие пациенты в первую очередь должны подвергаться верхней эндоскопии для исключения язвенной болезни или рака и установления наличия эзофагита.
Рефрактерные эзофагиты могут возникать вследствие приема лекарств, поражения пищевода при кожных заболеваниях или синдроме эозинофильного эзофагита. Значительно реже они возникают вследствие патологического гиперсекреторного синдрома (Золлингера-Эллисона) или генотипических особенностей метаболизма ИПП.
Рефрактерный рефлюксный синдром при отсутствии эзофагита является более проблематичным и требует дальнейших исследований, включая измерение некислотного рефлюкса импедансометрией, 48-часовой рН-мониторинг с капсулой Браво, пищеводную манометрию и функциональные желудочные тесты для определения скорости опорожнения желудка (13С-октановый дыхательный тест, сцинтиграфия).
Своевременная диагностика рефрактерной ГЭРБ, выявление ее вероятных причин и последующая медикаментозная коррекция с помощью таких современных антисекреторных препаратов, как Нексиум, позволяет улучшить результаты лечения этой категории больных.
Ткач С.М., д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии № 1.
Кузенко Ю.Г., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев.