Туринабол таблетки для чего применяют
Что нужно знать об использовании препаратов тестостерона?
Инъекции тестостерона — это гормональное лечение.
Этот гормон присутствует как у мужчин, так и у женщин, но уровни естественно выше у мужчин.
Трансгендерные мужчины также могут использовать инъекции тестостерона в качестве маскулинизирующей терапии.
Инъекции тестостерона безопасны для многих людей, но могут иметь побочные эффекты, которые могут быть различными в зависимости от причины, по которой человек использует инъекции.
Прежде чем рекомендовать долгосрочную терапию тестостероном, вы должны убедиться, что понимаете и оценили риски и преимущества.
Терапия при низком уровне тестостерона у мужчин
Низкая выработка тестостерона яичками называется гипогонадизмом.
Низкий уровень тестостерона может иметь негативные последствия.
Симптомы низкого уровня тестостерона у мужчин включают снижение количества сперматозоидов, уменьшение костной или мышечной массы, увеличение жира в организме и эректильную дисфункцию.
Нормальный уровень общего тестостерона в крови у здоровых взрослых мужчин составляет> 17 нмоль/л.
При лечении гипогонадизма терапия тестостероном может иметь следующие преимущества:
Важно отметить, что эта терапия лечит симптомы низкого уровня тестостерона, а не первопричину.
Любой, кто подозревает, что у него может быть снижен уровень тестостерона, может обратиться к врачу для постановки диагноза.
Тем не менее, симптомы являются довольно общими и могут быть вызваны другими условиями или факторами образа жизни.
Не все мужчины с низким уровнем тестостерона нуждаются в лечении, и это не всегда безопасно.
Для получения более детальной информации, Вы можете обратиться к Евгению Викторовичу за очной или онлайн консультацией.
Терапия тестостероном у женщин
Применения тестостерона у женщин, является более спорной темой, чем его применение у мужчин.
Нормальные уровни общего тестостерона у здоровых взрослых женщин составляют 0,29–1,67 нмоль / л.
Низкий уровень тестостерона у женщин может вызывать проблемы с фертильностью, нерегулярные месячные, сухость влагалища и низкое половое влечение. Несмотря на это, врачи не часто рекомендуют инъекции тестостерона для лечения низкого уровня тестостерона у женщин, поскольку они могут оказывать маскулинизирующее действие.
Тем не менее, врачи могут рекомендовать терапию тестостероном, чтобы помочь с гипоактивным расстройством полового влечения у женщин после менопаузы.
Исследования не подтвердили их использование для других признаков и симптомов, которые люди могут испытывать после менопаузы, включая беспокойство, изменения настроения, увеличение веса и снижение плотности костей.
Маскулинизирующая гормональная терапия
Терапия тестостероном позволяет людям приобретать более мужественный вид.
Трансгендерные мужчины могут использовать инъекции тестостерона как часть гендерного перехода.
Терапия тестостероном помогает человеку развить мужские сексуальные характеристики и уменьшить женские характеристики, и это может привести к любым из следующих изменений:
Схемы терапии тестостероном подобны тем, которыми лечат гипогонадизм у мужчин.
Прием инъекций тестостерона один раз в неделю может быть лучшим способом поддержания уровня этого гормона.
Инъекционные препараты тестостерона могут быть нескольких видов.
Как их использовать?
Когда Вы получаете инъекцию тестостерона, гормон напрямую попадает в организм через кровоток в мышце или посредством медленного высвобождения из внутримышечного депо.
Вы можете выбирать между двумя методами использования препарата:
При проведении инъекций тестостерона люди обычно посещают своего врача каждые 2-3 месяца для мониторинга уровня тестостерона и профилактики осложнений.
Лечение может длиться всю жизнь или быть краткосрочным, в зависимости от состояния пациента и целей лечения.
Это безопасно?
Инъекции тестостерона могут быть безопасными, если пациент следует указаниям врача. Тем не менее, исследования связывают терапию тестостероном с несколькими побочными эффектами и возможными осложнениями.
Возможные негативные последствия терапии тестостероном могут включать:
У некоторых людей может быть аллергическая реакция на инъекции тестостерона.
Например, ундеканоат тестостерона может вызвать серьезную аллергическую реакцию или проблемы с дыханием после инъекции. Симптомы могут включать проблемы с дыханием, головокружение и кожную сыпь.
Другие формы тестостерона, включая энантат тестостерона, могут повышать кровяное давление, что может повысить риск инсульта или сердечного приступа.
Люди, перенесшие инсульт, инфаркт, болезнь сердца или высокое кровяное давление, должны сообщить об этом врачу перед началом инъекций тестостерона, поскольку у них может быть более высокий риск осложнений.
Если кто-то испытывает какие-либо из следующих симптомов после инъекции тестостерона, ему следует обратиться за неотложной медицинской помощью:
Если врач назначит подростку инъекции тестостерона для лечения конституциональной задержки роста и полового созревания, цель будет заключаться в том, чтобы добиться ускоренного скачка роста в период полового созревания.
Резюме
Вам могут назначить инъекции тестостерона для восстановления уровня тестостерона. Это не излечивает основное состояние, но может помочь облегчить некоторые симптомы.
Женщины могут также использовать эти инъекции для лечения сексуальной дисфункции, возникающей в результате изменений организма после менопаузы.
Вы должны знать о возможных серьезных осложнениях использования тестостерона как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.
Важно всегда следовать указаниям врача, чтобы снизить риск.
Пролонгированные формы тестостерона в лечении гипогонадизма
Определение и классификация Гипогонадизм — клинический синдром, обусловленный невозможностью обеспечить физиологический уровень тестостерона, связанный с нарушением функции одного из звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГТГ) системы при нормальном к
Определение и классификация
Гипогонадизм — клинический синдром, обусловленный невозможностью обеспечить физиологический уровень тестостерона, связанный с нарушением функции одного из звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГТГ) системы при нормальном количестве сперматозоидов.
Различают первичную и вторичную тестикулярную недостаточность.
Первичная тестикулярная недостаточность — заболевание яичек, проявляющееся низким уровнем тестостерона, нарушением сперматогенеза и повышением уровня гонадотропных гормонов.
Вторичная тестикулярная недостаточность — нарушение на центральном уровне в гипоталамусе и гипофизе, характеризуется низким или нормальным уровнем гонадотропных гормонов и низким уровнем тестостерона.
Данная классификация имеет значение для выбора тактики лечения, так как при вторичном гипогонадизме, в отличие от первичного, фертильность можно восстановить при проведении соответствующей гормональной стимуляции. У мужчин с первичной тестикулярной недостаточностью деторождение чаще всего невозможно. При дальнейшем обследовании пациентов со вторичным гипогонадизмом выявляются опухоли гипофиза или системные заболевания.
Поздний гипогонадизм — это связанный с возрастом синдром, характеризующийся типичными клиническими симптомами, обусловленными низким уровнем тестостерона в крови. Наличие позднего гипогонадизма ухудшает качество жизни больного и приводит к нарушению функции многих органов и систем. Данный термин включает такие понятия, как андропауза, андрогенная недостаточность в пожилом возрасте, частичный андрогенный дефицит стареющих мужчин. Возрастное снижение уровня тестостерона связано с нарушением функции как яичек, так и гипоталамо-гипофизарной системы. При этом уровень тестостерона с возрастом уменьшается у мужчин в среднем на 1—2 в год, хотя меньшая концентрация тестостерона по сравнению с нижней границей нормы для здорового молодого мужчины наблюдается лишь у части пациентов пожилого возраста.
Реже гипогонадизм может служить одним из проявлений патологии ГГГ-системы у мужчин с мутацией гена DAX-1, гемохроматозом, серповидно-клеточной анемией, талассемией, при лечении глюкокортикостероидами, алкоголизме.
Клиническая картина гипогонадизма
Диагностика дефицита андрогенов у мужчин представляет определенные трудности. Клинические симптомы гипогонадизма неспецифичны и зависят от возраста, сопутствующих заболеваний, тяжести и длительности нарушения, различной чувствительности к андрогенам и предшествующей терапии тестостероном.
Перечислим симптомы и признаки, указывающие на наличие дефицита андрогенов у мужчин.
Вышеперечисленные клинические симптомы и признаки установлены на основании изучения врачами популяции пациентов, находящихся на лечении в клинике, имеющих, вероятно, более выраженный дефицит андрогенов; наблюдения за мужчинами с классическим дефицитом андрогенов в общей популяции не проводились.
Пороговое значение концентрации тестостерона, ниже которой проявляются симптомы дефицита андрогенов и развиваются неблагоприятные последствия для здоровья, остается неизвестным и, возможно, зависит от возраста. Более того, концентрация тестостерона, при которой назначение препарата является эффективным, остается неизвестной и может различаться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и органа-мишени.
К менее специфичным симптомам и признакам, встречающимся при дефиците андрогенов, относятся следующие.
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют об отсутствии четкого порогового уровня тестостерона, при котором более низкие показатели говорили бы о клинических симптомах дефицита андрогенов и который являлся бы критерием диагностики гипогонадизма у всех пациентов.
Лабораторная диагностика
Определение уровня тестостерона. Необходимо отметить, что определение уровня тестостерона показано только пациентам с клиническими признаками дефицита андрогенов. Наиболее важными параметрами в выявлении гипогонадизма являются общий и расчетный свободный тестостерон, который определяется путем вычислений уровня общего тестостерона и глобулина, связывающего половой гормон (ГСПГ). Важным является определение тестостерона в период с 7 до 11 ч утра, когда его уровень наиболее высок.
Считается, что минимальный пороговый уровень тестостерона не является постоянным и зависит от географических и этнических факторов. Однако в настоящее время официально определено минимальное значение тестостерона, при котором не требуется гормонозаместительная терапия. Так, нижней границей нормы является уровень общего тестостерона 12 нмоль/л (346 нг/дл) и свободного тестостерона 250 пмоль/л (72 пг/мл). Также определено, что при уровне общего тестостерона 8 нмоль/л (231 пг/мл) и свободного тестостерона 180 пмоль/л (52 пг/мл) показана гормонозаместительная терапия. При промежуточных значениях тестостерона и наличии симптомов гипогонадизма показанием к проведению гормональной терапии является исключение других причин заболевания.
Необходимо помнить, что в 30% случаев при повторном анализе выявляется нормальный уровень тестостерона. Кроме того, у 15% здоровых молодых мужчин в течение 24 ч возможно снижение уровня тестостерона по сравнению с нормальными значениями. Поэтому в случае выявления несоответствия клинической картины данным лабораторной диагностики анализы лучше повторить.
Обследование пациента с дефицитом андрогенов должно включать общую оценку состояния здоровья для исключения системных заболеваний, выяснение данных о применении некоторых медикаментов (например, опиатов или высоких доз глюкокортикоидов) и рекреационных препаратов, влияющих на продукцию и метаболизм тестостерона, нарушениях питания и избыточных физических нагрузках, так как при этих состояниях может наблюдаться транзиторное снижение уровня тестостерона. Диагноз дефицита андрогенов не должен выставляться во время острого периода вирусного респираторного заболевания.
Ниже перечислены группы пациентов, у которых часто выявляется низкий уровень тестостерона. Всем им показано определение уровня андрогенов.
Состояния, при которых рекомендуется определение содержания тестостерона в крови:
Таким образом, диагностика дефицита андрогенов у определенных групп больных позволяет выявить пациентов с заболеваниями, казалось бы не связанными с дефицитом андрогенов. Для них терапия тестостероном также показана и может оказаться полезной для лечения основного заболевания.
Определение ФСГ, ЛГ и дополнительные обследования. После выявления андрогендефицита для дифференциальной диагностики первичного (тестикулярного) и вторичного (гипоталамо-гипофизарного) гипрогонадизма показано определение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови. У мужчин с первичной тестикулярной недостаточностью неизвестной этиологии мы советуем провести исследование кариотипа для исключения синдрома Клайнфельтера. У пациентов с подозрением на вторичный гипогонадизм необходимо проведение дополнительных обследований для исключения опухоли гипофиза, гиперпролактинемии, гемохроматоза и других инфильтративных процессов, синдрома обструктивного ночного апноэ и генетических нарушений, связанных с дефицитом гонадотропинов.
Терапия тестостероном может быть связана с повышением риска возникновения серьезных нежелательных эффектов у мужчин при ряде состояний. Метастазирующий рак предстательной железы и рак молочной железы являются гормонально зависимыми опухолями, рост которых может стимулироваться под влиянием терапии тестостероном; тестостерон не должен назначаться мужчинам с данными видами опухолей. Существует мнение о возможности назначения заместительной терапии тестостероном на основе индивидуального подхода к пациентам с низким уровнем тестостерона после радикальной простатэктомии при отсутствии признаков заболевания в течение двух и более лет и при невозможности выявить PSA в крови, однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований такой подход не должен рассматриваться в качестве рекомендации для всех пациентов.
Наличие узлового образования или индуративного процесса в предстательной железе, а также повышение уровня PSA иногда свидетельствуют о невыявленном раке предстательной железы. Кроме того, терапия тестостероном может способствовать ухудшению состояния у мужчин с эритроцитозом, синдромом обструктивного ночного апноэ при отсутствии лечения, при выраженных симптомах обструкции нижних мочевыводящих путей, при тяжелой сердечной недостаточности.
В открытых исследованиях у молодых мужчин с гипогонадизмом была показана низкая частота развития побочных эффектов при заместительной терапии тестостероном. Частыми специфическими побочными эффектами тестостерона являются повышение уровня гематокрита, возникновение акне, увеличение жирности кожи, чувство напряжения в молочных железах.
Литература
И. А. Данилов, кандидат медицинских наук
П. А. Щеплев, доктор медицинских наук, профессор
КБ Управления делами Президента РФ, Москва/p>
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутримышечного введения [масляный]
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Андрогенное средство оказывает также анаболическое действие. В клетках-мишенях (кожа предстательная железа семенные пузырьки эпидидимус) восстанавливается 5-альфа-редуктазой до 5-альфа-дигидротестостерона который специфически взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток и проникает в ядро. В некоторых тканях (в т.ч. в гипоталамусе) превращается в эстрадиол.
У мужчин стимулирует развитие и деятельность гонад предстательной железы семенных пузырьков формирование вторичных мужских признаков (рост низкий голос рост бороды и усов) повышает либидо и потенцию; опосредованно через центральную нервную систему влияет на половое поведение.
Уменьшает отложение жира и выведение микроэлементов.
Подавляет выработку и высвобождение гипофизом лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.
Обладает анаболическими эффектами: участвует в росте скелета увеличивает массу скелетной мускулатуры; вызывает задержку азота фосфора ионов калия серы необходимых для синтеза белка.
Фармакокинетика:
Всасывание: максимальная концентрация после внутримышечного введения препарата наблюдается через 25-5 ч.
Распределение: в крови тестостерон связывается (около 98%) со специфической фракцией глобулинов связывающих тестостерон и эстрадиол.
Метаболизм: тестостерон метаболизируется главным образом в печени с образованием малоактивного андростерона и неактивного этиохоланолона.
Показания:
У мужчин: заместительная терапия при первичном и вторичном гипогонадизме (задержка полового созревания гипопитуитаризм евнухоидизм посткастрационный синдром олигоспермия).
У женщин: прогрессирующий неоперабельный метастатический рак молочной железы.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к тестостерону или любому другому компоненту препарата;
— рак предстательной железы;
— рак грудной железы;
— нефротическая стадия хронического гломерулонефрита;
— гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи;
— хроническая сердечная недостаточность;
— инфаркт миокарда в анамнезе;
С осторожностью:
— пожилой возраст у мужчин;
— у мужчин с артериальной гипертензией;
— у пациентов с эпилепсией;
— у пациентов с мигренью;
— у пациентов с ишемической болезнью сердца склонных к отекам;
— подростковый возраст у мальчиков (перед периодом полового созревания);
— доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Препарат вводят внутримышечно.
Перед употреблением препарат нагревают до 30-40 °С.
При прогрессирующем неоперабельном метастатическом раке молочной железы: по 100 мг ежедневно или через день в течение 1 месяца с последующим снижением дозы до 50 мг ежедневно в течение нескольких месяцев или по 50 мг ежедневно в течение нескольких месяцев. Далее в зависимости от результатов лечения дозу уменьшают и длительно назначают поддерживающие дозы (100-200 мг через 1-2 недели).
Применение препарата в особых клинических группах:
Пациенты с нарушениями функции почек: препарат может вызывать задержку жидкости в организме поэтому пациенты с нарушениями функции почек должны находиться под наблюдением врача. Данный препарат противопоказан к применению пациентам с гипертрофией предстательной железы с задержкой мочи и почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушениями функции печени: данный препарат противопоказан к применению пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с сахарным диабетом: данный препарат противопоказан к применению пациентам с сахарным диабетом (см. раздел «Противопоказания»).
Подростки: применять с осторожностью перед периодом полового созревания у мальчиков (см. раздел «С осторожностью»).
Пациенты пожилого возраста: данный препарат применять с осторожностью в пожилом возрасте у мужчин (см. раздел «С осторожностью»).
Побочные эффекты:
Нежелательные реакции (HP) сгруппированы в соответствии с поражением органов и систем органов согласно словарю MedDRA и классификацией частоты развития НP ВОЗ: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 до
Туринабол таблетки для чего применяют
В последнее время бесплодие становится проблемой для все большего количества пар. Одной из причин бесплодия является вторичный гипогонадизм. Использование определенных лекарственных препаратов и некоторых видов лечения, различные токсины могут привести к снижению выработки гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Вторичный дефицит ГнРГ приводит к снижению выработки передней долей гипофиза гонадотропных гормонов гипофиза лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, как следствие, к недостаточности гонад. К лекарственным препаратам, влияющим на выработку ГнРГ, относятся анаболические андрогенные стероиды (ААС). К группе риска немедицинского применения ААС относятся непрофессиональные спортсмены и лица, занимающиеся рекреационной физической активностью [1].
Следует учитывать и тот факт, что, помимо целенаправленного применения ААС для совершенствования физической формы и повышения мышечной массы и силы, в организм спортсмена стероиды могут попадать и со спортивным питанием. В 15% случаев ААС обнаруживают в спортивном питании, что ассоциировано с риском его негативного влияния на репродуктивную систему [2].
Вместе с отрицательным отношением общества к стероидам как к допингу, стали накапливаться данные о негативном влиянии этой группы препаратов на организм человека. Оказалось, что злоупотребление ААС может быть причиной вторичного гипогонадизма и бесплодия.
Цель нашего обзора – изучение использования ААС, оценка патологического влияния ААС на организм человека и методов по восстановлению фертильности у пациентов после их отмены. Для выполнения поставленной цели оценивали имеющиеся данные по распространенности применения ААС, уточнили спектр применяемых препаратов, выяснили негативное воздействие ААС на организм человека, уточнили механизм воздействия их на репродуктивную систему мужчин, выявили особенности диагностики стероид-индуцированного гипогонадизма, рассмотрели применяемые методы по восстановлению фертильности у пациентов после отмены ААС. Полученные данные необходимы для разработки современных алгоритмов лечения стероид-индуцированного гипогонадизма у мужчин. Поиск и отбор литературы осуществлялись на сайте eLIBRARY.RU и в базах научных публикаций PubMed (MEDLINE), Google Scholar, The Cochrane Librar. Поисковыми запросами служили термины «анаболические андрогенные стероиды» («Anabolic Androgenic Steroids»), «тестостерон» («Testosterone»), «мужской гипогонадизм» («Male Hypogonadism»), «атлеты и непрофессиональные спортсмены» («Athletes and Recreational Users»), «распространенность» («Prevalence»), «злоупотребление стероидами» («Steroid Abuse») как по отдельности, так и в комбинации друг с другом. Поиск в PubMed ограничивали фильтрами: тип статей (Review article, Practict Gudeline, Journal Article), дата публикации (publication date: 20 years), возрастная группа (age group: 19+ years). Критерии включения исследований в обзор: участники были спортсменами или рекреационными пользователями 19 лет и старше, мужского пола; использование любых AAС и в любой форме и дозах; мужской гипогонадизм.
История открытия андрогенных анаболических стероидов
Первая половина XX века ознаменовалась открытием и синтезом стероидов. Этим событиям предшествовала долгая история изучения роли семенных желез в организме. В научной литературе впервые упоминание о пересадке яичек датировано 1767 г. На важную роль семенных желез указал Бертольд в 1846 г., связав изменения в физиологии и поведенческих реакциях после кастрации с секретом тестикул [3]. В 1889 г. Шарль Броун-Секар опубликовал свой личный опыт подкожного введения экстракта, полученного из яичек морских свинок и собак, с омолаживающей целью [4]. Некоторое время была популярна хирургическая пересадка или «прививка» срезов яичек с целью увеличения работоспособности, выносливости, мышечной силы (С. Воронов, 1930). Однако, действие подсадки было кратковременным, требовались повторные операции, приносящие еще меньший эффект. Эффективность метода была признана сомнительной.
Нобелевская премия 1939 г. по химии была вручена Адольфу Бутенданту за синтез половых гормонов эстрогенов и андростерона, а также Леопольду Ружичка за определение молекулярной структуры тестостерона и частичный синтез андростерона и тестостерона из холестерина [5]. Промышленное производство тестостерона способствовало быстрому развитию целого направления в медицине – андрологии, отрасли науки и медицины, занимающейся репродуктивными функциями мужчины в физиологических и патологических условиях. С 1958 г., когда FDA одобрила Метилтестостерон (синтетическую форму для орального применения), началась новая эра применения стероидов [5]. Тестостерон и его производные начали активно использовать бодибилдеры для увеличения мышечной массы и силы в конце 1940-х, начале 1950-х годов [5]. Более того, в 1997 г. ученый N. Evans обратил внимание на факт использования ААС в большей мере для улучшения композиции тела и достижения желаемого косметического эффекта, а не для улучшения спортивных показателей [6]. Вместе с тем в 1960-х годах вновь стало популярным введение клеток яичек из-за убеждения, что это приводит к увеличению синтеза производных тестостерона. Среди получавших данный вид терапии были такие известные люди, как Папа Римский Пий XII, Бернард Барух, Аристотель Онассис [3]. Во всех перечисленных примерах главным действующим веществом был основной мужской гормон тестостерон, обладающий уникальными свойствами.
Свойства тестостерона
Под влиянием тестостерона происходит развитие мужских половых органов, появление вторичных половых признаков, активируется сперматогенез, формируется поведение по мужскому типу, регулируются азотистый и фосфорный обмены. Тканями-мишенями для тестостерона являются клетки семенных канальцев, придатки яичка, предстательная железа, семенные пузырьки, гипоталамус. В этих тканях в основном и проявляется основное биологическое действие тестостерона.
Регуляция выработки тестостерона в организме
Тестостерон синтезируется из холестерина в большем количестве в мужских семенниках клетками Лейдига, в меньшем количестве в яичниках у женщин и пучковой и сетчатой зонами коры надпочечников у мужчин и женщин. На синтез андрогенов влияют внешние факторы, такие как питание, свет, половое поведение. Нейроэндокринная регуляция контролируется осью гипоталамус-гипофиз-гонады. По принципу отрицательной обратной связи низкая концентрация тестостерона в крови повышает выработку ГнРГ, стимулирующего продукцию передней долей гипофиза ЛГ и ФСГ. ЛГ усиливает выработку тестостерона клетками Лейдига. ФСГ активирует продукцию клетками Сертоли ингибина и андрогенсвязывающего белка. Тестостерон стимулирует спермиогенез, половое возбуждение. Соответственно высокая концентрация тестостерона через механизм отрицательной обратной связи блокирует секрецию ГнРГ, ФСГ и Л.Г. Ингибин через механизмы обратной связи подавляет секрецию ФСГ.
Использование ААС мужчинами-атлетами повышает концентрацию андрогенов в сыворотке крови, что приводит к угнетению выработки собственного тестостерона, сперматогенеза и является причиной развития вторичного гипогонадизма.
Вторичный гипогонадизм
Гипогонадизм у мужчин – это клинический и биохимический синдром, связанный с низким содержанием тестостерона, также нечувствительностью рецепторного аппарата к андрогенам, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жизни и жизненный прогноз [7].
Распространенность гипогонадизма увеличилась в последние десятилетия. Среди североамериканцев в возрасте от 45 лет и старше гипогонадизм выявлен в 38,7% случаев [8]. Одной из причин гипогонадизма, вносящей существенный вклад в увеличение его распространенности, как уже отмечалось выше, является использование ААС. Увеличение распространенности использования ААС, наряду с увеличением возраста отцовства, приводит к тому, что клиницисты сталкиваются с большим количеством молодых мужчин и мужчин среднего возраста, которые обращаются за помощью в лечении бесплодия [9]. ААС оказывают на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось тестостероноподобное действие, характеризующееся снижением синтеза эндогенного тестостерона и нарушением сперматогенеза. Прекращение приема ААС может приводить к спонтанному восстановлению репродуктивной функции [10]. Но восстановление фертильности после использования ААС осложняется «допинговой полипрагмазией», когда применяют два и более препарата ААС в супрафизиологических дозировках в сочетании с нестероидными препаратами такими, как гормон роста, кленбутерол, эфедрин, инсулин, тироксин, ИФР-1, амфетамины, диуретические средства [11]. Поэтому по данным других источников, нарушение фертильности могут быть необратимыми [12].
Распространенность применения ААС
Установить точное количество пользователей ААС сложно. Опубликованы данные по количеству пользователей ААС в США почти 2 млн взрослых пользователей ААС [13], но этот показатель основан на рецептурных продажах ААС и без учета интернет продаж. Так же известно, что распространенность использования ААС отмечается в разных возрастных группах. Например, в Швеции, среди 16- и 17-летних спортсменов использование ААС составляет 3,6 и 2,8% соответственно [14]. По данным глобального метаанализа распространенность использования ААС в мире составляет 6,4% среди мужчин и 1,6% среди женщин [15]. Одной из причин роспуска Всемирной федерации бодибилдинга (World Bodybuilding Federation, WBF) в 1992 г. была популяризация стероидов. Благодаря контролю Всемирного антидопингового агентства (WADA) использование ААС среди профессиональных спортсменов в настоящее время встречается редко [16]. Однако число пользователей ААС среди непрофессиональных атлетов и лиц, занимающихся физической рекреационной активностью, остается значительным [14]. Точное количество пользователей ААС не поддается учету в связи с тем, что приобретение и самостоятельное использование стероидов вступает в конфликт со многими национальными законодательствами [17].
Оценка распространенности проблемы осложняется еще и тем, что более 50% пациентов с гипогонадизмом и злоупотреблением ААС в анамнезе скрывают факт использования от клиницистов [18]. Данные по распространенности использования ААС в РФ отсутствуют.
Классификация препаратов ААС
Изучение фармакологических свойств тестостерона показало, что структурные изменения молекулы тестостерона могут привести к усилению его анаболической активности с сохранением андрогенного эффекта. В связи с этим термин «андрогенные анаболические стероиды» (ААС) наиболее точно описывает эту группу препаратов. Используемые препараты ААС с анаболической целью оказывают на организм и андрогенный эффект, что может приводить к развитию осложнений, таких как рак предстательной железы и сердечно-сосудистые осложнения. Поэтому проводится постоянный поиск решений, связанных с устранением негативного влияния тестостерона на организм. Так, для уменьшения андрогенного эффекта, но с акцентом на анаболические свойства, разработана группа препаратов – селективные модуляторы андрогенных рецепторов, которые обладают выраженным анаболическим эффектом и при этом не влияют на предстательную железу и сердечно-сосудистые исходы [19, 20].
Накопленные данные о существующих и перспективных модификациях молекулы тестостерона и его производных ставят перед исследователями задачу их классификации. Guilherme Leme de Souza предлагает условно разделить препараты ААС по способу их применения [21]. Так, для использования тестостерона перорально были разработаны 17-α-алкилированные стероиды. Замена 17-го атома водорода в стероидном кольце на метильную или этильную группу позволяет предотвратить разрушение стероида при первичном прохождении через печень. Для поддержания соответствующей концентрации в крови препараты этой группы должны приниматься ежедневно. Необходимо помнить о гепатотоксичном их влиянии [21]. Представители этой группы: Метилтестостерон, Оксандролон, Станазолол.
Для парентерального использования молекула тестостерона (вернее его 17-β-гидроксиальная группа) подвергается этерификации кислотным фрагментом, которая предопределяет скорость высвобождения препарата в кровоток. Как оказалось, данные препараты имеют более длительный период полувыведения и обладают меньшей гепатотоксичностью, чем оральные препараты [21].
Другие авторы [22–24] предлагают классифицировать ААС по их активному компоненту: Тестостерон, 19-нортестостерон, Болденон и Тренболон.
Исходя из соотношения анаболического и андрогенного эффектов, ААС можно классифицировать следующим образом [21]:
1) препараты, обладающие тестостерон-подобным эффектом, – с соотношением анаболического эффекта к андрогенному 1:1 (данные препараты подвергаются действию ферментов ароматазы и 5-α-редуктазы);
2) препараты с дигидротестостерон-подобным эффектом, – обладают более выраженным андрогенным эффектом и менее выраженной анаболической активностью, по строению схожи с молекулой дигидротестостерона и поэтому не ароматизируются (к этой группе препаратов относятся Оксандролон, Станазолол и другие);
3) препараты, обладающие нандролон-подобным эффектом, – имеют наиболее выраженную анаболическую и низкую андрогенную активность, а также прогестиновую активность (в нее входят препараты Нандролона и Тренболон).
Давая характеристику всей группе ААС, следует отметить, что:
1) все ААС обладают свойствами увеличивать объем мышечной массы и уменьшать жировую массу [25];
2) играют роль агонистов минералокортикоидных рецепторов, что приводит к задержке жидкости и натрия [26];
3) обладают антагонистическим действием на глюкокортикоидные рецепторы [27];
4) повреждают допаминергическую-мезолимбическую цепь, гипоталамическую опиоидную и адренергическую систему [28].
Оценка воздействия на организм человека
Влияние тестостерона на мышечную и жировую ткань
Тестостерон-индуцированное увеличение мышечной массы связано с гипертрофией мышечных волокон как I, так и II типов, увеличением ядер мышечных клеток и сателлитных клеток [29]. Тестостерон способствует дифференцировке мезенхимальных, мультипотентных клеток в миогенную линию и ингибирует их дифференцировку в адипогенную линию [30]. Андрогены регулируют дифференцировку мезенхимальной мультипотентной клетки путем связывания с андрогеновым рецептором (АР) и способствуют связи АР с В-катенином, транслокации комплекса AР-В-катенин в ядро, что приводит к активации Т-клеточного специфического транскрипционного фактора 4 (TCF-4) [30]. Активация TCF-4 модулирует ряд WNT-регулируемых генов, которые способствуют миогенной дифференциации и ингибируют адипогенную дифференцировку. Тестостерон, вероятнее всего, имеет альтернативный, не геномный механизм действия на мышечную ткань, он усиливает синтез белков в мышцах, и увеличивает реутилизацию (повторное использование) аминокислот мышцами [30].
Метаболизм тестостерона определяется взаимодействиями с ферментами 5-α-редуктазой и ароматазой, эффект которых заключается в конверсии тестостерона в дигидротестостерон и эстрадиол соответственно. Пока не получены данные о том, что конверсия в дигидротестостерон необходима для реализации андрогенных эффектов в мышцах, так как 5-α-редуктаза II типа, которая конвертирует тестостерон в дигидротестостерон, в мышцах экспрессируется в небольших концентрациях [24, 25].
Влияние на углеводный обмен
Имеются противоречивые данные о воздействии ААС на углеводный обмен [31]. Высокая концентрация тестостерона у женщин ассоциирована с развитием гиперинсулинемии и увеличением висцерального жира [32]. У мужчин снижение концентрации тестостерона является риском развития сахарного диабета 2-го типа [33]. Исследований, предоставляющих исчерпывающие данные о влиянии супрафизиологических доз ААС на углеводный обмен, недостаточно [34]. Проведенное нами исследование по изучению влияния ААС на углеводный обмен показало, что после отмены ААС при сохранении прежних нагрузок и пищевого режима через 3 мес ИМТ увеличился (средняя разница = 4,7 кг; p=0,012), метаболизм глюкозы изменился в сторону увеличения всех рассматриваемых показателей: глюкоза натощак (средняя разница = 1,02 ммоль/л; p=0,047), иммунореактивный инсулин (средняя разница = 9,83 мкЕД/мл; p=0,023), индекс HOMA-IR (средняя разница = 7,31; p= 0,015) и HbA1c (средняя разница = 0,25%; p=0,031). Однако нарушений метаболизма глюкозы не было выявлено ни в одном случае [35].
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Установлено, что ААС могут влиять на реактивность сосудов и систему оксида азота, что может приводить к окклюзии коронарных артерий и развитию инфаркта миокарда [36]. Описаны несколько случаев ассоциации тромбозов и приема ААС [37]. Исследователи R. Melchert и A. Welder [37] предложили рассматривать три основные гипотетические модели стероид-индуцированных сердечно-сосудистых осложнений. Первая – атерогенная модель, связанная с развитием дислипидемии и тромбозов. Вторая – модель вазоспазма коронарных артерий, объясняющая развитие инфаркта миокарда без атеросклероза и тромбозов, так как ААС снижают сосудистую реактивность на воздействие оксида азота. Третья – модель прямого повреждения, когда происходит нарушение нормальной морфологии митохондрий. Это приводит к снижению аэробной продукции энергии и повреждению клеток миокарда, развитию волокнистой соединительной ткани и возможному развитию фатальных желудочковых аритмий.
Риск развития онкологических заболеваний
Злоупотребление ААС напрямую связывают с развитием гепатоцеллюлярной карциномы, а также развитием саркомы мягких тканей [38]. Описан ряд случаев развития почечно-клеточной аденокарциномы почек у спортсменов на фоне использования ААС [39]. Значительно реже развиваются гепатоцеллюлярная карцинома и нефробластома Вильмса. Развитие лейомиосаркомы яичка было описано у молодого спортсмена через 9 лет после отмены приема ААС. Этому предшествовал прием на протяжении 5 лет препарата 4-хлородегидрометилтестостерона (Туринабол) в высокой дозировке 100 мг в сут (20 таблеток в день), совместно с инъекционным препаратом тестостерона. В этом случае прослеживается наличие причинно-следственной связи между развитием новообразования и использованием ААС [40].
Влияние ААС на репродуктивную систему мужчин
Подавление репродуктивной системы методом отрицательной обратной связи является одним из наиболее значимых побочных эффектов ААС. Точное время, необходимое для восстановления гипоталамо-гипофизарной-гонадной оси после использования ААС в супрафизиологических дозировках, неизвестно. Имеющиеся данные по восстановлению фертильности основываются на исследованиях по мужской контрацепции. Установлено, что после использования препаратов тестостерона 67% мужчин восстановили сперматогенез и достигли концентрации сперматозоидов более 20 млн/мл за 6 мес, у 90% восстановление заняло 12 мес, 96% восстановились за 16 мес и 100% – за 24 мес [41]. Имеются данные, которые говорят о спонтанном восстановлении оси гипофиз-гонады в период от 4 до 12 мес [42], однако, с другой стороны, описаны случаи стойкого нарушения фертильности до 3–6 лет [12, 42, 43].
Ряд исследований продемонстрировали, что на фоне приема ААС могут быть нормальные показатели спермограммы, полиспермия, а также тяжелая олигоспермия и азооспермия. Изменения количественных показателей сопровождаются нарушением изменения подвижности и морфологии сперматозоидов [42, 43].
Введение ААС экспериментальным животным выявило повреждение клеток Лейдига, развитие клеточных аномалий и при сочетании с физическими нагрузками увеличение скорости апоптоза сперматогенных клеток [44].
Воздействие на генетический материал клетки
Наличие глубоких повреждений сперматогенеза устанавливалось с помощью использования метода гибридной флуоресценции in situ (FISH). Были выявлены дисфункции ХY хромосом, а также 1 и 9 хромосомы, что может указывать на аномалии в мейотическом процессе и генетическом повреждении у людей, злоупотребляющих ААС [45]. Также зафиксированы генетическая нестабильность (увеличение пикноза, кариолизиса, кариорексиса) и цитотоксичность в клетках слизистой оболочки полости рта у пользователей ААС (Дека-дураболин, Винстрол) спустя 2 мес после отмены препаратов [46].
Побочные эффекты
Особое значение имеет возраст начала применения допинга. Использование ААС в подростковом возрасте может привести к преждевременному половому созреванию, закрытию зон роста. Использование ААС взрослыми мужчинами может иметь ряд последствий, которые включают нарушение мочеиспускания за счет увеличения предстательной железы, задержку жидкости и повышение артериального давления, андрогенную алопецию, акне, развитие гинекомастии на фоне повышения концентрации эстрадиола, тестикулярную атрофию, нарушение сперматогенеза и бесплодие [12, 19, 21]. Установлено также, что применение ААС в высоких дозах может привести к изменению психического статуса: повышается уровень агрессии, склонность к физическому и сексуальному насилию. Отмена препаратов, прекращение приема ААС приводит к выраженному синдрому отмены [5].
Тяжесть побочных эффектов от приема ААС зависит от ряда факторов: тип и комбинация ААС, доза и длительность использования. Случаев острой передозировки ААС зафиксировано не было. Следует отметить, что дозировка тестостерона в рамках заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которая вызывает гипогонадизм, составляет 75–100 мг в неделю, дозы в 200–250 мг тестостерона вызывают олигоспермию. Поэтому дозы препаратов, которые используются в качестве допинга, 1000 мг в неделю и больше, гарантированно угнетают ось гипоталамус-гипофиз-гонады и являются причиной снижения фертильности [47].
Стероиды принимают так называемыми «курсами», от 6 до 12 нед и дольше, часто совмещают 2 и более препарата одновременно. В начале курса применяют небольшие дозировки препаратов, далее доза увеличивается до более высоких, затем дозировка снова снижается. При достижении максимальной эффективной дозировки препарата возникает «тренировочное плато», когда прекращается рост тех или иных физических параметров (силы, мышечной массы, выносливости и так далее) вследствие мышечной адаптации к стереотипным нагрузкам, для преодоления которого проводится замена используемых препаратов [36].
Повреждение сердечно-сосудистой системы приводит к развитию стероид-индуцированной гипертрофии миокарда, данный эффект является дозозависимым [36]. В некоторых исследованиях эти изменения оказались необратимыми и оставались после отмены ААС [36, 37]. Также использование ААС может приводить к увеличению дисперсии интервала QT, что на фоне гипертрофии миокарда может приводить к повышению риска фатальных аритмий [48].
Негативное влияние на сердечно-сосудистую систему усиливается развитием дислипидемии. ААС повышают содержание ЛПНП и снижают содержание ЛПВП, и, хотя эти изменения обратимы, у людей, использующих ААС, увеличивается риск развития кардиальной патологии в 3 раза [36]. Механизм развития дислипидемии до конца не ясен. Предполагается, что главная роль в патогенезе принадлежит печеночной триглицеридной липазе. Следует отметить, что ААС также влияют на тромбообразование – стимулируют тромбоциты к агрегации. Однако на сегодняшний день нет прямых доказательств, подтверждающих, что ААС приводят к развитию атеросклероза, хотя описаны несколько случаев развития инфаркта миокарда у молодых спортсменов и использования ААС [36, 37].
Особенности диагностики стероид-индуцированного гипогонадизма
Особенностью диагностики стероид-индуцированного гипогонадизма является качество собранного анамнеза. В одном из исследований информацию про использование ААС скрывали от клиницистов 56% пациентов с гипогонадизмом, употреблявшие ранее стероиды [18]. Помимо целенаправленного выяснения самого факта применения ААС, необходимо также выяснить, использовались ли препараты хорионического гонадотропина человека, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, блокаторы ароматазы, различные биологически активные добавки в попытках восстановить систему гипофиз-гонады в периоды применения ААС либо после в так называемой ПКТ (применяемый в бодибилдинге набор медикаментов для минимизации побочных эффектов использования стероидов, «Послекурсовая терапия», «Post-cycle therapy») [19, 21].
Эффективность различных препаратов в репродуктивной реабилитации после отмены ААС
Большинство сведений по лечению стероид-индуцированного гипогонадизма основываются на опыте лечения конкретных клинических пациентов. Не существует единого протокола лечения вторичного гипогонадизма для пользователей ААС. Но в каждом случае прежде всего необходимо выяснить, какую конечную цель ставит перед нами пациент. Возможно, это облегчение симптомов гипогонадизма, но может быть и репродуктивная реабилитация.
Тестостерон
Механизм нарушения фертильности при вторичном гипогонадотропном гипогонадизме, развившегося после тестостеронзаместительной терапии возрастных, физиологических изменений и после применения ААС в целях коррекции фигуры и повышения спортивных показателей одинаков. Назначаемый экзогенный тестостерон уменьшает производство гонадотропинов, что приводит к подавлению выработки собственного тестостерона и снижению сперматогенеза вплоть до азооспермии (выявлена у 40% мужчин на тестостеронзаместительной терапии) [21]. Проведенное в США исследование причин и частоты выписки рецептурного тестостерона по данным страховых компаний выявило существенное увеличение использования тестостерон-заместительной терапии более чем в 3 раза, с 0,81% в 2001 г. до 2,91% в 2011 г. Наиболее распространенной причиной начала заместительной гормональной терапии был «гипогонадизм» (50,58%), далее следовали: «усталость» (34,49%), «эректильная дисфункция» (31,88%) и «психосексуальная дисфункция» (11,75%) [49]. Среди показаний к назначению тестостеронзаместительной терапии в качестве причины ни в одном случае не указан предшествующий прием ААС. Возможно, за диагнозами «усталость» и «психосексуальная дисфункция» скрывается именно предшествующее применение стероидов. Здесь уместно сделать акцент на особенности сбора анамнеза у пациентов с симптомами гипогонадизма: рекомендовано задать вопросы относительно фармакологической терапии кортикостероидами, анаболическими стероидами [7, 48].
Гонадотропин-рилизинг-гормон
Лечение последствий высоких доз ААС, а именно олигозооспермии или азооспермии может проводиться по аналогии с лечением классического гипогонадизма на фоне синдрома Каллмана, синдрома Прадера-Вилли, пангипопитуитаризма при пролактиноме, различных опухолях головного мозга, последствий инфекционного повреждения или радиоактивного излучения, а также идиопатических случаях [43]. Пульсаторный прием препаратов ГнРГ, который достигается применением помпы, является наиболее физиологичным в данной ситуации, и приводит к наступлению беременности более чем в 80% случаев [50]. Однако условиями успешного лечения этим методом являются наличие неповрежденного гипофиза и достаточное финансирование.
Гонадотропин
По данным метаанализа G. Rastrelli [51], терапия препаратами гонадотропинов продемонстрировала эквивалентную эффективность по сравнению с терапией ГнРГ для нормализации сперматогенеза.
Хорионический гонадотропин
Комбинация препаратов хорионического гонадотропина (ХГЧ) и ФСГ приводит к более быстрому восстановлению сперматогенеза. Эффективность использования препаратов гонадотропинов с этой целью доказана рядом исследований [51, 52]. Предполагаемая эффективность данной терапии у пациентов после использования ААС и ЗГТ выше, так как они имели нормальное развитие в пубертатном периоде [1]. Исходя из исследования M. Depenbusch и соавт. [52] следует, что поддержание качественных характеристик сперматогенеза, после его индукции препаратами ГнРГ или ХГЧ и МГЧ, возможно при использовании препарата ХГЧ в качестве монотерапии. Комбинация препаратов ХГЧ с препаратами ФСГ, селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов и блокаторов ароматазы приводит к нормализации сперматогенеза у мужчин, которые получали заместительную гормональную терапию различными препаратами тестостерона [53]. Также имеются данные о том, что использование препаратов ХГЧ на фоне заместительной гормональной терапии рекомендуется для поддержания нормального сперматогенеза [54].
Ингибиторы ароматазы
Фермент цитохрома Р450 ароматаза необратимо превращает андрогены в эстрогены [55]. Ингибиторы ароматазы (ИА) в лечении мужского бесплодия применяют с целью изменения соотношения тестостерона к эстрогену. Нормальным считается отношение тестостерона (нг/дл): эстрадиол (нг/л), равным выше 10 [56]. Известно, что эстроген оказывает отрицательное влияние на сперматогенез [55]. Применяя И.А., можно снижать концентрацию эстрогена, улучшая параметры спермы у пациентов. Проведенные исследования влияния ингибитора ароматазы на сперматогенез указали на значимое увеличение концентрации тестостерона, однако не всегда наблюдалось улучшение в показателях спермограммы [57]. Таким образом, способность этой группы препаратов улучшать показатели спермограммы вызывает дискуссию. Однако недавно исследователи продемонстрировали эффективность их использования у не мозаичного пациента с синдромом Кляйнфельтера [58].
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
В 1966 г. впервые были использованы препараты селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов у мужчин с целью улучшения фертильности (Тамоксифен, Ралоксифен, Кломифен, Фульвестран). Схемы использования препарата довольно различны и отличаются дозировкой, длительностью приема и цикличностью. Терапевтический диапазон дозировки препарата и схемы приема варьируют от 25 до 50 мг в сут либо с определенной цикличностью использования [59].
Ряд исследований отмечают благоприятное воздействие препарата Кломифена цитрат на концентрацию тестостерона, влияние на гипоталамо-гипофизарную ось, уменьшение клинических проявлений гипогонадизма и улучшение тестостерон/эстрадиолового соотношения [59]. С другой стороны, несмотря на благоприятные изменения в гормональном профиле и качестве сперматогенеза у пациентов с идиопатической олигоспермией или азооспермией с гипогонадизмом или без него, данные по достижению второй конечной точки в виде наступления беременности – противоречивы. Рандомизированных контролируемых исследований по использованию Кломифена цитрата для лечения гипогонадизма нет. Актуальность таких исследований подчеркивает клинический случай, который продемонстрировал развитие обратимой азооспермии у мужчин с изначальной олигоспермией на фоне терапии препаратом Кломифена цитрата [60].
Эффективность Кломифена цитрата для восстановления фертильности у мужчин после ЗГТ или использования ААС недостаточно изучена. Ряд клинических наблюдений указывают на восстановление системы гипофиз-гонады после приема Кломифена цитрата 100 мг в сут, однако сперматогенез при этом не оценивался [61]. В относительно небольшом исследовании с гетерогенной группой пациентов было отмечено восстановление системы гипофиз-гонады при использовании Кломифена цитрата в дозировке 50 мг 3 раза в сут [62]. Также был получен эффект при использовании Кломифена цитрата в дозировке 25 мг в сут для восстановления системы гипофиз-гонады при стероид-индуцированном гипогонадизме [24].
В этих исследованиях не были учтены типы препаратов, дозы ААС, не проанализированы данные о применении препаратов из других фармакологических групп.
Заключение
Использование с целью улучшения мышечной массы и силы ААС мужчинами, прошедшими нормальный пубертат, может быть причиной повреждения оси гипоталамус-гипофиз-гонады, приводящее к снижению выработки собственного тестостерона и угнетению сперматогенеза. Но если симптомы развившегося вторичного гипогонадизма можно медикаментозно купировать, восстанавливая содержание сывороточного тестостерона до нормальных физиологических значений, то надежных методов восстановления сперматогенеза не существует. Особенностью применения стероидов у этой категории мужчин является комбинация нескольких препаратов ААС, высокие дозы и длительные сроки употребления. При этом, в дополнение к ААС, часто и в течение длительного времени применяются препараты из других фармакологических групп, в том числе и из групп, используемых в репродуктивной реабилитации пациентов для восстановления сперматогенеза (гонадотропин, гонадорелин, антиэстрогены). Терапевтические и неблагоприятные эффекты длительного их применения не изучены, поэтому они не рекомендованы для пожизненного применения. В этой связи при разработке плана медикаментозного лечения вторичного гипогонадизма у пациентов, имевших период длительного применения ААС, при сборе анамнеза следует выяснить не только сам факт применения ААС, но и возможного дополнительного применения препаратов других фармакологических групп. Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что бесконтрольный прием анаболиков может нанести существенный