векторные вакцины история возникновения
Векторная вакцина – что это значит, преимущества и недостатки
С наступлением пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 ученые активно принялись за разработку средств профилактики болезни. Большие надежды возлагают на векторные вакцины, которые показали отличный результат в ходе клинических испытаний. Как и другие прививки, они имеют свои особенности, а их применение не всегда безопасно.
Векторная вакцина – что это значит?
Термин «векторная вакцина» простому обывателю непонятен. С началом вакцинации от COVID-19 данное понятие стало звучать все чаще. В связи с этим многих начал интересовать вопрос относительно того, что значит векторная вакцина и в чем ее особенности. Попробуем ответить на него, выяснив особенности состава такого препарата и механизм его действия.
Так, своему названию вакцина обязана наличию в составе вектора. По сути это безопасный для человеческого организма вирус. Он выполняет роль доставщика, который переносит специфические субэлементы, белковые соединения патогенного микроорганизма, вируса. В результате вакцина способна запустить механизм формирования иммунного ответа при этом не вызывая болезнь.
Когда изобрели векторные вакцины?
Впервые идея создания подобного рода препаратов возникла в 80-х гг. ХХ века. Тогда же и была создана первая векторная вакцина. Гибридные вирусы призваны были в результате внедрения в организм сформировать прочный иммунитет. Достигалось это благодаря возможности вектора синтезировать не только свои белки, но и проективные белки, для защиты от которых нет эффективных вакцин.
Гибридные вирусы, ставшие результатом лабораторных исследований, начали называть генно-инженерными или векторными. Сами вирусы, геном которых подвергают модификации и в которые устраивают чужеродные гены, называют векторами. В ходе своих работ ученые пришли к выводу, что при создании поливалентных вакцин в качестве вектора лучше использовать вирус.
Принцип действия векторной вакцины
Чтобы разобраться полностью и понять, как работает векторная вакцина, необходимо обратить внимание на особенности ее строения. Центральное звено – вектор, который представляет собой аденовирус с генным материалом патогена, против которого нужно сформировать иммунитет. Механизм действия векторной вакцины сводится к следующему:
При этом иммунная система человека не реагирует на сам вектор, так как его роль выполняет известный организму аденовирус. Человек ежедневно сталкивается с десятками вирусов, при этом заражения и развития болезни не происходит. Для того чтобы снизить вероятность иммунной атаки самого вектора, врачи используют обезвреженные вирусы.
Какие векторные вакцины существуют?
Широкую известность векторные вакцины получили с изобретением препарата Спутник V. Это самая известная векторная вакцина от коронавируса сегодня. В ее основе аденовирус со встроенным генным материалом возбудителя коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. Вторым известным препаратом со схожей структурой является вакцина Оксфордского университета Астрозенека.
Однако эти медикаменты не единственные препараты с наличием вектора. По подобной методике было создано множество вакцин, которые основаны на использовании генетически модифицированных вирусов. Если говорить о том, какие векторные вакцины существуют в мире, в качестве примера можно привести прививки от таких заболеваний, как:
Векторные вакцины – преимущества и недостатки
Все создаваемые лекарственные препараты, кроме явных плюсов имеют и свои недостатки. Основным преимуществом векторных вакцин является высокая иммуногенность. Это означает, что после введения иммунный ответ возникает у каждого привитого пациента. Об этом свидетельствует высокий титр антител в сыворотке крови.
Однако это преимущество можно рассматривать одновременно и как минус. Главные недостатки векторных вакцин специалисты связывают с малой их изученностью. Препараты раннее не были изучены на большой популяции. В результате врачи не могут говорить о длительных перспективах и продолжительности иммунитета, который формируется в результате вакцинации препаратами на основе векторов. Данные минусы векторных вакцин зачастую становятся препятствием для их массового производства.
Как делают векторную вакцину?
До того как будет изготовлена вакцина векторного типа, первоначальный биоматериал подвергают многократной очистке. За основу, вектор, берут обезвреженные микроорганизмы или вирусы. При этом ученые должны обладать всей необходимой информацией для изготовления безопасной вакцины. В каких клетках могут расти эти вирусы, как реагирует на них организм, каким способом быстро размножить их в условиях лаборатории и наладить производство – одни из многочисленных задач, которые решают ученые перед запуском вакцины в клинические испытания.
Если же попытаться вкратце рассмотреть алгоритм создания векторной вакцины, то в сложном технологическом процессе можно выделить следующие этапы:
Побочные эффекты векторных вакцин
По той информации, что имеется у ученых и получена в результате клинических наблюдений, векторные вакцины являются самым безопасным типом препаратов. Пациенты, которые прививались этими препаратами, редко предъявляют жалобы на побочные эффекты. Однако ввиду индивидуальных особенностей каждого организма полностью исключить появление негативных последствий нельзя. Необходимо учитывать, как действует векторная вакцина на конкретного пациента, и в случае тяжелой реакции отказаться от ее повторного применения.
В большинстве случаев они подобны тем неприятным ощущениям, которые наблюдаются на ранних этапах ОРВИ и гриппа. Кроме того, возможны реакции со стороны кожи в месте введения. Из распространенных побочных эффектов врачи называют:
Чем опасны векторные вакцины?
Основная опасность векторных вакцин – их малая изученность. Врачи не могут точно сказать, как отреагирует конкретный организм на введение препарата. Однако при этом специалисты уверены, что риски заражения инфекцией в результате вакцинации полностью исключены. Векторные вакцины не содержат инактивированных вирусов, бактерий, убитые формы патогенов, поэтому заражения быть не может.
Чем грозит векторная вакцина в будущем?
Ввиду того что в составе вакцины присутствует генный материал патогенных микроорганизмов, вирусов, теоретически она может воздействовать на человеческие гены. Однако ученые полностью исключают воздействие на геном человека векторных вакцин. Они лишены белковых структур, способных вживаться в генетический код. При этом скептически настроенные специалисты утверждают, что данная ситуация при определенных обстоятельствах может иметь место. В таком случае предугадать возможные мутации и патологии сложно.
О векторной вакцине в прозе
(Данная статья отражает субъективное мнение автора. Составлена на основе анализа научных публикаций и видеообращений размещённых на электронных ресурсах по актуальной теме (иммунизация) разных авторов, являющихся химиками-генетиками, врачами-биологами, врачами-эпидемиологами, врачами-инфекционистами и иных специалистов в области иммунизации. Не является пропагандистской или агитационной. Не рекомендуется прочтению людьми с неуравновешенной психикой, а также теми, кто признаёт только своё мнение, которое может оказаться утрированным или ошибочным в силу скудоумия или иных причин.
В соответствии со ст. 29 Конституции РФ «Каждому гарантируется свобода мысли и слова. Не допускаются пропаганда или агитация, возбуждающие социальную, расовую, национальную или религиозную ненависть и вражду. Запрещается пропаганда социального, расового, национального, религиозного или языкового превосходства»)
В Е К Т О Р Н Ы Е В А К Ц И Н Ы
Проникая внутрь клетки, векторная вакцина вызывает экспрессию патогенных белков, провоцируя, таким образом, иммунный ответ.
Основная проблема заключается в «ЭФФЕКТЕ АНТИТЕЛОЗАВИСИМОГО УСИЛЕНИЯ ИНФЕКЦИИ».
В организме вырабатываются антитела, но эти антитела не защищают от заражения, не защищают от антигена, а связываясь с антигеном, наоборот протаскивают его внутрь клетки, обезпечивая заражение.
Кроме того, они образуют иммунные комплексы и тем самым провоцируют иммунную систему на неадекватный гипертрофированный иммунный ответ и приводят к аутоиммунным патологиям.
В случае с иммунными заболеваниями это аутоиммунная патология лёгких, которая очень напоминает пневмонию и которая, скорее всего, была у ряда пациентов на первом и втором этапах (весной и осенью) происходящих событий.
В связи с чем, для её лечения было предложено использовать гидроксихлорохин и дексаметазон, являющиеся иммуносупрессорами, то есть препаратами подавляющими иммунный ответ, не подходящими для лечения обыкновенной пневмонии.
В состав препарата, который назвали «Спутник-V», разработанный НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи против вируса SARS-CoV-2 входит два компонента: рекомбинантные аденовирусные частицы двух штаммов, провоцирующие инфекции верхних дыхательных путей и содержащие ген S-белка вируса SARS-CoV-2.
АДЕНОВИРУСНЫЕ ВЕКТОРЫ выполняют функции доставки генетического материала в клетки и используются, как сказано было выше, в экспериментах по редактированию генома.
Они способны переносить встроенный в них ген S-белка вируса SARS-CoV-2 и встраивать его в геном клеток млекопитающего.
Вы представляете, что это такое?
Этот белок удалить из генома человека невозможно и что будет с организмом такого человека неизвестно…
К примеру, американский математик и генетик, член Национальной академии наук США, профессор МIT Эрик Лендер выражая мнение о технологии CRISPR (редактирование генома) сказал: «мы по прежнему слишком многого не знаем о геноме. Устранение генов, которые на первый взгляд попадают «в очередь на ликвидацию», вполне может привести к непредвиденным последствиям».
Кроме указанного препарата был зарегистрирован ещё другой препарат, представляющий собой смесь трёх белков, конъюгированных с S-белками вируса SARS-CoV-2 и какие это белки, разработчики НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи в инструкции к препарату не уточняют.
Но, согласно заявлению руководителя отделения микробиологии латентных инфекций НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи доктора медицинских наук Виктора Абрамовича Зуева в состав вакцины «Спутник-V» входят диплоидные клетки из легочной ткани фибробластов абортированного зародыша женского пола, которые в условиях специальной среды выращивания превратились в «перевиваемые культуры».
Другим настораживающим фактом является то, что людям, которые приходят сейчас на вакцинацию «Спутник-V» дают подписывать СОГЛАШЕНИЕ об участии в испытаниях вакцины от новой коронавирусной инфекции с листком ДОБРОВОЛЬНОГО ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ НА МЕДИЦИНСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО, и все последствия за вакцинацию возлагаются на вакцинируемого.
В случае если вакцинируемый получит тяжёлое заболевание или станет в результате наступивших поствакцинальных осложнений инвалидом, никакой компенсации от компании и даже государства он не получит.
На официальном сайте НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи опубликован перечень побочных эффектов, которые вызывает вакцинация «Спутник-V» и который по известным причинам не может быть исчерпывающим.
Что же касается медицинских иммунобиологических препаратов, производимых англо-шведской фармацевтической компанией «AstraZeneca plc» и американской фармацевтической транснациональной компанией «Pfizer», так они также относятся к классу векторных вакцин, и какой будет экспрессия патогенных белков, как и спровоцированный иммунный ответ сказать затруднительно.
По утверждению Елены Кириченко в иммунобиологических препаратах указанных зарубежных компаний используются мРНК-частицы, которые обладают способностью вмешиваться в эпигенетическое регулирование, то есть мРНК-частицы способны менять экспрессию генов и тем самым оказывать влияние на весь геном, не меняя его нуклеотидной последовательности.
Уже известно, что мРНК-частицы участвуют в таких процессах, как «дифференциация стволовых клеток» и «образование раковых опухолей».
Точно такие же частицы были использованы в векторных вакцинах против лихрадки Эболы, разработанных в 2015 году НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи.
Таким образом, все указанные составы имеют много общего и нацелены на выработку антител к S-белкам вируса.
Все составы, которые разрабатывались до 2019 года с целью выработки организмом антител к S-белкам признаны малоэффективными и показали то, что антитела к S-белкам приводят к антителозависимому усилению инфекции.
То есть, после вакцинации данным составом, в организме вырабатываются антитела, но при последующем заражении патогенами, против которых проводилась профилактика, может произойти аутоиммунная реакция, ведущая к заболеванию, которое, например, может напоминать тяжёлую пневмонию лёгких.
В КЛАССИЧЕСКОМ СМЫСЛЕ УКАЗАННЫЕ СОСТАВЫ ВАКЦИНАМИ НЕ ЯВЛЯЮТСЯ!
Третьим настораживающим фактом является и то, что фармацевтические компании «Pfizer» и «AstraZeneca», в том числе и НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи «СНИМАЮТ С СЕБЯ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ЗА ПОСЛЕДСТВИЯ ВАКЦИНАЦИИ» на основании пролонгированных с правительствами многих стран соответствующих соглашений.
Кроме этого НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи и фармацевтические компании «Р-Фарм» подписали с компанией «AstraZeneca» соглашение о разработке и реализации программы клинических исследований комбинации вакцин от коронавируса.
Мало кто из простых обывателей может знать о том, что все вакцины делятся на живые и мёртвые (инактивированные), а те, в свою очередь, на противовирусные и антибактериальные.
«Живые вакцины» – это вакцины, содержащие штамм вируса или бактерии, ослабленный действием антибиотика.
«Инактивированные вакцины» – это вакцины, имеющие микробные частицы, убитые методом термической обработки или воздействием клеточного яда.
В СССР всех людей старались прививать живыми вакцинами, и противовирусные вакцины тогда считались безполезными, так как вирус постоянно мутирует и видоизменяется.
В то время все вакцины соответствовали требованиям безопасности и эффективности, а также были апробированными на наличие поствакцинальных осложнений, которые могут проявиться спустя много лет после вакцинации и вызвать тяжёлую аутоиммунную реакцию, ведущую к аутоиммунному заболеванию и преждевременной смерти.
Такого же мнения придерживается Александр Редько, профессор, доктор медицинских наук, академик РАЕН, и Пламен Пасков, ветеринарный врач-инфекционист, владелец ветеринарной фармацевтической компании ООО «Эдлинай Ко», которые поясняют о том, что при сертификации перечисленных вакцин, их не проверяют на точный молекулярный состав и наличие нано-частиц, доверяя только сопроводительной документации производителя.
В контексте данной темы уместным будет рассмотреть и вопрос о ПЦР-тестах, которые делают всем, кого подозревают в инфицировании SARS-CoV-2.
По утверждению Светланы Герасенко врача-инфекциониста, указанные ПЦР-тесты в 90% случаев дают ложноположительные результаты, а при таких обстоятельствах существует вероятность заражения здоровых людей в условиях стационара, куда их, обычно, помещают на основании результатов данных тестов.
Согласно же заявлению лауреата нобелевской премии по химии, доктора Керри Муллиса, открывшего в 1986 году полимеразную цепную реакцию, основными функциями полимеразной цепной реакции являются: увеличение числа копий ДНК, введение мутации, сращивание фрагментов ДНК, диагностика наследственных заболеваний, установление отцовства, клонирование и выделение новых генов, но ни как невыявление РНК или ДНК вирусов.
К примеру, бывший вице-президент фармацевтической компании «Pfizer» Майк Идон, совместно со своими коллегами заявил: «Если бы ПЦР тест не использовался для обнаружения вирусной инфекции, то не было бы никакой пандемии и никакого локдауна, и все было бы воспринято как средняя или лёгкая волна гриппа».
В этой же статье он делает вывод: «Я объяснил, как неисправный диагностический тест использовался и продолжает использоваться не для диагностики болезни, а, кажется, исключительно для создания атмосферы страха».
Американская журналистка Джина Колата ещё в 2007 году провела журналистское расследование и написала статью «Вера в быстрое тестирование ведет к эпидемии, которой не было» опубликованнуюю в «New York Times», в которой она сообщала, что «объявление пандемий на основе «ПЦР-тестов» может закончиться катастрофой».
По мнению известного итальянского врача доктора Роберто Петролла, применяемые ныне «тампон-тесты» (in vitro) для выявления вируса в слизистых, представляющие собой тесты в виде тампона, который вставляют в полость носоглотки, только усугубляют положение, способствуя заражению.
На слизистой носоглотки человека могут находиться различные микроорганизмы, бактерии и вирусы, которые он вдыхает из окружающей среды и которые задерживаются волосками слизистой и вместе с дыханием выводятся обратно в окружающую среду.
Вместе с ними могут быть и условно патогенные бактерии, которые живут в ротовой полости и при обычных условиях не доставляют безпокойства, поскольку сама слизистая вырабатывает иммуноглобулины, уничтожающие инфекцию.
Тампон-тест нарушает целостность слизистой оболочки, на поверхности которой образуется рана, через которую вирусы и микроорганизмы могут попасть в кровеносный поток, после чего человек может заразиться.
Со слов Игоря Гундарова, доктора медицинских наук, кандидата философских наук, академика РАЕН, Главного научного сотрудника НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова «пандемия коронавируса» является спектаклем, приравниваемым к «психотерроризму», и что нет никаких оснований для пандемии, так как нет превышения «установленного порога», а имеет место информационный вброс, перед которым мы все беззащитны. Такое же положение, по его мнению, обстоит и с объявленной массовой вакцинацией сомнительными составами.
Мир делится на тех, кто считает, что вакцинация является одним из средств иммунопрофилактики широкого спектра инфекционных заболеваний различной этиологии, а также на тех, кто придерживается иных взглядов, имеющих научное обоснование, но почему-то, если дело касается новых иммунопрофилактических составов от вируса SARS-CoV-2 (коронавируса), как отечественных, так и зарубежных, то объективный подход в освещении данного вопроса является явно нежелательным.
Почему такой человек как Билл Гейтс, являющийся одним из владельцев компании Microsoft Corporation и главным спонсором Всемирной Организации Здравоохранения, не имеющий какого-либо отношения к иммунологии, так усердно ратует за вакцинацию, называя её одним из средств сокращения численности населения?
Почему власти многих государств не хотят прислушиваться к мнению известных врачей-вирусологов и иммунологов, не связанных в своей деятельности с фармацевтическими компаниями?
Почему всё, что противоречит официальной политике, отрицается, несмотря даже на очевидные факты, доказывающие обратное?
2. Все разработанные ныне составы имеют много общего и нацелены на выработку антител к S-белкам вируса, что приводит к антителозависимому усилению инфекции и является причиной аутоиммунных реакций, вызывающих аутоиммунные патологии, ведущих к тяжёлым заболеваниям, которые могут быть отложенными во времени и проявиться не сразу.
3. В указанных вакцинах содержится или могут содержаться неполная последовательность S-белков вируса SARS-CoV-2, фрагменты рекомбинантной ДНК, элементы диплоидных клеток из легочной ткани фибробластов абортированного зародыша женского пола или мРНК-частицы, способные менять экспрессию генов и тем самым оказывать влияние на весь геном, не меняя его нуклеотидной последовательности, и каков в таком случае будет иммунный ответ до конца неизвестно.
4. В любом случае иммунизация (вакцинация) против RSV, SARS-CoV (коронавирус) или гриппа при повторном заражении способна вызывать тяжелейшие аутоиммунные реакции и вести к смерти (от авт. Элена Кириченко, химик-генетик)
6. Разработанные против SARS-CoV-2 векторные вакцины не соответствуют требованиям безопасности и эффективности, что проверяется только доклиническими и клиническими испытаниями на протяжении многих лет (от пяти до пятнадцати включительно), а не нескольких месяцев или одного года и кроме этого, все они имеют широкий ряд побочных эффектов и могут вызывать поствакцинальные осложнения.
7. То, что назвали вакцинацией, фактически является экспериментом, связанным с испытанием новых иммунобиологических препаратов различных по составу, вызывающих экспрессию патогенных белков и провоцирующих иммунный ответ.
ПОСЕМУ, ПРИ ТАКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ, РЕШЕНИЕ О ВАКЦИНАЦИИ УКАЗАННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ (ВЕКТОРНЫМИ ВАКЦИНАМИ) КАЖДЫЙ ДОЛЖЕН ПРИНИМАТЬ ДЛЯ СЕБЯ САМОСТОЯТЕЛЬНО!
Как правило, прежде чем вакцинировать кандидата, проводится пальпация его внутренних органов с целью выявления состояния поджелудочной железы и печени, составляется полный анамнез на хронические заболевания, иные противопоказания и возможные осложнения, и только после этого, профильным врачом (иммунологом) принимается решение о вакцинации указанного кандидата.
Кандидатов имеющих хронические заболевания, различные патологии и противопоказания вакцинировать категорически запрещено!
Необходимо также помнить, что вакцинация является одним из видов медицинского вмешательства, на которое требуется письменное согласие и согласно закону, не является обязательной, за исключением утверждённого постановлением правительства перечня профессий, требующих наличия профилактических прививок, которое имеет меньшую юридическую силу по сравнению с законом.
2) Учайкин, В. Ф. Руководство по клинической вакцинологии : руководство для врачей / В. Ф. Учайкин, О. В. Шамшева ; В.Ф.Учайкин, О.В.Шамшева. – Москва : Общество с ограниченной ответственностью Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006. – 592 с. – ISBN 5970401897.
5) ВРАЧИ ОТВЕТИЛИ URL: https://www.youtube.com/watch?v=brtS4j6X67Q
6) Михаил Набока, Пандемия коронавируса и суд народов URL: http://proza.ru/2020/04/29/1687
7) Всероссийская вакцинация или угроза национальной безопасности? | Прямой эфир 02.02.2021 в 12.00 Мск URL: https://www.youtube.com/watch?v=L-H-BQ87-Y0&t=615s
8) Элена Кириченко, Состав вакцины Спутник V URL: http://proza.ru/2020/08/21/1094
9) Элена Кириченко, Что нужно знать о вакцинации против sars-cov-2 URL: http://proza.ru/2021/02/04/1224
10) Надежда Жолобак: Когда вакцинирование может запускать процесс самоуничтожения собственных клеток? https://www.youtube.com/watch?v=ipHa6vbXgfE&t=149s
11)Faith in Quick Test Leads to Epidemic That, The New York Times, 22.01.2007, by Gina Kolata, URL: https://www.nytimes.com/2007/01/22/health/22whoop.html (дата обращения 19.02.2021)
12) Lies, Damned Lies and Health Statistics – the Deadly Danger of False Positives, The Daily Sceptic, 20.09.2020, by Dr Michael Yeadon, URL: https: // dailysceptic.org / / (дата обращения 19.02.2021)
Данная статья отражает субъективное мнение автора. Составлена на основе анализа научных публикаций и видеообращений размещённых на электронных ресурсах по актуальной теме (иммунизация) разных авторов, являющихся химиками-генетиками, врачами-биологами, врачами-эпидемиологами, врачами-инфекционистами и иных специалистов в области иммунизации. Не является пропагандистской или агитационной. Не рекомендуется прочтению людьми с неуравновешенной психикой, а также теми, кто признаёт только своё мнение, которое может оказаться утрированным или ошибочным в силу скудоумия или иных причин.
В соответствии со ст. 29 Конституции РФ «Каждому гарантируется свобода мысли и слова. Не допускаются пропаганда или агитация, возбуждающие социальную, расовую, национальную или религиозную ненависть и вражду. Запрещается пропаганда социального, расового, национального, религиозного или языкового превосходства».
Фото из интернета в свободном доступе
Вакцинация без мифов
Человечеству не удалось справиться с распространением COVID-19 с помощью одних только противоэпидемических мер. Ученые считают, что пандемия не остановится до тех пор, пока большая часть населения планеты (более 80 %) не приобретет иммунитет к возбудителям этой инфекции, второй год циркулирующей в человеческой популяции. Добиться как личного, так и коллективного иммунитета можно двумя путями: либо переболеть, либо вакцинироваться. А учитывая, что риск умереть от этой болезни в случае тяжелого течения составляет примерно 1 к 30, то выбор очевиден. Тем более что за невероятно короткое время удалось создать много эффективно действующих вакцин, разработанных на самых разных технологических платформах
Считается, что история вакцин начинается с британского врача Эдварда Дженнера и французского микробиолога Луи Пастера – изобретателей живых и инактивированных вакцин. Однако на самом деле идея имитировать инфекцию в целях профилактики родилась более тысячи лет назад в Китае и Индии, где стали заражать здоровых людей возбудителем натуральной оспы. Риск умереть в результате такой процедуры был в 20–30 раз меньше, чем от спонтанной инфекции.
Заслуга же Дженнера состоит в том, что он предложил вакцинировать людей не возбудителем человеческой болезни, а подобным, но безопасным для них агентом, вызывающим коровью оспу. К этому решению врач пришел благодаря наблюдениям, что доярки не болеют оспой. После успешных экспериментов такая вакцинация стала общепризнанной. Утверждение появившихся уже тогда антивакцинаторов, что таким образом люди превратятся в коров, не смогло этому помешать.
Следующий шаг сделал спустя почти сотню лет Пастер, который предложил «убивать» или ослаблять возбудителя инфекции перед вакцинацией. А поскольку он был по образованию химиком, а не врачом, то ему противостояли, и довольно мощно, уже сами медики. Но разработанная им для крупного рогатого скота вакцина от сибирской язвы резко снизила заболеваемость и смертность животных и ухаживающих за ними людей, а прививка от бешенства спасла множество человеческих жизней в разных странах. И антивакцинаторы затихли.
Очередным прорывом в противовирусных вакцинных технологиях стало создание так называемых субъединичных белковых вакцин, которые содержат не весь вирус, а только его белки, необходимые для стимуляции иммунитета. Первая такая вакцина была разработана против вируса гепатита В, поскольку оказалось невозможным получить достаточное количество инактивированной вакцины против этой болезни.
В первой субъединичной белковой вакцине против гепатита В использовался оболочечный вирусный белок HBsAg, выделенный из плазмы хронически инфицированных доноров. Но очень скоро выяснилось, что необходимой для этого донорской крови не хватает. И вот в 1979 г. в США с помощью генной инженерии был впервые получен рекомбинантный белок HBsAg. Его продуцентами стали генно-модифицированные клетки дрожжей, в которые был встроен ген, кодирующий вирусный белок.
Новую технологию было легко масштабировать, а стоимость препарата была значительно меньше по сравнению с плазменной вакциной (которая к тому же могла содержать возбудителей и других болезней). Эта рекомбинантная белковая вакцина более пяти лет тестировалась FDA (Food and Drug Administration, USA) перед тем, как прийти на смену плазменной. Она защищает от заражения на срок не менее 30 лет, и сегодня ею прививают всех новорожденных практически во всех странах мира.
Применение генно-инженерных технологий для создания вакцин обернулось колоссальным успехом. Через 20 с лишним лет с использованием аналогичного подхода были разработаны вакцины против папилломавирусной инфекции, которые сейчас применяются в более чем 90 странах мира. Основные компоненты таких вакцин – поверхностные белки – нарабатывают в клетках эукариот, высших организмов с оформленным ядром, к которым относятся и дрожжи. Это связано с тем, что вирусные белки должны быть гликозилированы, чтобы сформировать правильную структуру и вызывать «правильный» иммунный ответ, а в клетках бактерий, которые чаще всего используют в биотехнологическом производстве, соответствующие механизмы отсутствуют.
Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV‑2, буквально всколыхнувшая весь мир в начале 2020 г., не оставила времени для размышлений. Стало ясно, что для того, чтобы максимально быстро получить вакцину, необходимы разработки сразу в нескольких направлениях.
Векторный транспорт
«Классические» инактивированные вакцины против COVID‑19 разработаны, испытываются и уже применяются во многих странах мира (Индии, Китае, Казахстане, России, Франции, Турции, Иране и др.). При их производстве высокоочищенные препараты коронавируса инактивируют (как правило, бета-пропиолактоном – высокоактивным алкилирующим агентом, или формальдегидом), а в качестве стимулятора иммунного ответа (адъюванта) добавляют гидроокись алюминия. Основная трудность – для производства такой вакцины необходим высокопатогенный живой вирус в больших количествах, который можно получить в условиях биологической безопасности – BSL‑2 или даже BSL‑3, подразумевающей помещения со сложными инженерными системами для фильтрации воздуха и дезактивации всех отходов, недешевое оборудование и обязательные защитные костюмы для персонала в течение всего рабочего дня.
Инактивированные вакцины производятся по разным технологиям уже более ста лет, и фактически они представляют собой цельные вирусные частицы, но как бы «зашитые» химическими скрепками без возможности раскрыться. Поэтому в результате иммунизации антитела на их внутренние белки чаще всего не образуются. При грамотном производстве такие вакцины дают при введении минимум побочных реакций, но далеко не всегда – полноценный и долговременный иммунитет.
К примеру, так и не удалось получить эффективные инактивированные вакцины против паротита, ВИЧ-инфекции, гепатита С и вируса герпеса, а для вируса кори инактивированная вакцина оказалась очень дорогой. Что касается коронавируса SARS-CoV‑2, то эффективность инактивированных вакцин оказалась существенно ниже по сравнению с векторными и мРНК-вакцинами, о которых пойдет речь ниже (70–80 против 90–95 %). Так что минимум побочных реакций у вакцины – это хорошо, но более важна ее эффективность.
Уже несколько десятков лет у разработчиков вакцин были в запасе еще два новаторских подхода. Развивались они давно, но из-за консерватизма контролирующих органов до 2020 г. эти разработки оставались на стадии клинических испытаний.
Почему мы считаем COVID‑19 опаснее гриппа? Потому что смертность от гриппа в среднем составляет примерно 0,02 % от числа заболевших, а от новой коронавирусной инфекции она как минимум в 100 раз выше.
В целом данные по смертности от COVID‑19 очень разнятся для разных стран и разных периодов пандемии. С чем это связано? В Италии в 2020 г. на эту инфекцию списывали все смерти в больницах с положительным диагнозом на SARS-CoV‑2 – независимо от того, умирал пациент от дыхательной недостаточности или от других причин. В результате формально смертность от COVID‑19 составляла 6 %. В России же в 2020 г. «считали» наоборот, и реальная смертность занижалась.
Чтобы оценить действительную ситуацию со смертностью от COVID‑19, обратимся к официальным данным Департамента здравоохранения г. Москвы*. Так, с января по апрель 2020 г. смертность в Москве выросла на 3,7 % по сравнению с таким же периодом 2019 г. (42,8 и 41,3 тыс. человек соответственно). При этом наибольшая разница была в апреле – в разгар эпидемии.
В качестве причин более половины дополнительных смертей указаны болезни системы кровообращения (БСК). А виновником около четверти всех случаев «прибавочной» смертности оказался COVID‑19. Однако во многих случаях он же указывался в свидетельствах о смерти одновременно с теми же БСК. Очевидно, что именно коронавирус стал «катализатором» развития основного заболевания, и это относится к болезням не только сердечно-сосудистой, но и дыхательной системы.
Таким образом, реальная летальность от коронавируса в Москве за первые 4 месяца 2020 г. составила 2 % от официально заболевших, если брать во внимание лишь те случаи, где он являлся единственной причиной, и 3,8 % – если учитывать его в качестве не только основного, но и сопутствующего заболевания
Во-первых, это векторные вакцины, работы над которым ведутся с 1980-х гг. В этом случае в генетический материал непатогенного вируса вставляют ген основного иммуногенного белка патогена, и этот «гибрид» (непатогенный и чаще всего неспособный размножаться в организме человека) используют для вакцинации.
Когда такой рекомбинантный вирус попадает в клетки, информация с вирусного генома «считывается» в виде матричной РНК, по которой в клетке синтезируются вирусные белки, включая тот самый встроенный иммуногенный белок патогена. Далее этот белок, как при обычной инфекции, встраивается в клеточную мембрану, имитируя ситуацию заражения организма инфекционным агентом, не утратившим способность к размножению. Организм реагирует на такой экспонированный на клетке белок формированием иммунного ответа.
В качестве векторов-переносчиков генов иммуногенных вирусных белков испытывались разные вирусы: осповакцины, кори, аденовирусы, везикулярного стоматита, желтой лихорадки, альфа- и флавивирусы и др. Еще до 2020 г. ряд таких кандидатных вакцин дошел до клинических испытаний 1—2-й фазы, показав свою перспективность, но дальше этого дело не пошло. Кстати сказать, в 1990-е гг. несколько кандидатных вакцин были разработаны в новосибирском ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор», но контролирующие органы тогдашнего российского Минздрава не пустили их дальше первых двух фаз клинических испытаний, мотивируя это тем, что таких вакцин раньше не было. Но ведь и до Пастера не было инактивированных вакцин!
Слово о «Спутнике»
Ярким примером векторных вакцин может служить российский «Спутник V»**. Эта двухкомпонентная вакцина сконструирована на основе двух разных серотипов человеческого аденовируса – 26 и 5. Для выработки иммунного ответа на коронавирус в геном каждого из штаммов были вставлены ДНК-копии гена, кодирующего основной коронавирусный белок оболочки S. Он вставлен таким образом, чтобы в инфицированных клетках синтезировалась матричная РНК, кодирующая именно этот белок.
Почему использовались два вектора-переносчика? Это связано с тем, что только живые аттенуированные (на основе ослабленных возбудителей) вакцины, да и то не все, обеспечивают хороший иммунный ответ после единственной инъекции. А инактивированные и субъединичные дают надежный иммунный ответ только после двух или трех инъекций. «Спутник V» сделан на основе двух серотипов аденовируса, чтобы сформировавшийся иммунитет к аденовирусным антигенам первой компоненты не мешал формированию усиленного иммунного ответа на вирусный белок при второй инъекции.
Еще одна особенность векторных вакцин, о которой уже упоминалось: сами вирусные носители не размножаются в организме человека. Для этого, к примеру, у аденовируса удаляют часть генов из области Е (так называемых ранних генов), отвечающей за его копирование и «маскировку» от иммунной системы. Такой дефектный вирус не может вызвать у вакцинированного аденовирусную инфекцию: он лишь некоторое время производит целевой продукт и часть своих белков, после чего погибает.
Поэтому и размножать его приходится в специальных клеточных культурах, в геномах которых имеются недостающие аденовирусные гены.
«Спутник V» зарегистрирован более чем в 60 странах мира и применяется, помимо России, в таких государствах, как Аргентина, Венгрия, Сан-Марино, Алжир и другие. В случае его регистрации в Европейском медицинском агентстве соответствующие сертификаты о вакцинации будут действовать и в странах ЕС.
Все применяемые ныне векторные вакцины, как и «Спутник V», создавались на базе аденовирусов. Вместе с тем шли работы и по созданию вакцин против COVID‑19 на основе вирусов кори, осповакцины, гриппа и других векторов, но большинство из них не показало хорошего защитного эффекта. Российский «Спутник V» по всем характеристикам сейчас считается одной из лучших векторных вакцин. И хотя поствакцинальные реакции на него довольно существенные, он формирует сильный иммунитет.
Как создается аденовирусная векторная вакцина? Из генома аденовируса вырезаются фрагменты (области E 1 и E 3), которые позволяют ему размножаться и обходить иммунную систему. Такой вирус называется нереплицирующимся, т. е. неспособным копировать сам себя. Далее на место гена E 1 встраивается искусственно синтезированный ген, кодирующий чужеродный белок-антиген. Получается конструкция, состоящая из неразмножающегося аденовируса, которая способна производить белки-мишени, но не способна скрыть свое присутствие в инфицированной клетке от внимания иммунной системы
Один из часто возникающих вопросов в отношении всех векторных вакцин: можно ли использовать их для ревакцинации, ведь в организме формируется иммунитет и против самих вирусных носителей? Точный ответ на него могут дать только результаты испытаний. Но согласно предварительным данным, такие вакцины можно применять для повторной вакцинации уже через полгода. И пусть с меньшей эффективностью, но зато и без существенных поствакцинальных реакций.
К середине 2021 г. для вакцинации стали применяться четыре векторных вакцины – все на основе разных дефектных аденовирусов с встроенным полным геномом поверхностного S-белка исходного варианта нынешнего коронавируса SARS-CoV‑2:
• «Спутник V» (Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии Н. Ф. Гамалеи, Россия; носители – аденовирусы 26-го и 5-го серотипов; две инъекции через 21 день, эффективность 91,4 %);
• Вакцина Oxford/AstraZeneca (Великобритания и ЕС; носитель – аденовирус шимпанзе 26-го серотипа, две инъекции через 14 дней, эффективность 76 %);
• Вакцина Johnson&Johnson (США; носитель – аденовирус 26-го серотипа человека; одна инъекция, эффективность 64—73 % по данным испытаний в США, Южной Африке и Бразилии);
• Вакцина Convidecia (CanSino Biologics и Институт биологии Академии военных наук НОАК, Китай; носитель – аденовирус 5-го серотипа; 1 инъекция, эффективность 65,28 %)
Суть – в пузырьках
Помимо векторных вакцин, усилия ученых направлены на создание так называемых мРНК-вакцин. В случае их применения в организм попадает не генетический материал вирусов, а лишь матричная РНК – готовая основа для синтеза патогенного вирусного белка, который должен вызывать иммунный ответ. Для доставки в наши клетки такая мРНК «пакуется» в специально разработанные липидные пузырьки.
Результаты клинических испытаний вакцины «Спутник V» опубликованы в двух статьях во всемирно известном научном журнале The Lancet, который основан в 1823 г. и является вторым по цитируемости общемедицинским журналом мира после New England Journal of Medicine (Logunov, Dolzhikova, Zubkova et al., 2020; Logunov, Dolzhikova, Shcheblyakov et al., 2021). И хотя придирчивые читатели задали в комментариях к этим публикациям непростые вопросы, авторы на большинство из них достойно, на мой взгляд, ответили. А подобные дискуссии в этом журнале не редкость
Американская компания Moderna была основана десять лет назад для разработки именно этого типа вакцин. К 2020 г. она создала уже восемь кандидатных вакцин против целого ряда респираторных вирусных инфекций. Как минимум три из них еще несколько лет назад прошли первые фазы клинических испытаний на добровольцах.
Механизм работы вакцины, созданной в Moderna против SARS-CoV‑2, примерно такой же, как у векторных, только проще. Она состоит из липидных пузырьков, заполненных раствором, который содержит молекулы матричной РНК, кодирующей все тот же коронавирусный белок S. При введении в мышечную ткань эти пузырьки сливаются с мембраной клеток, и мРНК высвобождается. А далее все происходит, как описано выше для векторных вакцин. Иначе говоря, иммуногенная часть этой вакцины аналогична той, что и у применяющихся сейчас векторных.
Другую популярную мРНК-вакцину разработала крупнейшая американская транснациональная компания Pfizer совместно с небольшой германской фирмой BioNTech. Она действует по тому же принципу, однако ее мРНК сконструирована немного по-другому, имеются отличия и в составе липидных пузырьков.
Эти вакцины требуют ввода двух инъекций одним и тем же препаратом. Эффективность их весьма высока – более 90 %, и сейчас они – самые массовые в производстве и применении. Преимущества мРНК-вакцин очевидны. Во-первых, при их использовании в организме не возникает иммунных реакций на «сопутствующие» компоненты самой вакцины, как в случае векторных. Во-вторых, при необходимости разработки вакцины против другого возбудителя нужно просто заменить одну матричную РНК на другую.
Это очень перспективный подход к конструированию вакцин. Недостаток у подобных вакцин один: их надо хранить и перевозить при достаточно низких температурах. Правда, им страдает и ряд векторных вакцин.
Вакцина и организм
Общее воздействие на организм человека как векторных, так и мРНК-вакцин нетрудно оценить.
Как известно, в нашем организме примерно 30 трлн (30х10 12 ) клеток. В одной дозе векторной вакцины «Спутник V», согласно инструкции, 10 11 вирусных частиц. Таким образом, одна доза вакцины может, в принципе, заразить одну клетку из 300, т. е. 0,3 % от общего числа. Фактически эта цифра будет на один-два порядка меньше, потому что на одной эпителиальной клетке имеются десятки рецепторов для аденовируса. Заметим, что в случае инактивированных вакцин число вводимых в организм вирусных частиц имеет близкий порядок – 10–50 млрд, так что рассуждение о большем вреде векторных вакцин в сравнении с инактивированными не обосновано.
Что касается мРНК-вакцин, то на сайте компании Pfizer не указано количество молекул матричной РНК в дозе вакцины, поэтому нельзя оценить, сколько их попадает в организм в результате одной инъекции. Но, исходя из логических соображений, доля клеток, куда проникла молекула мРНК, вряд ли превышает такую же долю для аденовирусов в случае векторных вакцин.
У некоторых векторных аденовирусных вакцин против COVID‑19 была выявлена очень редкая побочная реакция в виде тромбообразования. В ряде случаев она привела даже к смертельным исходам, что вызвало серьезные беспокойства у населения. Такие осложнения были зафиксированы у 5–10 человек среди миллиона привитых вакциной Oxford/AstraZeneca и у 1–2 человек из миллиона привитых вакциной Johnson&Johnson, в которой используется в качестве носителя аденовирус 26-го серотипа, как и в первом компоненте «Спутника V». В отношении самого «Спутника V» подобной информации нет.
В нескольких препринтах, посвященных выяснению причин этих весьма серьезных осложнений, были выдвинуты три возможные причины: попадание основного содержимого шприца не в мышцу, а в крупный кровеносный сосуд; редкая генетическая особенность; повышенная свертываемость крови в день инъекции. Но все это пока рабочие гипотезы, которые проверяются. В любом случае вероятность этого осложнения при применении той же вакцины Johnson&Johnson сопоставима со смертью в собственной ванне – события, безусловно, крайне редкого.
Еще один вопрос, который иногда задают, касается феномена антителозависимого усиления инфекции. Как известно, обычно антитела способствуют фагоцитированию («заглатыванию») вируса иммунными клетками, что препятствует его размножению. Однако в некоторых случаях благодаря связыванию вирусной частицы с cубоптимальными антителами вирус после проникновения в иммунные клетки не деградирует, а, напротив, начитает активно размножаться. Это вызывает гибель иммунных клеток и, соответственно, усиление инфекции.
Такой феномен достоверно зафиксирован, к примеру, в отношении лихорадки денге: при перенесении человеком заболевания, вызванного одним из серотипов этого вируса, в случае заражения вирусом другого серотипа болезнь проходит намного тяжелее и доля смертельных случаев резко возрастает. То же самое наблюдалось при создании и применении первых вакцин против лихорадки денге, а также против малярии.
Предполагалось, что такое явление может наблюдаться и в случае коронавирусных инфекций, поэтому при разработке всех вакцин его учитывали и пытались отслеживать. К счастью, в случае COVID‑19 подобных осложнений до сих не выявлено, как при заболевании, так и при вакцинации (Halstead, Katzelnick, 2020).
Мир вакцинируется
Благодаря огромному «спросу» к 21 августа 2021 г. на стадии доклинических испытаний находилось уже 75 кандидатных вакцин. В клинических испытаниях на добровольцах участвовали 99 вакцинных препаратов, при этом треть из них – на завершающей, 3-й фазе. И уже больше десятка вакцин было в ряде стран разрешено для применения полностью либо ограниченно.
Все ведущие вакцины в мире до сих пор испытываются в рамках 3-й фазы клинических испытаний с участием десятков тысяч человек, которые закончатся не ранее осени 2021 г. Но если бы их не начали применять уже полгода назад, то число смертей от коронавирусной инфекции было бы в несколько раз больше.
Наиболее масштабно производятся мРНК-вакцина компании Pfizer и векторная вакцина компании Johnson&Johnson. В шестерку самых массовых вошли также китайские инактивированные вакцины Sinovac и Sinopharm, векторная вакцина компании AstraZeneca и мРНК-вакцина компании Moderna. Затем – с большим отрывом – идет отечественный «Спутник V».
К середине августа 2021 г. в мире было произведено более 4,8 млрд доз вакцин, причем доля России в этом производстве – менее 1,5 % (около 40 млн доз)***. Так как практически все вакцины требуют двукратной вакцинации, этого объема достаточно, чтобы в принципе защитить более 2,4 млрд человек.
При вакцинации зарубежными вакцинами ни в одном случае не требуется определение титров антител. Противопоказания минимальны: ими служат только тяжелая текущая инфекция и сильная аллергическая реакция на первый компонент вакцины. Наиболее безопасными на сегодняшний момент считаются инактивированные и мРНК-вакцины, которые можно использовать и для беременных женщин. А недавно была доказана безвредность для беременных женщин и некоторых векторных вакцин (Shimabukuro, Kim, Myers, 2021).
По степени охвата вакцинированием все государства можно разделить на группы. В первой группе окажутся те страны, где более половины населения получили хотя бы одну дозу вакцины, во второй – где было вакцинировано более 25 %. В России к середине августа хотя бы одну дозу получило около четверти всего населения.
Для того, чтобы в сентябре полноценную прививку сделали 60 % россиян (такой показатель нужен для обеспечения минимального коллективного иммунитета, необходимого для окончания пандемии), требуется привить в шесть раз больше человек, чем это было сделано за первое полугодие 2021 г. А, к примеру, для прекращения пандемии при распространении коронавирусного варианта дельта нужно, согласно прогнозу ВОЗ, вакцинировать около 80 % населения (Abu-Raddad et al., 2021). До такого показателя Россия до конца 2021 г. не дойдет без кардинального – на порядок – ускорения темпов вакцинации.
В странах, где продолжают соблюдаться противоэпидемические меры, а доля вакцинированных приближается к 60 % (Великобритания, Израиль и др.), заболеваемость к июню 2021 г. упала до минимального уровня с начала года. Что касается ее июльского подъема в США и Великобритании (в первую очередь из-за распространения вирусного варианта дельта), то директор Центров по контролю и профилактике заболеваний в США Р. Валенски назвала его «в основном эпидемией непривитых». Однако нужно отметить, что вариант дельта в несколько раз более заразный, чем прежние, и в принципе способен «пробивать» иммунитет у некоторых давно вакцинированных людей.
В России на начало лета новой коронавирусной инфекцией переболело, по данным санкт-петербургских исследователей, около 30 % населения (Barchuk et al., 2021). В это время у нас началась мощная третья волна заболеваемости COVID‑19. Причин этому несколько: от пренебрежения противоэпидемическими мерами, включая защитные маски, и проведения масштабных публичных мероприятий до массового заноса из Индии варианта дельты. При этом одна из самых значимых причин – низкий уровень вакцинирования населения. И если мы кардинально не изменим ситуацию с вакцинацией и противоэпидемическими мерами, то у нас будут и четвертая, и пятая, и шестая волны.
Главное – это не просто издавать приказы, а тщательно отслеживать и контролировать их выполнение. Ведь, к примеру, вакцин у нас откровенно не хватает: «Спутник V» пока производится в недостаточном количестве, а ее первый компонент в качестве однокомпонентной вакцины «Спутник Лайт» лишь недавно был разрешен к использованию для пожилых людей. И в этом отношении совершенно непонятен призыв к ревакцинации, в то время как около трех четвертей населения не вакцинировано вообще.
Подводя итоги, можно сказать, что на сегодняшний день уже есть более-менее безопасные вакцины с эффективной защитой от этой инфекции.
За векторными вакцинами – будущее для здоровых людей, потому что разработать их можно быстро, они дают сильный иммунитет и относительно дешевы. Производство таких вакцин легко масштабировать, их проще перевозить и хранить. Но и поствакцинальные реакции на них есть. И в этом смысле самыми перспективными являются вакцины на основе мРНК, как наиболее очищенные и минимизированные по составу, а также числу и тяжести побочных реакций. Производство этих вакцин также можно масштабировать, однако они существенно дороже, а перевозить и хранить их надо при низких (до минус 70 ° С) температурах.
Нельзя забывать и о классических инактивированных вакцинах, которые сейчас массово выпускаются в Индии и Китае и начали производиться в России и Казахстане.
Но окончательно сравнить все вакцины против COVID‑19 можно будет только после финальных оценок их реального защитного эффекта, побочных реакций и безопасности, которые будут сделаны на основе анализа заболеваемости на больших выборках из вакцинированных и невакцинированных людей. Публикации подобных результатов ожидаются в начале 2022 г.
Безусловно, защитный эффект от любых вакцин может утрачиваться со временем, поэтому вакцинации от COVID‑19 станут, скорее всего, регулярными – раз в 2-3 года, а то и чаще. И SARS-CoV‑2, по-видимому, войдет в нашу жизнь так же, как в нее вошли вирусы гриппа, «обычные» коронавирусы и другие возбудители ОРВИ.
Abu-Raddad L. J., Chemaitelly H., Butt A. A. Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants // NEJM. 2021. V. 385. № 2. P. 187–189. DOI: 10.1056/NEJMc2104974
Halstead S. B., Katzelnick L. COVID-19 Vaccines: Should We Fear ADE? // The Journal of Infectious Diseases. 2020. V. 222. P. 1946–1950.
Logunov D. Y., Dolzhikova I. V., Zubkova O. V., et al. Safety and Immunogenicity of an rAd26 and rAd5 Vector-based Heterologous Prime-boost COVID-19 Vaccine in Two Formulations: Two open, Non-randomised Phase 1/2 Studies from Russia // The Lancet. 2020. V. 396. P. 887–897.
Logunov D. Y., Dolzhikova I. V., Shcheblyakov D. V., et al. Safety and Immunogenicity of an rAd26 and rAd5 Vector-based Heterologous Prime-boost COVID-19 Vaccine in Two Formulations: Two open, Non-randomised Phase 1/2 Studies from Russia // The Lancet. 2021. V. 397. P. 671–681.
Shimabukuro T. T., Kim S. Y., Myers T. R., et al. Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons // NEJM. 2021. V. 384. P. 2273–2282.