Триметиламинурия что это симптомы лечение

Василенко В.В. Болезнь рыбного запаха / www.gastroscan.ru. 2017 г.

Болезнь рыбного запаха

Эта болезнь мешает участию в общественной жизни, затрудняет карьерный рост, может лишить главной радости жизни — живого человеческого общения, вызвать депрессию и даже довести до самоубийства. Отчаяние усиливается, когда не в состоянии помочь врачи, видящие перед собой совершенно здорового человека с идеальными результатами анализов. Редкая, а потому малознакомая врачам болезнь называется первичной триметиламинацидурией.

Время лечит,
но доктор — быстрее.
Поговорка

Начало истории этого своеобразного генетического нарушения теряется в прошлом. В древних сказаниях можно обнаружить описание триметиламинацидурии в характерном для мифов гиперболическом духе. Одна из легенд гласит, что создатель индийского эпоса «Махабхарата» — божественный мудрец Вьяса — был безобразен, и от него исходил такой резкий запах гниющей рыбы, что в брачную ночь первая его жена зажмурилась от ужаса, и потому их сын родился слепым. Другая жена Вьясы, почувствовав запах, побледнела, и сын ее был всегда бледным*. (* Ильин Г.Ф. Адапарва (Первая книга) // Старинное индийское сказание о героях древности «Махабхората» — М.: АН СССР, 1958).

Славянские сказания о русалках, обитающих в воде, именно женском первоэлементе из четырех символических первоэлементов, составляющих древнеславянский мир, также навеяны этой особенностью обмена веществ, ведь у женщин с предрасположенностью к триметиламинацидурии своеобразный запах появляется или резко усиливается в определенные дни лунного месяца (рис. 1).

В пьесе Шекспира «Буря» шут Тринкуло говорит о диком и уродливом, по характеристике автора, рабе Калибане: «Что это тут? Человек или рыба? […] Рыба; пахнет рыбой; настоящая выдержанная рыбья вонь. Вроде трески не первой свежести. Диковинная рыба! […] Неправильно я решил, не настаиваю. Это — не рыба, а островитянин […]» (перевод М.А. Кузмина).

Можно догадаться, что второе название триметиламинацидурии — болезнь с рыбным запахом. Как бы ни казалось удивительным, первые научные описания этого недуга — чрезмерного выделения пахучего вещества триметиламина у практически здоровых во всех отношениях людей — относятся лишь ко второй половине 70-х годов прошлого века.

Получая направление на анализ,
подумайте, что вы предпримете, если
результат окажется: а) положительным,
б) отрицательным. Если ответы совпадут,
надобность в анализе отпадет.
Афоризм Кохрэйна

В организме человека триметиламин образуется постоянно, но в норме он инактивируется, т.е. превращается в вещество, лишенное запаха. При первичной триметиламианацидурии недостает фермента, который должен осуществлять эту трансформацию, и триметиламин выделяется с выдыхаемым воздухом и со всеми биологическими жидкостями (пот, моча, половые выделения).

Выраженность ферментного дефицита может быть различной, а потому и болезнь рыбного запаха выражает себя по-разному.

Обычно она проявляется во младенчестве и усиливается в период полового созревания (иногда позднее). У женщин симптом усиливается или возникает непосредственно перед наступлением месячных, а также при приеме противозачаточных таблеток.

Stercus et urina medici sunt prandia
prima. Exaliis paleas? Ex istis collige grana. —
Кал, и моча, и мокрота — врачам то нажива без счета.
В этом соль ремесла; о прочем не к месту заботы.
Персонаж Ф. Рабле

Генетика болезни такова. Носители дефекта (мутантного аллеля) в обычных условиях не имеют специфического запаха. Если этот дефект есть у обоих родителей, велика вероятность рождения ребенка с болезнью рыбного запаха. Сведения о предрасположенности к триметиламинацидурии неполные. Однако известно, что за рубежом она колеблется от 0,5% в Великобритании до 11% в Новой Гвинее.

Дефицит фермента, называемого содержащей флавин монооксигеназой 3 (ФMO3), может быть не только врожденным — абсолютным или относительным, но и приобретенным (нарушения всасывания пищевых веществ и/или чрезмерное размножение бактерий в тонкой кишке, хронический гепатит, цирроз печени, почечная недостаточность).

Предположительно запах исходит от тех, кто генетически к этому предрасположен.

Иногда фермента оказывается недостаточно при повышенном образовании в организме триметиламина.

Мудрость, подобно черепаховому
супу, не всякому доступна.
Козьма Прутков

Таблица 1.
Содержание холина и лецитина в некоторых пищевых продуктах (в мг на 100 г)

Полезно знать, что значительные количества лецитина содержат биодобавки, рекламируемые как рыбий жир или омега-кислоты для профилактики атеросклероза, а также всевозможные «оздоравливающие» составляющие и продукты для спортсменов, не прошедшие государственной сертификации. В их составе, как правило, большое количество холина и лецитина. Беременным женщинам, однако, ограничивать себя в холине нельзя — он нужен для формирования нервной системы плода. Для биосинтеза холина в организме необходима незаменимая, т.е. получаемая организмом только извне с пищей, серосодержащая аминокислота метионин. Исследований эффекта ограничения в питании метионина при триметиламинацидурии не проводилось.

Женщинам избегать применения противозачаточных таблеток, заменяя их на другие способы контрацепции.

Гормоны, которые входят в состав этих таблеток и вырабатываются в повышенных количествах во время менструаций, усиливают запах.

Неприятный запах от тела может исходить по разным причинам, но их обсуждение выходит за рамки этой книги.

Парадокс: многие из нас склонны бурно реагировать на чужие ароматы, зачастую не замечая собственный. Как писал Аркадий Аверченко, «в воздухе пахнет серой и испорченными отношениями» (слова Клинкова в повести «Подходцев и двое других»).

Мероприятия, кроме указанных выше, относятся скорее к компетенции знающего врача. Тем не менее перечислим вещества, которые могут образовываться в организме (чаще во рту и в кишечнике) и придавать определенный запах дыханию и «ветрам».

Таблица 2. Вещества с дурным запахом*

* В минимальных количествах скатол обладает запахом жасмина, поэтому его добавляли в композицию духов «Красная Москва» в качестве стабилизатора запаха. Все должно быть в меру!
** Интересно, что в цельных головках чеснока и луковицах этих соединений нет, но содержится много аминокислоты цистеина. При разрезании чеснока или лука эта аминокислота под действием ферментов превращается в пахучие дисульфиды.

Рис. 2. Рисунок Марины Туровской, «Газета 24»

Кроме вышесказанного, дефицит ФMO3 приводит к нарушению обмена биогенного амина тирамина, хронически повышенное содержание которого в крови чревато депрессией, мигренью, гипертонией. Тирамин в заметных количествах содержится в твердых сырах длительной выдержки, в копченых колбасах.

Триметиламинацидурия может проявиться у недоношенных новорожденных, которых кормят питательными смесями с большим количеством холина. (Пугаться не стоит: это обусловлено незрелостью ферментных систем.).

Медицинские латинские синонимы термина «патологический халитоз»: Foetor (Fоеtor) ex Ore и Foetor (Fоеtor) Oris (можно перевести также как «зловоние из естественных отверстий»).

Опытный врач отличается от
неопытного врача только одним:
опытный врач назначает одно
лекарство для 10 болезней,
а неопытный врач — 10 лекарств для
одной болезни.
У. Ослер

Часто врачи недостаточно подготовлены к решению этой специфической проблемы, и страдающие от несвежего дыхания или дурного запаха изо рта люди вынуждены проходить массу бессистемно назначенных обследований.

Каждый из них при вдыхании напоминает о смеси гниющей капусты, чеснока, лука, подгоревших тостов и канализационных газов (электронная библиотека «Наука и техника», 03.02.2002). Запах настолько тошнотворен, что даже обсуждался вопрос о создании из их смеси так называемой скунсовой бомбы для разгона участников уличных беспорядков (журнал «Нэшнл джиографик»: U.S. Military Is Seeking Ultimate «Stink Bomb»).

Источник

Как лечить триметиламинурию?

Предварительное ознакомление с особенностями и причинами появлениями конкретной болезни помогает составить конкретный план для ее оперативного устранения.

Содержательное описание заболевания триметиламинурии сосредоточено в этой статье, которая расположена на страницах популярного медицинского справочника, выступающего верным путеводителем населения в борьбе за восстановление здоровья.

Симптоматика триметиламинурии как редкого заболевания

Под триметиламинурией принято понимать характерное состояние человеческого организма, при котором от тела слышен неприятный аромат, идентичный рыбному запаху.

Заболевание возникает вследствие появления триметиламина внутри организма, что спровоцировано рядом генетических факторов. Запах может не чувствоваться непосредственным носителем, но быть весьма ощутимым для окружающего общества.

Люди, страдающие данным заболеванием, часто имеют внушительные трудности в работе, учебе из-за депрессии и социальной изоляции. Ведущие медицинские специалисты рекомендуют противодействовать запаху, уделив время организации сбалансированного рациона.

Полезные рекомендации по лечению триметиламинурии

Следует полностью исключить из регулярного приема еды следующие продукты, представленные:

Категорически запрещено пациентам с данным заболеванием избегать употребления морепродуктов, в том числе ракообразных. Зачастую медики людям с триметиламинурией назначают ежедневный прием активированного угля или так называемого «хлорофиллина», что способствует основательному улучшению качества жизни.

В некоторых случаях принято назначать небольшие дозы антибиотиков в виде неомицина и метронидазола, которые способны дать положительные результаты в борьбе с редкой болезнью.

Согласно информации медицинского справочника, триметиламинурию принято относить в категорию распространенных наследственных заболеваний. В случае обнаружения заболевания стоит незамедлительно обратиться в проверенное медицинское учреждение, где будет проведена всесторонняя диагностика. Лечебные меры, назначенные профессиональным врачом, посодействуют нейтрализации заболевания и восстановлению благополучного состояния здоровья человека.

Источник

ТМАО, микробиота кишечника и атеросклероз

Триметиламин N-оксид, генерируемый микробиотой кишечника, связан с сосудистым воспалением: новые представления об атеросклерозе

1. Введение

В течение последнего десятилетия сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали ведущей причиной смерти во всем мире, охватывая многочисленные нарушения, такие как атеросклероз (АС) [1]. АС характеризуется как хроническое воспалительное заболевание сосудистого стеноза вследствие сосудистой воспалительной реакции и перекисного окисления липидов [2, 3]. Действительно, воспалительное повреждение эндотелия сосудов широко рассматривается как начальная стадия АС [4].

Таблица 1. наиболее важная микробиота, влияющая на развитие АС и производство ТМА [9–13, 27, 88].

АС: атеросклероз; ТМА: триметиламин; √: микробиота, влияющая на возникновение и развитие АС; +: микробиота, участвующая в образовании ТМА в присутствии холина.

Микробиота кишечника может трансформировать диетическое питание в молекулы, среди которых триметиламин N-оксид ( TMAO ) получил большое внимание из-за своей потенциальной роли в качестве промотора AC [14]. TMAO получается из триметиламина (ТМА). ТМА метаболизируется кишечной микробиотой из холина и L-карнитина; затем он может быть перенесен в печень и окислен флавинсодержащей монооксигеназой 3 ( FMO3 ) [15, 16]. Превращение холина и карнитина в TMAO зависит от баланса и разнообразия микробиоты кишечника. Дисбактериоз кишечника может непосредственно привести к высокому уровню TMAO в плазме крови и в конечном итоге может привести к развитию АС [17]. В настоящее время имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о прямой связи между ТМАО и патогенезом АС. Кроме того, большое внимание привлекают механизмы срабатывания высоких уровней ТМАО [18–20].

В настоящем обзоре мы подробно рассмотрели публикации по темам кишечного микробзависимого TMAO и АС, которые в основном были опубликованы в течение последних десяти лет через PubMed. Мы обобщили современное состояние знаний о TMAO и обсудили потенциальные причинно-следственные связи между TMAO и развитием АС, особенно сосредоточив внимание на влиянии TMAO на воспалительное повреждение эндотелия. Наконец, мы проанализировали полезность ТМАО-таргетных терапевтических стратегий для лечения АС.

2. Биосинтез и метаболизм TMAO

2.1. Химические свойства TMAO

TMAO представляет собой четвертичное аминное соединение с формулой (CH ₃) ₃NO и молекулярной массой 75,1 Da. Это бесцветное, непахучее твердое вещество, растворимое в воде и обычно в форме дигидрата. Химически он получается из ТМА путем реакции окисления. Структурные формулы ТМА и ТМАО приведены на Рис. 1. ТМАО выполняет множество важных физиологических и биохимических функций в области стабильности структуры белка, а также осмотической регуляции, устойчивости к ионной нестабильности и устойчивости к давлению воды [21].

Рисунок 1. Влияние кишечной микробиота-зависимой продукции триметиламин N-оксида (TMAO) на атеросклероз (AC).

Кишечная микробиота метаболизирует диетический холин, L-карнитин и бетаин с образованием ТМА (триметиламина) и ТМАО. ТМАО ассоциируется с АС посредством нарушения метаболизма желчных кислот, ингибирования RCT, индукции образования пенистых клеток, активации тромбоцитов и сосудистого воспаления. FMO3: флавинсодержащая монооксигеназа 3; Cyp: цитохром Р450; Oatp: органический анион-транспортирующий полипептид; RCT: обратный транспорт холестерина; BA: желчные кислоты.

2.2. Биосинтез TMAO

Вторым фактором, влияющим на биосинтез ТМАО, является микробная активность кишечника. TMAO-это кометаболит кишечной микробиоты и хозяина. Диетический холин или L-карнитин метаболизируется кишечной микробиотой в ТМА в кишечнике [24]. Данные исследований показывают, что мыши без микробов не могут производить ТМА, а лечение антибиотиками стандартных мышей может уменьшить образование ТМА. Кроме того, трансплантация холин-превращающих бактерий гнотобиотическим мышам может увеличить продукцию ТМА и снизить концентрацию холина в сыворотке крови [5, 25, 26]. Эти исследования подтвердили незаменимую роль микробиоты кишечника в биосинтезе TMAO. Кроме того, было идентифицировано восемь различных штаммов бактерий, участвующих в формировании ТМА, включая Anaerococcus hydrogenalis, Clostridium asparagiforme, Clostridium hathewayi, Clostridium sporogenes, Edwardsiella tarda Escherichia fergusonii, Proteus penneri и Providencia rettgeri [27] (Таблица 1).

2.3. Метаболизм TMAO

После биосинтеза в печени ТМАО может быть равномерно распределен по всему организму [15, 23, 31]. TMAO представляет собой небольшую молекулу и легко фильтруется почками [32]. Часть TMAO восстанавливается до TMA бактериальной TMAO-редуктазой в кишечнике человека [33]. ТМА и ТМАО выводятся преимущественно с мочой в течение 24 ч, а также с потом и выдыхаемым воздухом [20]. Исследования показывают, что более 95% ТМАО элиминируется почкой в виде прототипа [34].

3. ТМАО в развитии атеросклероза

Накоплены данные, свидетельствующие о наличии связи между ТМАО и риском развития АС [5, 35]. Ниже мы обсудим эту ассоциацию с точки зрения испытаний на людях, экспериментов на животных и клеточной культуры.

3.1. Человеческие испытания, подтверждающие корреляцию между TMAO и атеросклерозом ( АС )

Люди с риском развития АС имеют более высокие уровни TMAO в плазме крови по сравнению со здоровыми людьми, а также более высокие концентрации предшественников TMAO в плазме крови, таких как холин и L-карнитин (Таблица 2).

АС: атеросклероз; ССЗ: сердечно-сосудистые заболевания; TMAO: триметиламин N-оксид; CAC: кальций коронарной артерии; CIMT: толщина интимы сонных артерий; ИБС: ишемическая болезнь сердца; ТИА: транзиторная ишемическая атака; CAD: заболевание коронарной артерии.

Более высокое диетическое потребление бетаина было связано с нелинейным более высоким риском возникновения ишемической болезни сердца у 3924 афроамериканцев [36]. Последующее исследование включало 229 пациентов с ССЗ и 751 случайно выбранных здоровых участников в средиземноморской популяции. Результаты этого исследования показали, что плазменные концентрации пяти метаболитов в холиновом тракте были связаны с повышенным риском развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [37]. У пациентов (n=2595), проходящих кардиологическое обследование, холин и L-карнитин в плазме крови предсказывали повышенный риск основных неблагоприятных сердечных событий [25]. В исследовании клинического исхода 4 007 участников повышенные концентрации ТМАО в плазме крови были связаны с повышенным риском развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 3-летнего наблюдения [23]. В поперечном исследовании 227 пациентов более высокие уровни TMAO в сыворотке крови могут быть связаны с увеличением числа инфарктов коронарных артерий у пациентов, перенесших сердечно-сосудистые операции [38]. Кроме того, в 5-летнем последующем исследовании в эксперименте принимали участие пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца. Результаты показали, что повышенные уровни TMAO в плазме крови были связаны с летальностью и инфарктом артерии [39]. В другом отчете было показано, что мочевой TMAO коррелирует с риском развития ишемической болезни сердца (n=275) [40].

Однако до сих пор существуют некоторые противоположные результаты о корреляции между TMAO и AS. Плазменные уровни TMAO у человека положительно коррелируют с увеличением возраста. В когорте испытуемых (n=2817) в возрасте 35-55 лет в течение 10-летнего наблюдения не было выявлено достоверной ассоциации между концентрацией ТМАО и прогрессированием заболевания [41]. Это исследование было проведено на относительно более молодых и здоровых лицах по сравнению с другими исследованиями. Основываясь на этом результате, мы предполагаем, что поскольку эти ранние-средние возрастные пациенты были в основном на ранних стадиях прогрессирования АС, сердечно-сосудистые эффекты TMAO еще не появились. Кроме того, TMAO выводится с мочой. Функция почек у более молодых особей лучше, чем у более старых; поэтому ТМАО можно вовремя вывести из организма. Эти результаты указывают на то, что заключение о высокой корреляции ТМАО с АС является убедительным после исключения возрастных факторов. Кроме того, сообщается, что уровень ТМАО в плазме крови связан с нарушением функции почек и плохим метаболическим контролем, но не связан с наличием ишемической болезни сердца [42]. Кроме того, ученые провели исследование случай-контроль пациентов с атеросклеротическим ишемическим инсультом крупных артерий и ТИА (транзиторной ишемической атакой) [43]. При бессимптомном АС, находящемся на ранних стадиях прогрессирования АС, не наблюдалось явного изменения уровня ТМАО в крови. Кроме того, уровень ТМАО снижался у больных с инсультом и ТИА по сравнению с контролем. Как постулировали авторы, именно инсульт и лечение привели к снижению уровня TMAO. Другой отчет также не указал на заметную связь между TMAO и каротидным атеросклерозом [44]. В этом анализе были некоторые ограничения, в том числе использование проб не натощак, отсутствие информации о вегетарианцах по сравнению со всеядными, неполное рассмотрение вопроса о включении пациентов и малая частота событий.

Подводя итог этой части, можно отметить, что различия в дизайне исследования, клиническом контексте, географическом и этническом происхождении или диетических привычках могут изменить роль ТМАО в прогрессировании заболевания. Поэтому в дальнейших исследованиях на людях следует принимать во внимание демографию, генетические факторы, медикаменты, стадию заболевания, пищевые привычки и потребление пищи участниками.

Как и в экспериментах на людях, исследования на мышах показали, что при исследовании ССЗ необходимо учитывать возрастной фактор. Недавнее исследование подтвердило, что уровень TMAO в плазме крови был выше у мышей в возрасте 20-24 месяцев, чем в возрасте 8-10 недель. Кроме того, эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс повышаются с возрастом [47]. Однако до сих пор существуют исследования, дающие противоположные результаты. Недавнее исследование не выявило связи между ТМАО и риском развития АС [48]. В этом исследовании исследователи добавили холин к ApoE−/− мышам в возрасте 8 недель вместо 4 недель. Мы считаем, что этот противоречивый результат может быть обусловлен временем проведения холиновых диетических вмешательств. Атеросклеротическое заболевание начинает развиваться уже в 8-недельном возрасте, поэтому изменение ТМАО может не оказывать заметного влияния на развитие АС. И еще одно исследование, дающее противоположные результаты, выполнено на мышах с ХС-ЛПНП [50]. Это исследование показало, что пищевые добавки холина, бетаина или ТМАО не вызывали развития АС, несмотря на увеличение концентрации ТМАО в плазме крови. Причины расхождения могут быть связаны с моделью мыши и условиями проживания.

Несколько исследований в культуре клеток дают ключевые доказательства о механизмах индуцирования ТМАО АС. Как показано на Рис. 1, ТМАО способствует возникновению и развитию АС главным образом посредством четырех подходов, включая нарушение метаболизма желчных кислот (BА), ингибирование обратного транспорта холестерина (RCT), активацию тромбоцитов и воспаление сосудов. Исследование, проведенное в перитонеальных выделенных макрофагах и RAW264. 7 (макрофагоподобной клеточной линии из мышей) показало, что ТМАО увеличивает экспрессию рецепторов-мусорщиков на макрофагах и вызывает изменения в метаболизме BА в печени и кишечнике [51]. Исследователи подвергли мышиные перитонеальные макрофаги воздействию TMAO in vitro и обнаружили, что TMAO подавляет RCT и снижает уровни синтеза BА в печени, а также уровни транспортеров BА [25]. В другом исследовании было показано, что ТМАО может вызывать АС через избыточное накопление холестерина и образование пенистых клеток путем увеличения уровней мРНК кластера дифференцировки 36 (CD36) и рецептора-мусорщика A1 (SRA1) [5]. Чжу и др. [26] подтвердили, что прямое воздействие ТМАО на тромбоциты может усиливать активацию тромбоцитов за счет увеличения высвобождения Са 2+ из внутриклеточных хранилищ. Кроме того, данные показали, что ТМАО оказывает влияние на воспалительные повреждения эндотелия [52].

Прежде всего, тесная связь между ТМАО и риском развития АС подтверждается как наблюдательными, так и экспериментальными исследованиями. Кроме того, механизмы продвижения ТМАО также иллюстрируются несколькими исследованиями, приведенными выше. Однако следует все же с осторожностью заключить, что TMAO вызывает АС, поскольку существуют важные различия в атерогенезе между мышами и людьми [53]. У людей большая часть холестерина плазмы содержится в частицах липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), тогда как у мышей большая часть холестерина содержится в частицах липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). По сравнению с людьми мыши с трудом переносят сложный эфир холестерина из ЛПВП в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПНП [32]. Поэтому необходимо предоставить больше доказательств для дальнейшего освещения причинно-следственной связи между TMAO и АС в испытаниях на людях.

4. TMAO индуцирует воспалительное повреждение эндотелия

4.1. TMAO способствует высвобождению воспалительных цитокинов

4.2. TMAO усиливает воспалительную адгезию

Результаты показали, что ТМАО индуцируют патологический процесс АС путем ускорения эндотелиальной дисфункции, в том числе повышения адгезии моноцитов. Исследования подтвердили, что TMAO способствует рекрутированию активированных лейкоцитов в эндотелиальные клетки через активацию сигнальных путей MAPK и NF-κB [54]. Кроме того, TMAO может регулировать экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) через активацию пути PKC/NF-κ B, что в конечном итоге увеличивает адгезию моноцитов [52].

4.3. TMAO способствует развитию окислительного стресса

В ряде исследований показано, что высокий уровень ТМАО плазмы может вызывать эндотелиальную дисфункцию и воспаление сосудов вследствие развития окислительного стресса [55, 56, 58, 59]. TMAO значительно активирует окислительный стресс, ингибируя активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и продукцию оксида азота (NO) через активацию TXNIP-NLRP3 инфламмасомы [56]. Исследования о возрастных ССЗ также подтвердили, что TMAO вызывает окислительный стресс. Циркулирующие уровни TMAO были повышены с возрастом, что может усиливать сосудистое воспаление и окислительный стресс, ухудшая биодоступность eNOS-производных [55]. Повышенный уровень циркулирующего TMAO в процессе старения может усиливать окислительный стресс из-за подавления экспрессии SIRT1 и активации пути p53/p21/Rb [59].

В заключение вышеизложенных исследований мы суммировали механизмы TMAO, способствующие эндотелиальному воспалительному повреждению следующим образом (Рис.2).

Рисунок. 2. Механизмы TMAO (триметиламин N-оксид), индуцирующие воспалительное повреждение эндотелия.

И последнее, но не менее важное, TMAO ингибирует активность MAPK/ERK, уменьшает активацию NF-kB пути и, следовательно, уменьшает воспалительную реакцию [54, 64].

Однако есть некоторые исследования, дающие противоположный результат. В когорте из 31 пациента, прошедших гемодиализ, высокий уровень TMAO в плазме крови, индуцированный пероральной добавкой L-карнитина, мог уменьшить маркеры сосудистого повреждения и окислительного стресса, такие как ICAM-1, VCAM-1 и уровни малонового диальдегида (MDA) [65]. Некоторые ограничения в этой статье были ответственны за эти результаты. Возраст и пол не были учтены в данной статье. Это исследование не изменило образ жизни участников; таким образом, оно не смогло полностью исключить вмешательство лекарства. Кроме того, это исследование имеет небольшой размер выборки с высокими показателями отсева. Еще одно исследование, давшее противоположный результат, было проведено среди 271 здорового взрослого человека. Это исследование показало, что концентрации ТМАО были связаны не с концентрациями С-реактивного белка (СРБ) или IL-6, а с TNF-α и двумя растворимыми рецепторами TNF [19]. Причина противоположного результата может заключаться в том, что долгосрочные диетические привычки различались среди участников, и потребление пищи было трудно оценить. Третьи противоположные результаты показали отсутствие связи между TMAO и любыми маркерами окислительного стресса [66]. Этот вывод был основан на 20 здоровых женщин пожилого возраста. Авторы должны увеличить число участников для устранения отвлекающих факторов.

Чтобы лучше изучить механизмы, с помощью которых TMAO развивает атеросклероз и вызывает эндотелиальное воспалительное повреждение, исследователи должны уделять больше внимания деталям экспериментальных установок, таких как штаммы, пол, рацион и условия содержания лабораторных животных. Однако, принимая во внимание разницу между мышиной моделью и людьми, необходимо предоставить больше исследований и данных испытаний на людях для поддержки этих механизмов. Кроме того, испытания на людях должны следовать рекомендациям, которые мы сделали в предыдущем разделе.

5. Терапевтическая стратегия

Согласно обсуждению выше, TMAO является метаболитом, продуцируемым кишечной микробиотой и является одной из причин АС. Эта связь между ТМАО и АС дает возможность выявить новые терапевтические мишени для купирования сосудистого воспаления и лечения заболеваний.

5.1. Терапия, направленная на микробиоту кишечника, чтобы уменьшить образование TMAO

Использование антибиотиков для устранения микробиоты также было разработано в лечении ССЗ. Антибиотики могут предотвратить превращение пищевых прекурсоров (холина, бетаина и L-карнитина) в ТМА. Применение пероральных антибиотиков широкого спектра действия, таких как ципрофлоксацин и метронидазол, подавляло уровень TMAO в эксперименте на людях [23]. Однако уровень TMAO был обнаружен через месяц после приема антибиотиков. Совместное применение ванкомицина, неомицинсульфата метронидазола, и ампициллина у мышей выявило ингибирование уровня TMAO в плазме крови и ингибирование образования макрофагальных пенистых клеток [5]. Однако хроническое применение антибиотиков нецелесообразно, так как это может привести к бактериальной резистентности и ингибированию полезных бактерий. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для обеспечения безопасности антибиотиков.

Существует еще один вариант, ингибитор фермента FMO3, который способен сократить трансформацию ТМА в TMAO. Печеночный нокдаун FMO3 у мышей с использованием антисмыслового олигонуклеотида снижал уровни циркулирующего ТМАО и ослаблял атеросклероз [30, 80]. Но это лечение трудно воспроизвести в организме человека, потому что FMO3 участвует в окислительном метаболизме большого количества лекарственных средств, экзогенных веществ и других химических веществ в организме, а не только TMAO. Другой проблемой было бы то, что после печеночного нокдауна FMO3, ТМА будет накапливаться в плазме, что приводит к триметиламинурии и вызывает некоторые новые заболевания.

Прим. ред.: Антисмысловые олигонуклеотиды (ODN) являются короткими синтетическими олигонуклеотидными последовательностями, комплементарными матричной РНК которая кодирует мишеневый белок специфического и целевого ингибирования (см. также Антисмысловая терапия ).

5.3. Травяные продукты, снижающие выработку TMAO

6. Заключение и перспективы

Атеросклероз (АС) характеризуется как хроническое воспалительное заболевание со стенозом сосудов вследствие перекисного окисления липидов и воспалительного повреждения эндотелия [2, 3]. В последние годы все больше данных свидетельствуют о важной роли микробиоты кишечника и его метаболита ТМАО в развитии АС. Полученные результаты проливают свет на огромный потенциал таргетирования ТМАО для выяснения фундаментальных механизмов, лежащих в основе заболевания, и разработки новой терапевтической стратегии. Однако стоит отметить, что чрезмерное ингибирование TMAO также может иметь некоторые неблагоприятные последствия [87]. В будущем нам необходимо разработать адекватные ТМАО-ориентированные терапевтические стратегии для АС.

В настоящее время большинство современных данных клинико-эпидемиологических исследований не объясняют механизмы, вызываемые ТМАО, в то время как исследования на большинстве животных моделях и клеточных культурах предоставили ключевые доказательства, подтверждающие эти механизмы. Однако, из-за важных различий в атерогенезе между мышами и людьми, мы все еще должны выяснить эти механизмы далее в экспериментах на людях. Кроме того, в дальнейших испытаниях на людях следует принимать во внимание более подробную информацию об экспериментальных проектах, таких как демографические данные, генетические факторы, медикаменты, стадирование заболевания, диетические привычки и потребление пищи участниками. Одним словом, до однозначного установления ТМАО-таргетной терапии для АС в клинике еще очень далеко.

Дополнительно см.:

См. также:

Литература.

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

Источник

• ← Триметил финтами что это
• Триметилглицин что это такое для чего →