рейтинг нпвп препаратов по эффективности и безопасности
Нестероидные противовоспалительные препараты
Поделиться:
Нестероидные противовоспалительные препараты, или НПВП, — анальгетики, проявляющие сразу три эффекта: обезболивающий, жаропонижающий и противовоспалительный. При этом дурная слава о плохом влиянии этих лекарств на желудок буквально преследует их.
Разбираться в особенностях принципа действия, показаниях и, конечно же, безопасности НПВП мы будем во второй статье из цикла о препаратах анальгетиках.
Ацетилсалициловая кислота: анальгетик с опытом
Мало кто знает, что самый первый НПВП, ацетилсалициловая кислота, имеет растительное происхождение — ее предшественник был получен из лабазника, или таволги вязолистной. Препарат создали фармацевты Байера в конце XIX века и назвали его в честь латинского наименования лабазника Spiraea ulmariа аспирином.
Принцип действия аспирина, как и всех других НПВП, состоит в блокировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В организме существуют два типа ЦОГ. Первый, ЦОГ-1, — это нужный, «добрый» фермент: он выполняет множество важных функций, в том числе и защищает слизистую желудка. Второй, ЦОГ-2, отвечает за выработку простагландинов, запуская механизм боли и воспаления.
Ацетилсалициловая кислота блокирует оба вида ЦОГ, причем первый тип фермента в большей степени, чем второй. Поэтому список ее побочных эффектов немал, и лидером в нем является повреждение слизистой желудка, чреватое развитием гастрита и даже язвенной болезни. Аспирин категорически противопоказан детям младше 15 лет из-за опасности развития синдрома Рейе — тяжелого поражения мозга и печени.
Взрослые могут принимать препарат как жаропонижающее и легкое обезболивающее. Однако в последние годы ацетилсалициловая кислота на этом поприще уступила место более безопасным НПВП и перешла в разряд кардиологических препаратов благодаря свойству препятствовать агрегации тромбоцитов и «разжижать» таким образом кровь.
Сомнительный анальгин?
Метамизол натрия, или анальгин, — достаточно активный обезболивающий и очень слабый противовоспалительный препарат. К желудку он относится лояльно, направляя все свое негативное влияние на кровь. Серьезный побочный эффект анальгина — способность изменять картину крови и приводить к развитию апластической анемии, агранулоцитоза и других гематологических неприятностей.
Во многих странах мира, в том числе США, анальгин запрещен к продаже. А вот в Германии, к примеру, он широко применяется и даже считается препаратом выбора для лечения послеоперационной боли. В России анальгин знают, любят и пьют, и, признаться, в этом нет ничего страшного — главное не потреблять его регулярно (т. е. изо дня в день) и не превышать рекомендуемые дозы.
Диклофенак сотоварищи
Группа производных кислот поражает выбором даже специалистов, но каждый препарат, входящий в нее, все-таки имеет свое «лицо». Производные органических кислот отличаются выраженными противовоспалительными свойствами, нередко затмевающими обезболивающий и жаропонижающий эффект. Исключение составляет ибупрофен, который все-таки чаще всего применяется для борьбы с болью и лихорадкой, а не воспалением.
Одними из самых мощных противовоспалительных препаратов этой подгруппы считаются индометацин и диклофенак. Первый оказывает неблагоприятное действие на желудок и кровь, и применяется сегодня редко. Диклофенак гораздо более безопасен, что вкупе с высокой активностью и экономичностью обеспечивает крайне высокую популярность при ревматических заболеваниях.
Однако по анальгетическому эффекту диклофенак значительно уступает многим препаратам, в частности напроксену, который успешно применяют для борьбы с различными видами интенсивной боли, в том числе зубной, головной, периодической и т. д. Напроксен продается без рецепта врача и пользуется спросом как довольно безопасный, доступный и при этом мощный анальгетик.
Еще один НПВП, который используют для обезболивания, — кеторолак, известный под торговым названием Кетанов. Он отличается быстротой, силой и длительностью анальгетического действия в комплексе с традиционными для НПВП желудочно-кишечными побочными эффектами. Поэтому кеторолак применяют только по рецепту врача для купирования послеоперационной боли, боли при онкологических заболеваниях и в других непростых случаях.
Мефенаминовая кислота гораздо «невинней» кеторолака, однако и не столь результативна. Ее слава эффективного жаропонижающего средства несколько преувеличена: препарат чуть более активен, чем ацетилсалициловая кислота.
И еще один представитель НПВС, который нельзя обойти вниманием, — мелоксикам, совмещающий довольно щадящее действие на желудок с мощным противовоспалительным эффектом, благодаря чему он часто применяется в ревматологии.
Коксибы: последнее слово фармакологии
Коксибы — самая молодая группа НПВП, первый представитель которой, целекоксиб, появился в продаже в конце 1990-х годов. Коксибы почти не влияют на ЦОГ-1, а, значит, практически не оказывают традиционных для этой группы желудочно-кишечных побочных эффектов. Они достойно борются с болью и воспалением при артритах и других ревматоидных заболеваниях, однако первоначальных ожиданий, которыми были полны специалисты при появлении первого коксиба, не оправдали.
Препараты этой группы все-таки не лишены побочных эффектов (в частности, специалисты до сих пор обсуждают возможное влияние коксибов на повышение риска инфаркта и инсульта) и к тому же отличаются немаленькой ценой, способной вышибать почву из-под и без того нездоровых ног. Решение об их назначении должен принимать только врач, и самолечением коксибами, как, впрочем, и большинством других НПВП, заниматься не стоит.
Читателям, которых все-таки терзают муки выбора, хотелось бы сказать: не терзайтесь. Избавьтесь от этого камня на своей душе, водрузив его на плечи лечащего врача. Доверьте ему вашу боль и воспаление и не испытывайте желудок на прочность в попытках попасть пальцем в небо и отыскать из десятков лекарств самый «лучший» НПВП.
Товары по теме: [product](ацетилсалициловая кислота), [product](анальгин), [product](ибупрофен), [product](напроксен), [product](кетопрофен), [product](индометацин), [product](кеторолак), [product](ацеклофенак), [product](диклофенак), [product](пироксикам), [product](мелоксикам), [product](аркоксиа), [product](целекоксиб), [product](эторикоксиб), [product](акьюлар), [product](кетанов), [product](кеторол), [product](кетокам), [product](кетофрил), [product](долак), [product](аленталь), [product](аэртал), [product](наклофен), [product](мовалис), [product](либерум), [product](артрозан), [product](мирлокс), [product](амелотекс), [product](брутан), [product](ибуклин), [product](некст), [product](нурофен), [product](налгезин), [product](кетонал), [product](метиндол ретард), [product](коплавикс), [product](агренокс), [product](экседрин), [product](кардиомагнил), [product](кардиаск), [product](аспирин), [product](цитрамон), [product](тромбо АСС), [product](ацекардол), [product](аскофен-П), [product](аспикор), [product](тромбопол)
Как выбрать противовоспалительное?
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – одна из самых распространенных групп лекарств. Они используются практически везде: в неврологии, ревматологии, терапии, гинекологии, хирургии и анестезиологии. Многие противовоспалительные можно купить без рецепта, поэтому они так популярны в домашней практике и часто применяются без назначения врача. Рассказываем как они работают, как их использовать и как понять, какое именно противовоспалительное нужно.
Что это и как работает
Независимо от группы и формы выпуска, НПВС всегда имеет три фармакологических эффекта: противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий. Чтобы понять механизм действия, нужно кое-что знать о воспалении и боли.
Воспаление – это последовательное выделение химических веществ. Одно из них – циклооксигеназа первого и второго типа (ЦОГ-1 и 2), которая играет ключевую роль в синтезе простагландинов, активных веществ, которые расширяют местные сосуды, вызывают отек, боль и повышают температуру, то есть развивают типовые признаки воспаления.
Физиологическое действие НПВС заключается в том, что они блокируют выработку циклооксигеназы, тем самым не дают простагландинам синтезироваться и вызвать реакции воспаления. Либо, если оно уже есть, НПВС подавляют его.
По воздействию они бывают трех видов:
Это принципиальное и важное в клинической практике разделение. Дело в том, простагландины – это не только воспалительные вещества, но еще и фактор защиты желудка : там они снижают секрецию кислоты и увеличивают продукцию слизи.
Получается, что при применении неселективных НПВС подавляется выработка не только «воспалительных» простагландинов, но еще и физиологических – в желудке, из-за чего нередко возникают побочные эффекты: боль в животе, тошнота, диарея, вздутие, вплоть до язвы и желудочного кровотечения. Именно поэтому врачи, назначая неселективные препараты, подчас добавляют в курс блокаторы протонного насоса (например, омепразол), которые снижают секрецию желудочной кислоты и защищают желудок от вредного действия НПВС.
Любой НПВС может быть потенциально токсичен, особенно при хронических заболеваниях печени, почек и сердечно-сосудистой системы. Также вероятность осложнений увеличивается при бесконтрольном приеме – без назначения и наблюдения врача, и при превышении дозы и длительности применения, которые указаны в инструкции. Чтобы прием противовоспалительных не повредил организму, он должен быть согласован с лечащим врачом, который знает о хронических патологиях пациента.
Какие бывают
Их выпускают в таблетках, капсулах, суппозиториях, суспензиях, растворах для инъекций, мазях и гелях. Каждая из форм предназначена для чего-то конкретного, например, мазь – для лечения растяжения связок, инъекцию – когда нужна «ударная» доза, таблетки и капсулы, например, при лихорадке или умеренном болевом синдроме, а суппозитории, или «свечи», при воспалительных заболеваниях прямой кишки и женских половых органов, или когда из-за тошноты и рвоты нет возможности принять таблетку.
От формы выпуска также зависит скорость достижения максимальной концентрации действующего вещества в крови, то есть то, как быстро лекарство подействует и окажет клинический эффект. Быстрее всего действуют инъекции для внутривенного, внутрисуставного и внутримышечного введения – высокая концентрация достигается в течение 15-30 минут.
Далее по скорости всасывания идут суппозитории. Их преимущество в том, что они довольно быстро попадают в общий кровоток, всасываясь через слизистую оболочку толстой кишки, и, кроме того, частично минуют метаболическую обработку в печени. Эффект можно ожидать через 30 минут после использования.
Затем идут лекарства с пероральным применением (те, которые нужно запивать водой): таблетки, капсулы, порошки и суспензии. Сначала они попадают в желудок, а затем проходят через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение часа-двух после приема.
Предыдущие формы имеют системное действие, поскольку попадают в общий кровоток. Средства для наружного применения (мазь и гель), в отличие от них, обладают локальным эффектом, то есть действуют только в месте нанесения и в очень малой степени всасываются в кровь. При этом мазь – одна из самых безопасных лекарственных форм, побочные эффекты которой ограничиваются редкими случаями покраснения, жжения кожи или аллергической реакцией.
Иногда для усиления противовоспалительного, обезболивающего или жаропонижающего эффектов (такое бывает при остром или тяжелом состоянии) НПВС комбинируют с другими лекарствами с похожим эффектом. Например – Анальгин-хинин – сочетание сильного противовоспалительного и классического противомалярийного средства, их физиологические действия взаимоусиливают друг друга.
« Обычно мы стараемся обойтись минимальным количеством лекарственных средств, – объясняет Сергей Макаров. – Однако в некоторых случаях для купирования сильной боли оказываются эффективны комбинированные препараты. Часто у пациентов нет возможности попасть к врачу в день возникновения заболевания, а боль вызывает сильный дискомфорт. В этих случаях возможен прием комбинированных препаратов, где в небольших дозах содержатся разные действующие вещества, что позволяет купировать широкий спектр болевых синдромов вне зависимости от их причины, а также минимизировать риски возникновения побочных эффектов за счет использования небольших доз действующего вещества ».
Когда применяют
Основная цель нестероидных противовоспалительных – это патологии, которые сопровождаются болью и воспалением:
Можно ли беременным
По этому вопросу исследователи и врачи нередко спорят. Одни говорят, что, если можно не принимать, то лучше не принимать, другие – что нельзя только после 20 недели беременности, но можно по назначению врача.
« НПВС беременным принимать нельзя, – рассказывает невролог, мануальный терапевт и реабилитолог GMS Clinic Тигран Макичян, – поскольку существует риск негативного влияния на плод (эта группа препаратов может быть токсична), поэтому при болях в спине, например, им назначают ЛФК и мануальное лечение – это эффективные и безопасные методы, которые также снимают боли и напряжение в мышцах ».
Есть мнения, что применение больших доз нестероидных противовоспалительных средств на ранних стадиях беременности может увеличить риск выкидыша и врожденных патологий сердца у ребенка. Однако это лишь предположение и конкретной причинно-следственной связи и статистики нет. Считается, что самый безопасный НПВС во время беременности – это парацетамол (ацетаминофен). Можно принимать и другие нестероидные противовоспалительные, но только при согласии врача и под его наблюдением.
На что ориентироваться при выборе
Аптечных вариантов настолько много, что очень тяжело выбрать один НПВС, да такой, чтобы он подходил. Важно помнить, что противовоспалительное – это всегда медикаментозное средство, а потому нужно ориентироваться на назначение врача. Но бывают случаи, когда нет возможности пойти в клинику. А безрецептурная продажа соблазняет пойти в аптеку, спросить у провизора и купить противовоспалительное без назначения доктора.
Невозможно указать на один единственный препарат, который подходил бы для всех, тем более, если речь идет о самостоятельном применении, без наблюдения врача. Поэтому при выборе противовоспалительного в домашнюю аптечку или для снятия болей лучше ориентироваться на безопасность лекарства и наличие факторов, которые повышают вероятность развития побочных эффектов:
Людям, у которых есть хоть один пункт из этого списка, вообще не рекомендуется принимать НПВС без консультации у врача.
Вероятность побочных эффектов также повышается, если противовоспалительные принимать одновременно с:
Если что-то из этого уже активно используется, нестероидные противовоспалительные необходимо применять только имея на это разрешение врача.
Относительно безопасными считаются селективные НПВС, которые в наименьшей степени влияют на стенки желудка. Это – выбор тех, у кого есть проблемы с желудочно-кишечным трактом.
« При приеме лекарств без назначения врача следует руководствоваться инструкцией по применению, – советует Сергей Макаров. Существует важное правило, что обезболивающие нужно принимать «по часам», а не «по требованию» Это означает, что необходимо принимать лекарственные средства в зависимости от скорости выведения действующего вещества из крови, а не только в случаях когда возникает боль. Эту информацию можно найти в инструкции по применению в разделе «Способ применения и дозы ».
Рейтинг нпвп препаратов по эффективности и безопасности
Самые популярные НПВП
Многие люди даже не представляют, насколько часто нам приходится использовать нестероидные противовоспалительные препараты для излечения от различных хворей, сопровождающих человеческий род со времен изгнания Адама и Евы из райских кущ.
Почитайте список таких средств, наверняка некоторые из них лежат в вашей домашней аптечке. Итак, к НПВП относятся такие лекарства, как: «Аспирин», «Амидопирин», «Анальгин», «Пироксикам», «Быструмгель», «Диклофенак», «Кетопрофен», «Индометацин», «Кеторол», «Напроксен», «Кеторолак», «Флурбипрофен», «Вольтаренгель», «Нимесил», «Диклофенак», «Ибупрофен», «Индопан», «Ипрен», «Упсарин УПСА», «Кетанов», «Месулид», «Мовалис», «Найз», «Нурофен», «Ортофен», «Тромбо АСС», «Ультрафен», «Фастум», «Финалгель».
Да, все это НПВП-препараты. Список получился хоть и большой, но, конечно же, далеко не полный. И все-таки он вполне дает представление о многообразии современных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
Немного исторических фактов
Но пройдут еще долгие годы научных исследований, прежде чем это лекарство появится на свет. Грандиозное событие свершилось в 1899 году. Врачи и их пациенты быстро оценили преимущества нового лекарственного средства. В 1925 году, когда на Европу обрушилась страшнейшая эпидемия гриппа, «Аспирин» стал спасителем для огромного множества людей.
А в 1950-м данный нестероидный противовоспалительный препарат попал в книгу рекордов Гиннесса как обезболивающее средство с самым большим объемом продаж. Ну а впоследствии фармацевтами были созданы и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
При каких болезнях применяются противовоспалительные нестероидные лекарства?
Спектр применения НПВП очень широк. Они являются весьма действенными при врачевании как острых, так и хронических болезней, сопровождающихся болями и воспалением.
В наши дни полным ходом идут исследования на предмет изучения эффективности данных препаратов при лечении заболеваний сердца и сосудов. А о том, что их можно использовать при болях в позвоночнике, знают сегодня практически все (НПВП при остеохондрозе являются настоящим спасением).
Вот перечень болезненных состояний, при возникновении которых показано применение различных нестероидных противовоспалительных средств: Лихорадка. Головные боли, мигрени. Почечные колики. Ревматоидный артрит. Подагра. Артрозы. Остеоартрит. Дисменорея. Воспалительные артропатии (псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера). Болевой синдром послеоперационный. Болевой синдром от слабой до средней степени тяжести при травмах и различных воспалительных изменениях.
Классификация НПВП по их химической структуре
Читая эту статью, вы уже имели возможность убедиться в том, что нестероидных противовоспалительных лекарств очень много. Чтобы ориентироваться среди них хотя бы чуточку получше, давайте займемся классификацией этих средств.
Классификация нестероидных противовоспалительных лекарств по их эффективности
Применение НПВП при остеохондрозе и при лечении других суставных болезней способно в буквальном смысле творить чудеса. Но, к сожалению, не все препараты одинаковы по своей эффективности. Безусловными лидерами среди них можно считать: «Диклофенак», «Кетопрофен», «Индометацин», «Флурбипрофен», «Ибупрофен» и некоторые другие препараты.
Перечисленные лекарственные средства можно назвать базовыми; т. е. на их основе могут разрабатываться и поступать в аптечную сеть новые НПВП, но уже под другим измененным названием и часто по более высокой цене. Чтобы не тратить свои деньги понапрасну, изучите как следует следующую главу.
То же самое можно сказать, например, о «Метиндоле» и «Индометацине» или «Ибупрофене» и «Бруфене» и т. д. Чтобы разобраться в путанице, всегда внимательно смотрите на упаковку, ведь там обязательно должно быть указано основное действующее вещество лекарственного средства. Только написано оно будет, скорее всего, маленькими буковками.
Но это еще не все. Вернее, не все так просто! Применение НПВП-аналога какого-нибудь хорошо знакомого вам лекарства неожиданно может вызвать аллергическую реакцию или побочные действия, которые никогда ранее вами не наблюдались. В чем тут дело? Причина может крыться в дополнительных добавках, о которых, конечно же, на упаковке ничего не было написано. Значит, надо изучать еще и инструкцию.
Список аналогов известных препаратов
Мы публикуем эту небольшую шпаргалку в надежде, что она вам поможет лучше ориентироваться в многочисленных красивых аптечных упаковках. Допустим, вам немедленно требуются эффективные НПВП при артрозе, чтобы снять мучительную боль. Достаете шпаргалку и читаете следующий список:
Правила приема НПВП
Прием НПВП может сопровождаться целым рядом побочных эффектов, поэтому рекомендуется при их приеме соблюдать следующие правила:
Побочные эффекты и нестероидная гастропатия
Теперь вам предстоит узнать, что такое НПВП-гастропатия. К великому сожалению, все НПВП обладают немалыми побочными эффектами. Особенно негативно они влияют на желудочно-кишечный тракт. Больных могут беспокоить такие проявления, как Тошнота (иногда очень сильная). Изжога. Рвота. Диспепсия. Кровотечения желудочно-кишечные. Диарея. Язва двенадцатиперстной кишки и желудка.
Все вышеперечисленные неприятности и есть НПВП-гастропатия. Поэтому врачи так часто стараются назначать своим пациентам минимально возможные дозы классических нестероидных противовоспалительных лекарств. Чтобы свести к минимуму вредное воздействие на желудок и кишечник, рекомендуется никогда не принимать такие препараты на голодный желудок, а делать это только после обильного приема пищи.
Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения
В последние два десятилетия одновременно несколько фармкомпаний усиленно вели разработку новых современных НПВП, которые, наряду с эффективным устранением боли и воспаления, имели бы побочных эффектов как можно меньше.
О некоторых их преимуществах мы расскажем на примере «Мовалиса». Он выпускается как в традиционных таблетках (по 7,5 и 15 мг), так и в суппозиториях по 15 мг, и в стеклянных ампулах для введения внутримышечно (также по 15 мг). Действует данное лекарство очень мягко, но в то же время чрезвычайно эффективно: на весь день достаточно всего одной таблетки. Когда пациенту показано длительное лечение при тяжелых артрозах тазобедренных или коленных суставов, «Мовалис» просто незаменим.
Разные формы, в которых выпускаются НПВП
Большинство популярных нестероидных противовоспалительных средств можно приобрести и использовать не только в виде таблеток и капсул для приема внутрь, но так же и в мазях, гелях, свечах и в растворах для инъекций. И это, безусловно, очень хорошо, так как подобное разнообразие дает возможность в некоторых случаях избежать вреда при лечении с одновременным получением более быстрого лечебного эффекта.
В основном, уколы назначаются при обострении воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов и позвоночника, сопровождающихся сильной нестерпимой болью. После того как состояние пациента улучшается, становится возможным переход на таблетки и наружные средства в виде мазей.
Обычно врачи комбинируют разные лекарственные формы, решая, что и когда может принести больному наибольшую пользу. Вывод напрашивается сам: если не хотите нанести себе вред самостоятельным лечением таких распространенных недугов, как остеохондроз или артроз, обращайтесь за помощью в медицинское учреждение, именно там вам смогут помочь.
Можно ли применять НПВП при беременности
Врачи категорически не советуют принимать НПВП беременным женщинам (особенно этот запрет касается третьего триместра), а также мамочкам, которые кормят грудью. Считается, что лекарства данной группы способны отрицательно сказываться на вынашивание плода и вызывать у него различные пороки развития.
По некоторым данным, такое безобидное лекарство, по мнению многих, как «Аспирин», способно увеличивать риск выкидыша на ранних сроках. Но иногда врачи по показаниям назначают женщинам данный препарат (ограниченным курсом и в минимальных дозах). В каждом конкретном случае решение должно приниматься специалистом-медиком.
НПВП – что изменилось за последние 10 лет?
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имеющие более чем 50-летнюю историю, являются самыми востребованными препаратами в современном мире. При общей тенденции к старению человеческого общества растет и число пациентов, нуждающихся в применении НПВП [1]. В класс традиционных НПВП в настоящее время входят более 20 препаратов, близких по химической структуре, но различающихся между собой по силе анальгетического действия и частоте побочных эффектов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении обезболивающих препаратов должна оцениваться степень болевых ощущений. Общеизвестно, что НПВП – эффективное средство патогенетической терапии острой или хронической боли, которое используется миллионами пациентов в мире. По статистике ВОЗ, данный показатель составляет почти 30 млн человек, среди них 40% – лица пожилого возраста, и эта цифра постоянно растет [2]. Высокая инвалидизация лиц трудоспособного возраста вследствие поражений опорно-двигательного аппарата возводит проблему применения НПВП в лечении остеоартоза (ОА) в ранг актуальных. ОА страдает 10–12% населения Земли [3]. Заболевание коррелирует с возрастом, чаще развивается после 30–35 лет, а в возрасте 60 лет и старше встречается в 97% случаев. По данным ревматологов Европы и США, на долю этого заболевания приходится до 69–70% в структуре всех ревматических болезней [4]. Среди больных, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата, артериальная гипертензия (АГ) регистрируется более чем у 1/3 пациентов.
Известно, что неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), т. е. все классические НПВП, способны повышать АД вследствие влияния на простагландины (ПГ) почек и снижать эффективность большинства антигипертензивных препаратов: β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков (за исключением блокаторов Са-каналов). Ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на АД и эффективность лекарственных средств для снижения АД. В таблице 1 приведена классификация НПВП по селективности в отношении ЦОГ [5].
Для всех представителей группы НПВП характерны побочные эффекты, которые являются следствием блокады фермента ЦОГ. Анальгетическое и противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением функции «индуцируемой» формы данного фермента ЦОГ-2, который отвечает за гиперпродукцию ПГ – важнейших медиаторов боли и воспаления в зоне патологического процесса. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам) уступают в проявлении прямых эффектов неселективным НПВП, но в своих побочных реакциях менее агрессивны в отношении ЖКТ. Значительный риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) возникает у лиц, принимающих высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы – целекоксиб, эторикоксиб) [6].
Серьезной проблемой, являющейся предметом общеевропейской дискуссии, остается оценка реального риска развития нежелательных реакций при длительном использовании НПВП, вследствие чего их терапевтическая ценность может быть существенно ограничена [1]. Традиционно на первое место среди этих осложнений ставят НПВП-гастропатию – специфическую патологию верхних отделов ЖКТ, характеризующуюся появлением эрозий слизистой оболочки, язв и гастроинтестинальных катастроф: кровотечения и перфорации [7]. «Гастропатия, вызванная НПВП» – термин, который используется для описания поражений (эрозии и язв) верхних отделов ЖКТ как наиболее частого нежелательного побочного действия НПВП [8]. Такая гастропатия обладает характеристиками, отличающими ее от стандартного пептического поражения: наблюдается в основном в антральном отделе и препилорической области, поражает чаще всего лиц пожилого возраста, в частности, женщин, характеризуется бессимптомным течением, представляя большую опасность [9]. По данным 1990-х гг., больные, регулярно получавшие НПВП, погибали от ЖКТ-кровотечений в 2–3 раза чаще в сравнении с людьми, не принимающими каких-либо препаратов этой лекарственной группы [7]. По оценкам, поражения ЖКТ встречаются почти у 25% пациентов, вызывая язвы у 40% из них и повышая риск развития кровотечения, госпитализации и смертельного исхода [10].
Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку, используются 2 подхода: 1) совершенствуют сами НПВП с целью сделать их более безопасными; 2) сочетают НПВП с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы (ИПП)) или синтетическими аналогами ПГ (табл. 2) [11]. Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (2 и более факторов риска, осложнения в анамнезе) необходимо вместо классических (неселективных) НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП, при наличии 1-го фактора риска можно ограничиваться только селективным ингибитором ЦОГ-2, а при низком риске (факторов риска нет) применять классические НПВП [8].
В последние годы принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны ССС: инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта (кардиоваскулярные катастрофы). Подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ-осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечается у больных с так называемыми факторами риска, важнейшими среди которых считаются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, особенно осложненные язвы, прием высоких доз НПВП или одновременный прием НПВП и ангиагрегантов и/или антикоагулянтов, тяжелые сопутствующие заболевания и т. д. При этом оценка факторов риска производится с учетом их градации для каждого пациента индивидуально (табл. 3, 4).
Проведено крупномасштабное исследование по оценке частоты ЖКТ-осложнений при применении НПВП за период 2001–2008 гг. в районе Фриули – Венеция – Джулия (Италия) [13]. Цель исследования: информация о риске развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих нимесулид – наиболее распространенный НПВП в Италии. В рамках контроля лекарственного препарата нимесулид со стороны европейских регуляторных органов проведена оценка риска, связанного с применением нимесулида и других НПВП, по сравнению с риском у пациентов, не принимающих данные лекарственные препараты. В исследовании приняли участие 588 827 пациентов, имевшие в общей сложности 3 623 341 назначение НПВП, и, как оказалось, нимесулид был самым популярным препаратом. Коэффициент частоты развития поражения верхних отделов ЖКТ снизился на 50% с 2001 по 2008 г.: 4,45 случая на 1 тыс. пациентов-лет в 2001 г. против 2,21 случая на 1 тыс. пациентов-лет в 2008 г. В исследовании представлены данные относительного риска (ОР) развития поражения при применении НПВП, который в среднем равен 3,28; у таких препаратов, как рофекоксиб, целекоксиб, нимесулид ОР ОР>2; у препаратов кетопрофен, пироксикам – ОР≥5. Значения коэффициента частоты развития поражения верхних отделов ЖКТ в районе Фриули – Венеция – Джулия между 2001 и 2008 г. снизились приблизительно на 50%. Таким образом, был сделан вывод, что нимесулид характеризуется низким или средним интервалом значений ОР.
В отличие от большинства НПВП нимесулид селективно ингибирует «провоспалительную» изоформу ЦОГ–2 и в меньшей степени влияет на «физиологическую» ЦОГ–1 [7], он является первым из синтезированных селективных ингибиторов ЦОГ-2 (табл. 1) [14]. Одновременное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, свойственное другим НПВП, значительно сужает спектр их применения из-за возможных побочных действий со стороны ЖКТ. Еще одним преимуществом при назначении нимесулида является его некислотное происхождение (в молекуле нимесулида карбоксильная группа заменена сульфонанилидом), что обеспечивает дополнительное защитное действие на слизистую оболочку ЖКТ. Основное преимущество перорального приема нимесулида – его лучшая, по сравнению с другими НПВП, переносимость [5]. В частности, при применении нимесулида намного реже развивались побочные эффекты, связанные с ЖКТ, что, вероятнее всего, обусловлено его селективностью к ЦОГ-2. Нимесулид оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие. Существенным фактором безопасности нимесулида является наличие антибрадикининового и антигистаминного действия, что так же важно в послеоперационном периоде, как и противовоспалительное действие [15]. В таблице 5 представлены данные о частоте повреждений слизистой ЖКТ, выявленных у больных в Институте ревматологии РАМН за период 2000–2005 гг. [16].
Характерной особенностью нимесулида является низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий [17]. А.Е. Каратеевым и соавт. [5] проведен ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2 селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 по ноябрь 2004 г. Продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв при приеме ЦОГ-2 селективных НПВП, особенно при наличии язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида [18].
Итак, нимесулид – селективный НПВП с хорошим профилем безопасности стал лидером среди назначаемых НПВП в России за последние 10 лет. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования показали, что при применении нимесулида наблюдается низкий риск развития побочных эффектов как со стороны ЖКТ, так и со стороны ССС.
На сегодняшний день по-прежнему сохраняется актуальность поиска «безопасных» НПВП. Годовая стоимость лечения поражений ЖКТ равна приблизительно 134 долларам США для пациентов, не получающих лечения с применением НПВП, 180 долларам для тех, кто принимает НПВП эпизодически, и 244 долларам для пациентов, постоянно принимающих НПВП (на 1996 г.); чрезмерные затраты системы здравоохранения, вызванные нежелательными эффектами НПВП, достигли почти 500 млн долларов (на 1998 г.) [10]. Полученные данные свидетельствуют о том, что при определении истинной стоимости НПВП следует также учитывать расходы, связанные с лечением поражений желудка и двенадцатиперстной кишки [10].
С целью повышения безопасности НПВП были созданы молекулы действующих веществ, содержащих NO-группу. Попытка уменьшения количества побочных действий НПВП на ЖКТ и ССС заключалась в связывании НПВП с донором оксида азота (NO), ингибирующего ЦОГ. NO обеспечивает сохранность слизистой оболочки желудка и поддерживает сердечно-сосудистый гомеостаз [19]. Интерес к NO в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов воздействия на органы и ткани [8]. С действием NO связывают процессы замедления агрегации тромбоцитов и миграции нейтрофилов через сосудистую стенку, расслабление гладкомышечных клеток интимы сосудов, неоангиогенез, неонейрогенез и др. В области воспаления и повреждения ткани NO способен выступать в «негативной» роли медиатора боли, вызывающего сенситизацию и прямую стимуляцию ноцицепторов [20]. Для слизистой оболочки желудка NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства ПГ и оказывает с ними однонаправленный эффект. NO стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. NO – важнейший компонент эндогенной системы слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишок, защищающий от повреждений, поддерживающий целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава. Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом, обеспечивающим восстановление слизистой оболочки желудка при развитии повреждений ее поверхности [21].
Использование протективных свойств NO для повышения безопасности НПВП послужило основанием для создания на основе неселективного НПВП толметина препарата амтолметин гуацил (АМГ), обладающего гастропротективными свойствами. АМГ – продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом, который, ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в т. ч. в очаге воспаления) [22]. За счет механизмов ингибирования ЦОГ АМГ оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие [23]. Защитное действие АМГ на слизистую оболочку желудка реализуется путем стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), присутствующих в стенках ЖКТ. В составе АМГ присутствует ванилиновая группа [24], за счет чего он стимулирует капсаициновые рецепторы, опосредованно вызывая высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO [25]. Фармакологические преимущества препарата АМГ (препарат Найзилат®) в отличие от других НПВП определяются повышением активности NO в слизистой ЖКТ. В самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения уровня эндогенных ПГ при ингибировании ЦОГ [8].
Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что АМГ характеризуется, наряду с лучшим профилем переносимости по сравнению с другими НПВП, возможностью экономии затрат. Первый проведенный анализ показал, что, независимо от тяжести поражений и рассматриваемого препарата сравнения, применение АМГ позволяет использовать меньше ресурсов здравоохранения, что приводит к экономии затрат [10]. Зарегистрированное преимущество АМГ перед другими НПВП объясняется еще и тем, что применение АМГ позволяет предупредить возникновение тяжелых поражений (4 степени), вследствие которых пациенты нуждаются в стационарном лечении.
Метаанализ ранних (до 1999 г.) результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых сообщается о желудочной переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП при лечении ОА, ревматоидного артрита (РА) и патогенетически связанных с ними заболеваний, показал отсутствие данных о развитии токсических изменений в желудке или почках (на животных моделях), и, наоборот, получены данные о защитном действии на желудочную стенку [26]. Результаты представленного систематического обзора литературы относительно переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП, в т. ч. с наиболее часто используемыми лекарственными препаратами данной группы, показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем у применявших другие НПВП.
В ряде рандомизированных доклинических исследований на экспериментальных моделях (крысы, мыши) была оценена эффективность АМГ и его метаболитов, изучены механизмы влияния на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, показаны гастропротекторные эффекты. Так, в гистологических исследованиях на крысах [23, 27–29] было продемонстрировано, что толметин, в отличие от классических НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления. АМГ обладает очень низкой гастротоксичностью, обусловленной уникальным механизмом действия препарата. Кроме существенно меньшего ульцерогенного действия при приеме доз, обладающих противовоспалительным эффектом, АМГ защищает слизистую оболочку желудка от раздражающего действия этанола. Считается, что гастропротективный эффект в основном зависит от выработки NO в слизистой оболочке желудка за счет активации индуцибельной изоформы NO-синтазы [23].
Дана оценка гастропротекторных свойств и механизмов АМГ и его метаболитов (MED15) у мышей [30]. Для создания биологической модели и оценки гастропротективных свойств у экспериментальных животных вызывали повреждение слизистой оболочки желудка этанолом. В эксперименте животные в выделенных методом рандомизации группах принимали АМГ в дозах 75, 150 и 300 мг/кг соответственно, толметин – 90 мг/кг, группа контроля была без лекарственной нагрузки. При электронной микроскопии при помощи биохимических методов в слизистой желудка были измерены содержание NO, малондиальдегида, NO-синтетазы и супероксиддисмутазы, тканевых гомогенатов. При повторном назначении АМГ (75, 150 и 300 мг/кг) в течение 7 дней каких-либо повреждений слизистой желудка, индуцированных этанолом, не было выявлено, достоверных отличий от группы контроля нет; в группе толметина (90 мг/кг), напротив, отмечено заметное повреждение слизистой оболочки желудка по сравнению с контрольной группой. Авторы исследования пришли к выводу, что при назначении АМГ (150 и 300 мг/кг) не только существенно возросла активность супероксиддисмутазы, но и, очевидно, снизилось содержание малондиальдегида в гомогенатах желудка мышей.
В другом исследовании на биологических моделях (крысы), целью которого было определить, влияет ли предварительное применение АМГ на изменения в перекисном окислении липидов (ПОЛ) и антиоксидантных ферментных и неферментных защитных системах, которые считаются одной из причин повреждений толстой кишки и желудка, вызванных применением индометацина, этанола и 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС) [28]. В исследовании использовались препараты: АМГ, толметин, диклофенак, индометацин и целекоксиб. Согласно протоколу, животные получали перорально АМГ (100 мг/кг), толметин (60 мг/кг), диклофенак (10 мг/кг), целекоксиб (40 мг/кг) или индометацин (20 мг/кг) – все в виде суспензии в 1% карбоксиметилцеллюлозе; тринитробензолсульфоновую кислоту (ТНБС) (30 мг/кг) растворяли в 0,25 мл 30% этанола. По результатам исследования сделан вывод о том, что АМГ эффективно способствовал улучшению изменений, вызванных ТНБС, в ПОЛ и антиоксидантных защитных системах в слизистой оболочке желудка и толстой кишки. Кроме того, в отличие от толметина, АМГ ассоциировался с улучшениями в антиоксидантных защитных системах. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что в этом механизме может быть задействована антиоксидантная активность [28].
В одном из клинических исследований [31] дана сравнительная оценка эффективности и безопасности АМГ и целекоксиба у больных РА. В исследование вошли 235 больных РА (180 из них закончили исследование): пациенты основной группы (n=85) получали АМГ в дозировке 600 мг 2 р./сут, пациенты группы сравнения (n=95) – целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 нед. Эффективность терапии РА оценивалась по индексу Американской коллегии ревматологов. Лекарственные препараты имели сопоставимую эффективность при оценке динамики показателей на 4-й, 12-й и 24-й нед. лечения. В сравниваемых группах не получено достоверных различий при анализе данных ЭГДС, ЭКГ, в клинических анализах крови и мочи, при оценке побочных эффектов и гастроинтестинальных симптомов. Таким образом, данное исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность (в особенности для ЖКТ) как АМГ, так и селективного ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиба.
В контролируемых рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действие АМГ эквивалентно эффектам прочих НПВП, таких как диклофенак, напроксен, пироксикам, толметин и других средств для лечения остеоартрита, РА. Так, в одном из исследований [9] дана оценка эффективности применения АМГ в сравнении с диклофенаком у женщин пожилого возраста (средний возраст – 60 лет) с разными патологиями костно-суставной системы (коксартроз, гонартроз, РА и др.). В исследование вошли 50 пациенток, 25 из которых получали АМГ и 25 – диклофенак. Курс лечения составил 30 дней. Режим дозирования: АМГ – в первые 3 дня по 1 таблетке (600 мг) через каждые 12 ч натощак, в остальные 27 дней – 1 таблетка натощак; диклофенак – 3 таблетки (50 мг) после приема пищи. Анализ данных подтвердил незначительное улучшение со стороны слизистой оболочки на 30-й день исследования в группе больных, принимавших АМГ, тогда как в группе принимавших диклофенак отмечено увеличение индекса Грэхема (оценка негативного влияния на слизистую желудка). В целом при приеме АМГ наблюдалось более значимое улучшение состояния (в процентном выражении) в сравнении с диклофенаком: 79% против 54,2% соответственно.
Заключение
За последние 10 лет лидером среди назначаемых НПВП в России стал нимесулид – селективный НПВП с хорошим профилем безопасности. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования показали, что при применении нимесулида наблюдается низкий риск развития побочных эффектов как со стороны ЖКТ, так и со стороны ССС.
Таким образом, пациентам без факторов риска можно применять неселективные НПВП, в то время как пациентам с факторами риска следует назначать селективные НПВП (в сочетании с ИПП, если факторов риска имеется более одного). Однако стоит помнить, что риск развития НПВП-гастропатии есть и в группе пациентов без факторов риска развития ЖКТ-патологии, но имеющих другие факторы-провокаторы, например, такие как курение, нерегулярное питание, стрессы, Helicobacter pylori, употребление алкоголя.
Для повышения безопасности НПВП использовали протективные свойства NO, что послужило основанием для создания на основе неселективного НПВП толметина препарата АМГ. Экспериментальные исследования показали, что АМГ не обладает ульцерогенной активностью и оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка. Присутствие ванильных фрагментов в молекуле АМГ (в отличие от других НПВП) индуцирует гастропротекторный эффект, что открывает новые возможности использования препарата при продолжительном лечении воспалительных заболеваний.