Репаративная стадия что это
Острый средний отит
Острый средний отит — быстро протекающее инфекционно-воспалительное поражение полости среднего уха. Клиническая картина заболевания включает выраженный болевой синдром, общие проявления, ощущения заложенности и шума в ухе, понижение слуха, возникновение перфоративного отверстия в барабанной перепонке с последующим гноетечением. В основе диагностики острого среднего отита лежат данные клинического анализа крови, отоскопии, различных исследований слуха, рентгенографии черепа, рино- и фарингоскопии, обследования слуховой трубы. Общее лечение заболевания проводится антибиотиками, антигистаминными и противовоспалительными препаратами, местная терапия заключается в продувании слуховой трубы, закапывании ушных капель, промывании барабанной полости, введении в нее протеолитических ферментов и пр.
Общие сведения
Острый средний отит является широко распространенной патологией как в детской, так и во взрослой отоларингологии. Острый средний отит — это наиболее часто встречающаяся форма отита. С одинаковой частотой он наблюдается у женщин и у мужчин. В последнее время отмечается склонность острого среднего отита к более вялому течению у взрослых и частому рецидивированию у детей. У детей младшего возраста в связи с особенностями строения уха при остром среднем отите сразу происходит вовлечение в воспалительный процесс антрума — пещеры сосцевидного отростка и заболевание носит характер отоантрита. Острый средний отит может возникнуть как осложнение евстахиита, экссудативного среднего отита, аэроотита, травмы уха, воспалительных заболеваний носоглотки.
Причины острого среднего отита
До 65% острых средних отитов обусловлены стрептококковой инфекцией. На втором месте по частоте встречаемости стоят пневмококк и стафилококк. В редких случаях острый средний отит бывает вызван дифтерийной палочкой, протеем, грибами (отомикоз).
Наиболее часто проникновение инфекционных агентов в барабанную полость происходит тубогенным путем — через слуховую (евстахиеву) трубу. В норме слуховая труба служит барьером, защищающим среднее ухо от попадания в него находящихся в носоглотке микроорганизмов. Однако при различных общих и местных заболеваниях ее функция может нарушаться, что приводит к инфицированию барабанной полости с развитием острого среднего отита. Провоцирующими дисфункцию слуховой трубы факторами являются: воспалительные процессы верхних дыхательных путей (ринит, озена, фарингит, ларингит, ларинготрахеит, ангина, аденоиды, хронический тонзиллит); доброкачественные опухоли глотки (ангиома, фиброма, невринома и др.), опухоли полости носа; хирургические вмешательства в полости носа и глотки; диагностические и лечебные манипуляции (продувание по Политцеру, катетеризация слуховой трубы, тампонада при носовом кровотечении).
Развитие острого среднего отита может произойти при инфицировании барабанной полости транстимпанальным путем — через поврежденную барабанную перепонку, что случается при травмах и инородных телах уха. Гематогенный путь инфицирования полости среднего уха с возникновением острого среднего отита может наблюдаться при общих инфекциях (кори, гриппе, скарлатине, краснухе, дифтерии, сифилисе, туберкулезе). Казуистическим случаем считается появление острого среднего отита в связи с проникновением инфекции из полости черепа или внутреннего уха.
В возникновении острого среднего отита имеет значение состояние общего и местного иммунитета. При его снижении даже сапрофитная флора, попадающая в барабанную полость из носоглотки, может стать причиной развития воспаления. Относительно недавно было доказано, что в появлении острого среднего отита не последняя роль принадлежит так называемой ушной аллергии, которая является одним из проявлений системной аллергии наряду с аллергическим ринитом, экссудативным диатезом, аллергическим дерматитом, астматическим бронхитом и бронхиальной астмой. Немаловажную роль в развитии острого среднего отита играют неблагоприятные факторы внешней среды: переохлаждение, сырость, резкие перепады атмосферного давления.
Симптомы острого среднего отита
Острый средний отит в среднем длится около 2-3 недель. В течении типичного острого среднего отита выделяют 3 последовательные стадии: доперфоративную (начальную), перфоративную и репаративную. Каждая из этих стадии имеет свои клинические проявления. При своевременно начатом лечении или высокой иммунологической резистентности организма острый средний отит может принять абортивное течение на любой из указанных стадий.
Доперфоративная стадия острого среднего отита может занимать всего несколько часов или длится 4-6 дней. Она характеризуется внезапным началом с интенсивной боли в ухе и выраженными общими симптомами. Боль в ухе обусловлена быстро нарастающей воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки, выстилающей барабанную полость, в результате чего происходит раздражение нервных окончаний языкоглоточного и тройничного нервов. Боль в ухе при остром среднем отите носит резкий мучительный и иногда нестерпимый характер, приводит к нарушению сна и снижению аппетита. Она иррадиирует в височную и теменную области. Болевой синдром у пациентов с острым средним отитом сопровождается шумом и заложенностью в ухе, снижением слуха. Эти симптомы связаны с тем, что из-за воспалительных изменений снижается подвижность находящихся в барабанной полости слуховых косточек, отвечающих за звукопроведение.
Общие проявления острого среднего отита заключаются в повышении температуры тела до 39°С, общей слабости, ознобе, утомляемости и разбитости. Гриппозный, скарлатинозный и коревой острый средний отит часто протекают с одновременным вовлечением в воспалительный процесс внутреннего уха с развитием лабиринтита и понижением слуха за счет расстройств звуковосприятия.
Перфоративная стадия острого среднего отита наступает, когда в результате скопления в барабанной полости слишком большого количества гнойного содержимого происходит разрыв барабанной перепонки. Через образовавшееся отверстие начинают выходить вначале слизисто-гнойные, затем гнойные, а иногда и кровянистые выделения. При этом самочувствие больного острым средним отитом заметно улучшается, боль в ухе стихает, температура тела подает. Гноетечение обычно продолжается не более недели, после чего заболевание переходит в следующую стадию.
Репаративная стадия острого среднего отита характеризуется резким уменьшением и прекращением гноетечения из уха. У большинства пациентов в этой стадии происходит самопроизвольное рубцевание перфоративного отверстия в барабанной перепонке и полное восстановление слуха. При размере перфорации более 1 мм фиброзный слой барабанной перепонки не восстанавливается. Если зарастание отверстия все же происходит, то место перфорации остается атрофичным и тонким, поскольку образовано лишь эпителиальным и слизистым слоями без фиброзного компонента. Большие перфорации барабанной перепонки не закрываются, по их краю наружный эпидермальный слой перепонки срастается с внутренним слизистым, образуя омозолелые края остаточного перфоративного отверстия.
Острый средний отит далеко не всегда протекает с типичной клинической картиной. В некоторых случаях наблюдается изначально затяжной и слабовыраженный характер симптомов, отсутствие самопроизвольного разрыва барабанной перепонки. С другой стороны, возможно крайне тяжелое течение острого среднего отита с выраженной симптоматикой, температурой до 40°С, головной болью, тошнотой и головокружением. Задержка образования перфорации барабанной перепонки в таких случаях приводит к быстрому распространению инфекции в полость черепа с развитием внутричерепных осложнений. В случаях, когда после перфорации барабанной перепонки улучшение состояния не происходит, отмечается усугубление симптоматики после некоторого улучшения или наблюдается длительное (более месяца) гноетечение, следует думать о развитии мастоидита.
Диагностика острого среднего отита
Диагноз острого среднего отита устанавливается отоларингологом на основании жалоб пациента, характерного внезапного начала заболевания, результатов отоскопии и микроотоскопии, исследования слуха. В клиническом анализе крови у пациентов с типичным течением острого среднего отита выявляется умеренный лейкоцитоз и нерезкое ускорение СОЭ. Тяжелые формы заболевания сопровождаются выраженным лейкоцитозом со сдвигом формулы влево, значительным ускорением СОЭ. Неблагоприятным признаком, свидетельствующим о развитии мастоидита, является отсутствие эозинофилов.
Отоскопическая картина острого среднего отита зависит от стадии заболевания. В начальном периоде выявляется инъекция радиальных сосудов барабанной перепонки. Затем гиперемия приобретает разлитой характер, отмечается инфильтрация и выпячивание перепонки в сторону слухового прохода, иногда присутствует беловатый налет. В перфоративной стадии при отоскопии видна щелевидная или округлая перфорация барабанной перепонки, наблюдается пульсирующий световой рефлекс — синхронная с пульсом пульсация гноя, видимого через перфорацию. В отдельных случаях наблюдается пролабирование через перфоративное отверстие слизистой барабанной полости, напоминающей грануляционную ткань. В репаративной стадии острого среднего отита при отоскопии может отмечаться заращение перфорации или ее организация в виде уплотнения и омозолелости края.
Аудиометрия, пороговая аудиометрия и исследование камертоном выявляют кондуктивную тугоухость. Данные акустической импедансометрии говорят о сниженной подвижности слуховых косточек. При подозрении на мастоидит и петрозит проводится рентгенография черепа в области сосцевидного отростка, для исключения внутричерепных осложнений МРТ и КТ головного мозга. Выявление заболеваний носоглотки, которые могли явиться причиной острого среднего отита, осуществляется при помощи риноскопии, фарингоскопии, ларингоскопии, определения проходимости евстахиевой трубы, рентгенографии околоносовых пазух.
Лечение острого среднего отита
Острый средний отит лечится в зависимости от стадии и, как правило, в амбулаторных условиях. При развитии осложнений показана госпитализация больного. С целью купирования болевого синдрома в доперфоративной стадии острого среднего отита применяют содержащие анестетики ушные капли. Эффективно закапывание подогретых до 38-39 °С капель с последующим закрытием слухового прохода ватой с вазелином, которую извлекают через несколько часов. Используют также турунды, смоченные спиртовым р-ром борной кислоты. Для снятия отечности и улучшения дренажной функции слуховой трубы назначают антигистаминные препараты и назальные сосудосуживающие капли: оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин, тетризолин, ксилометазолин.
Общая терапия пациентов с острым средним отитом проводится противовоспалительными препаратами: диклофенаком, ибуфеном и пр. В случае повышения температуры тела и интенсивного болевого синдрома показана антибиотикотерапия. Препаратами выбора являются амоксициллин, цефуроксин, спирамицин. Начав прием антибиотика, необходимо его пропить в течение 7-10 дней, поскольку досрочное прекращение антибиотикотерапии может привести к возникновению рецидивов и осложнений, хронизации отита, образованию спаек внутри барабанной полости.
Хороший эффект в доперфоративной стадии острого среднего отита дает продувание слуховой трубы по Политцеру и промывание среднего уха растворами антибиотиков в сочетании с глюкокортикостероидными препаратами. Выпячивание барабанной перепонки на фоне проводимого лечения говорит о том, что несмотря на все лечебные мероприятия, в барабанной полости происходит скопление большого количества гноя. Такое состояние чревато развитием осложнений и требует проведения парацентеза барабанной перепонки.
В перфоративной стадии острого среднего отита наряду с применением антигистаминных, сосудосуживающих и антибактериальных средств проводят туалет наружного уха и транстимпанальное введение препаратов. Для уменьшения отека и секреции слизистой используют фенспирид, для разжижения густого секрета — муколитики (ацетилцистеин, растительные препараты). Назначают физиотерапевтическое лечение: УФО, УВЧ и лазеротерапию.
Лечение в репаративной стадии острого среднего отита направлено на предотвращение образования спаек, восстановление функций слуховой трубы, повышение защитных сил организма. Применяют продувание слуховой трубы, введение через нее в барабанную полость протеолитических ферментов, пневмомассаж барабанной перепонки, ультрафонофорез с гиалуронидазой, витаминотерапию, прием биостимуляторов (маточное пчелиное молочко, гемодериват крови телят).
Прогноз острого среднего отита
При своевременном и грамотном лечении, достаточной активности иммунных механизмов острый средний отит заканчивается полным выздоровлением и 100% восстановлением слуха. Однако позднее обращение к врачу, плохое состояние иммунитета, неблагоприятные внешние воздействия и фоновые заболевания могут стать причиной совершенно иного исхода заболевания.
Острый средний отит может трансформироваться в хронический гнойный средний отит, который сопровождается прогрессирующей тугоухостью и рецидивами гноетечения. В некоторых случаях воспалительный процесс приводит к выраженным рубцово-спаечным изменениям в барабанной полости, нарушающим подвижность барабанных косточек и являющимся причиной развития адгезивного среднего отита со стойким понижением слуха.
В тяжелых случаях острый средний отит сопровождается развитием целого ряда осложнений: гнойного лабиринтита, мастоидита, неврита лицевого нерва, петрозита, менингита, тромбоза сигмовидного синуса, абсцесса головного мозга, сепсиса, некоторые из которых могут привести к летальному исходу.
Репаративная стадия что это
Репаративная регенерации костной ткани представляет собой восстановление после повреждения. Этот процесс имеет большое значение для практической медицины. Костная ткань уникальна, поскольку кость способна полностью восстанавливать даже значительные дефекты в отличие от всех других тканей, в которых регенерация завершается образованием соединительнотканного рубца или гипертрофией органа.
Единого определения термина «репаративная регенерация» не существует. Одни авторы утверждают, что это разновидность физиологической регенерации, которая происходит в условиях экстремальных воздействий на организм, но отличается большей интенсивностью. Другие характеризуют ее как сложный процесс, который вызван разрушением костных структур, количественно превышающий допустимые пределы физиологической регенерации и направленный на восстановление целостности и обеспечения функции.
Процессы регенерации костной ткани челюстно-лицевой области представляют собой сложное переплетение ряда общих воздействий на системном уровне и локальных изменений тканевого метаболизма, включая изменения на молекулярном уровне. В основе репаративной регенерации лежат дифференцировки клеток, их пролиферация, резорбция поврежденной ткани и новообразования кости в ходе ремоделирования, а также формирования органического внеклеточного матрикса с последующей его минерализацией.
Стадии заживления костной ткани челюстно-лицевой области
При заживлении переломов выделяют следующие четыре стадии: репаративная реакция, формирования сращений костных отломков, сращение костных отломков, функциональная перестройка костной мозоли и отломков с формированием органной структуры.
В настоящее время исследователи выделяют несколько стадий репаративной регенерации:
Катаболизм тканей, дифференциация и пролиферация клеточных элементов.
Образование и дифференциация новых тканевых структур.
Формирование сосудистых образований для питания новой ткани.
Перестройка первичного регенерата.
В первой стадии, репаративной реакции кости, различают такие фазы, как острое посттравматическое нарушение тканевого кровоснабжения, некроз клеток с дезорганизацией клеточных структур, пролиферацию нежизнеспособных мезенхимальных стволовых клеток и дифференциацию пролиферирующих клеток в направлении образования костного дифферона (мезенхимальная стволовая клетка — преостеобласт — остеобласт — остеоцит).
Острые посттравматические нарушения тканевого кровоснабжения в области перелома сопровождаются разрывом периоста, эндоста, каналов остеонов, а также костного мозга, сосудов и нервов, мышечной и соединительной тканей, окружающих кость. Данные процессы сопровождаются кровоизлияниями, отеком, макрофагальной инфильтрацией и развитием диффузных ишемических дегенеративнонекротичних изменений в тканях. Указанная фаза продолжается порядка 6-18 часов с момента перенесенной травмы.
Вторая фаза, длительностью 10-24 часов после травмы, сопровождается дезорганизацией структур костной ткани, признаками некроза и макрофагальной клеточной инфильтрацией.
В третьей фазе, которая приходится на промежуток 24-72 часа с момента перелома, на фоне восстановленного кровоснабжения наблюдается пролиферация мезенхимальных стволовых клеток, перицитов микроциркуляторного русла, периоста, эндоста с формированием остеогенной ткани. В зависимости от расположения пролиферирующих клеток выделяют периостальные (клетки периоста), эндостальные (клетки костного мозга) и интермедиарные (клетки костного мозга и сосудов центральных каналов) костные образования.
Четвертая фаза репаративной реакции сопровождается пролиферацией и дифференциацией остеогенных клеток в преостеобласты и остеобласты. Они синтезируют остеоид, который после минерализации превращается в грубоволокнистую костную ткань. Наблюдается активация остеокластов, что резорбируют некротизированную костную ткань.
На стадии формирования сращений костных отломков, которая наступает на 3-5 сутки с момента травмы, образуется костный регенерат, или мозоль, который распространяется в проксимальном и дистальном направлениях. Спустя 2-6 недель этот процесс приводит к слиянию и консолидации костных отломков.
Последняя стадия заживления перелома характеризуется образованием костных сращений, которые могут быть нескольких типов. Первичное костное сращение сопровождается прямым сращиванием отломков на уровне кортикального слоя с формированием новых остеонов. Фиброзно-хрящевое сращение характеризуется развитием в зоне перелома некроза костной и мягких тканей, вялой репаративной реакцией, развивающейся на значительном расстоянии от места перелома, и преимущественным развитием фиброзной, реже хрящевой ткани.
Сложившееся фиброзно-хрящевое сращение кости в результате длительной оссификации может замещаться костной тканью, образуя вторичное сращение костных отломков. В четвертой стадии происходит функциональная перестройка костной мозоли и сросшихся отломков с формированием органной структуры кости.
Клетки и вещества, участвующие в репаративной регенерации костной ткани
Процесс регенерации костной ткани челюстно-лицевой области происходит при участии таких клеток, как остеобласты, остеокласты или остеоциты. Ниже приведена краткая характеристика этих клеточных элементов с указанием особенностей их структуры и функций.
Остеобласты представляют собой костеобразующие клетки, которые происходят из мезенхимальных стволовых клеток. Они округлой формы, размером 20-30 мкм, с эксцентрично расположенным ядром. Эти клетки располагаются в остеогенном слое надкостницы и в периваскулярных пространствах остеонов.
Выделяют четыре типа остеобластов, участвующих в заживлении костной ткани: преостеобласты, пролиферирующие функционально активные остеобласты, созревающие с гипертрофированной эндоплазматической сетью остеобласты, а также дифференцированные малоактивные остеобласты. Основная часть остеобластов синтезируют костную ткань, пока не наступит остановка их функции с последующим превращением их в неактивные клетки.
Эти клетки выстилают поверхность вновь созданной костной ткани, и при помощи системы канальцев соединяется с остеоцитами. Определенная часть остеобластов инкапсулируется в остеоидный матрикс и дифференцируются в остеоциты.
Остеобласты имеют развитый аппарат Гольджи и митохондрии, благодаря чему синтезируют огромное количество межклеточного вещества, в частности протеины и коллагеновые волокна, которые образуют органический костный матрикс — остеоид. Остеобласты синтезируют коллаген I типа из проколлагена, который состоит из одной α2- и двух α1-полипептидных цепочек, образующих спиральную структуру.
Молекула проколлагена содержит два конечных пептида: амино- и карбокситерминальные пропептиды. После секреции проколлагена остеобластами в экстрацеллюлярное пространство эти два пропептида под влиянием энзимов отщепляются от проколлагена, который трансформирутеся в тропоколлаген.
Свободные конечные пропептиды костной ткани попадают в циркулирующую кровь, где можно определить их концентрацию иммуноферментным методом. Этот анализ очень точно указывает на количество синтезированного коллагена I типа, причем уровень аминотерминального пропептида наиболее точно характеризует его метаболизм.
Также остеобласты синтезируют неколлагеновую фракцию белков костного матрикса, которым принадлежит ведущая роль в его минерализации. Это остеокальцин, остеопонтин, остеонектин, и костный сиалопротеин.
Остеокальцин — основной неколлагеновых белок кости, который участвует в связывании кальция и гидроксиапатитов. Он оказывает хемотаксическое воздействие на остеокласты и принимает участие в резорбции кости.
Остеонектин связывает коллаген I типа и гидроксиапатит, принимает участие в образовании начального кристалла (нуклеации) при минерализации кости. Остеопонтин также связывает костные клетки с гидроксиапатитом внеклеточного пространства, но исследования последних лет указывают на участие этого белка в метастазировании опухолей путем облегчения адгезии опухолевых клеток в процессе инвазии.
Костный сиалопротеин содержит сиаловые кислоты. Он является кальцийсвязывающим гликопротеином, обеспечивающим минерализацию и стабилизации структуры коллагена.
Остеоциты, или «звездчатые клетки», имеют большое количество длинных и тонких отростков. Они делятся на три типа, характеристики которых кратко перечислены ниже:
Остеоциты I типа, продуцирующие клетки, синтезируют компоненты костного матрикса.
Остеоциты II типа, зрелые или резорбирующие клетки, участвуют в процессе остеолиза.
Остеоциты III типа, дегенерирующие клетки, располагаются на периферии остеона. Вследствие их деструкции высвобождается значительное количество лизосомальных ферментов и происходит остеолизис костной ткани.
Остеоциты имеют рецепторы к паратгормону, синтезируют остеокальцин, матриксные протеины и склеротин, который является ингибитором Wnt-сигнала в остеобластах. Главной их функцией является передача механического и химического сигналинга остеобластам, покровным клеткам и через них — остеокластам. Эта цепочка играет важную роль для запуска процессов ремоделирования кости в физиологических и в патологических условиях.
Остеокласты представляют собой многоядерные гигантские клетки, которые обеспечивают резорбцию компонентов костного матрикса. Они расположены на поверхности кости в небольших углублениях (эрозионные лакуны или лакуны Хаушипа). В местах контакта с участками резорбции кости цитоплазма остеобластов образует выросты в виде гофрированной каймы, что увеличивает площадь контакта с костью и облегчает поступление в зону резорбции биологически активных клеточных продуктов.
Также остеокласты секретируют в зону резорбции протоны и протеолитические ферменты (катепсин К, цистеинпротеазу, матриксные металлопротеиназы) и удаляют через базолатеральную мембрану продукты распада в окружающее пространство. Для осуществления такого транспорта необходимо присутствие тартратрезистентной кислой фосфатазы (ТРКФ). Существует 5 видов кислых фосфатаз, которые производятся костной тканью, селезенкой, эритроцитами, тромбоцитами и макрофагами. Все виды кислых фосфатаз ингибируются тартратом, кроме пятой изоформы, которая называется ТРКФ-5.
Остеокластогенез, остеобластогенез и ремоделирование кости
Различают следующие функциональные типы остеокластов: молодые, зрелые, функционально активные и неактивные, а также погибающие. Источником происхождения всех остеокластов являются макрофагально-моноцитарные клетки костного мозга.
Важная роль в остеокластогенезе принадлежит системе RANK / RANKL / OPG, которая была открыта в 1997 году. RANKL, экспрессируемый на поверхности остеобластов, связывается с RANK-рецептором, который расположен на мембранах клеток-предшественников остеокластов. Это запускает дифференциацию и активацию остеокластов. Взаимодействие RANKL и RANK происходит в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), который при помощи высокоафинных трансмембранных рецепторов (c-fms) активирует внутриклеточную тирозинкиназу и стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников остеокластов, мононуклеаров.
Было доказано, что активность M-CSF значительно повышается при воздействии на остеобласты паратиреоидного гормона, витамина Д3 и фактора некроза опухолей (TNF), однако снижается при воздействии OPG и эстрогенов.
Обнаружено, что продукцию остеокластов стимулирует паратиреоидный гормон. Он синтезируется паращитовидными железами. Гормон поддерживает гомеостаз кальция путем вымывания из кости во внеклеточную жидкость и усиление реабсорбции в канальцах почек. Этот гормон активирует синтез кислой фосфатазы, лактата и цитрата, и подавляет синтез коллагена и щелочной фосфатазы.
При резком повышении уровня паратгормона в крови наблюдается активация зрелых остеоцитов и резорбция кости (остеоцитарный остеолиз). При длительной гиперсекреции паратгормона усиливается остеокластогенез и снижается активность остеобластов, что также подавляет синтез коллагена. Доказано, что длительное введение малых доз паратгормона вызывает анаболический эффект, а это, наоборот, способствует созреванию хрящевой ткани. Он способствует синтезу в почках 1,25-(ОН)-2D3 под влиянием циклического АМФ из 25-(ОН)-2D3.
В отличие от паратгормона, кальцитонин, который секретируется в межфолликулярных клетках щитовидной железы, уменьшает количество и активность остеокластов в костной ткани, подавляет остеоцитарный остеолиз и уменьшает уровень кальция в крови. Кальцитонин стимулирует созревание хондроцитов в эпифизарном хряще.
Согласно зарубежным исследованиям последних лет, ведущая роль в регуляции остеобластогенеза принадлежит костным морфогенетических белкам (BMP, bone morphogenetic protein). Это группа сигнальных факторов роста (цитокины), которыеактивно стимулируют формирование энхондральной костной ткани и регулируют различные клеточные процессы (пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, хемотаксис, ангиогенез или продукцию внеклеточного матрикса в тканях).
BMP запускают процесс образования костной ткани за счет экспрессии генов, регулирующих процессы дифференциации мезенхимальных стволовых клеток с последующим образованием клеток-остеобластов. Нарушение регуляции сигнальной системы BMP очень часто обнаруживаются при онкологических заболеваниях.
В настоящее время были описаны 47 белков подсемейства BMP, взаимодействующих со специфическими BMP-рецепторами (BMPs). В процессе межклеточных взаимодействий в костной ткани челюстно-лицевой области особенно важны следующие:
BMP2: стимулируют дифференцировку остеобластов.
BMP3: способствуют образованию новой костной ткани.
BMP7: активируют дифференцировку остеобластов и продукцию SMAD1.
BMP8a: принимают непосредственное участие в развитии кости и хряща.
В практической медицине BMP используют для стимуляции процессов заживления кости. Их вводят в костный имплантат, откуда они попадают в места перелома для улучшения остеогенеза.
Костные клетки интенсивно выделяют в межкостный матрикс трансформирующий фактор роста β1 (ТGFβ1), который активирует дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток по остеобластическому и хондральному типу, стимулируют процессы репаративной регенерации костей, усиливают пролиферацию и синтез коллагена.
Процессы, связанные с морфогенезом клеток, регулирует также Wnt-сингалинг. Этот процесс включает белки, открытые в начале 1980-х годов как маркеры некоторых видов онкологических заболеваний. Они являются также ключевыми регуляторами процессов ремоделирования и регенерации костной ткани, дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток.
В основе канонического пути Wnt-сигналинга в костной ткани лежит стабилизация белка цитоплазмы β-катенина. При отсутствии сигнала он неактивен и быстро разрушается. При активации β-катенина через Wnt, сам Wnt связывается с поверхностными рецепторами клеток, в качестве которых выступает трансмембранный белок Фрайзленда. В результате этого тормозится разрушения β-катенина, он накапливается в цитоплазме и после проникает в ядро. Там он взаимодействует с белками TCF / LEF, которые избирательно связываются с определенными белками-активаторами и последовательностями ДНК.
Таким путем происходит активация определенных генов, отвечающих за регенерацию костной ткани. Другой, или неканонический (β-катениннезависимый) путь Wnt-сигналинга регулирует полярность клеток, стимулирует метаболизм кальция и реорганизацию цитоскелета. Передача Wnt-сигналов стимулирует продукцию OPG. Доказано, что у человека в активации Wnt-сигналинга привлечено как минимум 22 Wnt-лигандов.
Антагонистом Wnt / β-катенинсигнального пути является склеротингликопротеид, который производится остеоцитами неповрежденной кости. Он препятствует дифференцировке MSC. При возникновении повреждений костной ткани челюстно-лицевой области остеоциты передают сигнал покровным клеткам, которые выстилают поверхность трабекулы. Под влиянием простагландинов и факторов роста, которые при этом выделяются, покровные клетки отслаиваются от поверхности кости, образуя специфический навес. Клетки навеса сочетаются с остеоцитами, с капилляром и образуют компартмент костного ремоделирования.
Недавно были открыты такие регуляторы межклеточных взаимодействий между остеобластами и остеокластами, как семафорины и их рецепторы плексины. Cемафорины образуют семейство молекул из 8 основных классов секреторных и трансмембранных белков, которые отвечают за передачу сигналов по аксонам. Они регулируют рост, развитие и функционирование клеток нервной, сердечно-сосудистой, иммунной, дыхательной, а также опорно-двигательной систем.
В частности, Semaphorin 4D (Sema4D), который является производным остеокластов, действует на мембранный рецептор Plexin-B1 на поверхности остеобластов, подавляя функцию последних. В результате наблюдается активация резорбции костной ткани. Семафорин 3В способствует активации остеокластов, а семафорин 3А, наоборот, стимулирует остеогенез. Исходя из этого, для лечения остеопении важное значение имеет ингибирование семафоринов 4D и 3В.
Важным секреторным производным остеокластов является белок SLIT3. Он стимулирует пролиферацию клеток-остеобластов благодаря активации β-катенинового пути. Аутокринная сигнализация SLIT3 ингибирует резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки преостеокластов. В экспериментальных исследованиях было показано, что модифицированные животные с отсутствием SLIT3 или его рецептора Robo 1 имеют низкие показатели образования костной ткани и высокую скорость ее резорбции.
Практическая оценка процессов регенерации костной ткани
Маркеры синтеза костной ткани косвенно характеризует активность остеобластов. Эти клетки принимают активное участие в формировании костной ткани, производят коллаген I типа плюс другие компоненты остеоида, участвуют в минерализации остеоида гидроксиапатитом.
Первым биохимическим маркером костного ремоделирования является фермент щелочная фосфатаза, который в 1929 году был введен в клиническую практику и сегодня применяется. Существует 4 изоформы этого фермента: костная, печеночная, кишечная и плацентарная.
Лабораторным показателем активности остеобластов является костная щелочная фосфатаза. Это гликопротеин, который принимает участие в минерализации костного матрикса. Одновременное повышение КЩФ и паратгормона может указывать на развитие остеодистрофии с высоким уровнем костного ремоделирования, а снижение этих показателей может свидетельствовать об адинамическом состоянии костной ткани челюстно-лицевой области.
Наиболее информативным маркером формирования кости является остеокальцин. Этот неколлагеновый белок костного матрикса, содержащий гидроксиапатит, может считаться специфическим для костной ткани и дентина. Он синтезируется преимущественно остеобластами и формирует внеклеточный матрикс кости.
Фракция вновь синтезированных остеокластов высвобождается в кровоток, поэтому именно этот маркер указывает на скорость ремоделирования костной ткани. Повышенный уровень паратгормона в крови подавляет активность остеобластов, продуцирующих остеокластов, и снижает концентрацию остеокластов в крови и костной ткани.
В процессе синтеза коллагена I типа остеобластами с проколлагена I типа от него в результате действия специфических ферментов отделяются амино- и карбокситерминальные фрагменты. Соотношение между количеством зрелого коллагена, откладывающегося в костный матрикс, и количеством терминальных молекул, которые поступают в кровеносное русло, должно быть равно единице. Благодаря этому по показателям АКФ, ККФ в сыворотке крови можно судить о синтетической активности остеобластов по синтезу коллагена I типа.
Следующая группа показателей костного ремоделирования — это маркеры резорбции костной ткани. Следует отметить, что они в течение суток меняют свой уровень, поэтому определять их необходимо в одно и то же время суток, лучше утром. К маркерам резорбции костной ткани относятся ферменты, участвующие в разрушении костного матрикса под влиянием остеобластов, и продукты разрушения коллагена I типа.
Это, например, тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRAP) — металлосодержащий энзим, один из 6 изоферментов кислой фосфатазы. Он секретируется остеобластами в внеклеточную среду во время резорбции. Существуют формы TRAP-5а и 5в, но TRAP-5в синтезируется остеобластами, а TRAP-5а имеет макрофагальное происхождение. Активность TRAP-5в в плазме крови является показателем процессов резорбции кости.
Гидроксипролин является основной аминокислотой в составе коллагена. Он не считается аутоспецифичным маркером костной ткани, ведь только 50% этой аминокислоты находится в костях, а остальные 50% являются компонентом других белков, в частности эластина, ацетилхолинэстеразы и фактора комплемента С1q.
Большая часть его после разрушения коллагена окисляется в печени и только 15% выводится с мочой. Содержание гидроксипролина зависит от характера питания, возраста человека, наличия опухоли с распадом и демонстрирует циркадный ритм с пиком между 0.00 и 8.00 утра.
14% аминокислотного состава коллагена составляет оксипролин. Он синтезируется остеобластами и также является маркером костной резорбции. В наше время используют более специфические маркеры костной резорбции, такие как продукты распада коллагена I типа. К ним относятся пиридинолин (ПИД) и дезоксипиридинолин (ДПИД). Они находятся в тканях, содержащих коллаген I, II, III типа. ПИД является важным химическим соединением, но ДПИД встречается только в коллагене, поэтому его оценивают как селективный костный маркер.
Также широко применяют в медицинской практике определение показателей пептидов коллагена I типа, NTX и СTX. Уникальность этих показателей заключается в быстром росте их уровня при заболеваниях, сопровождающихся высокой резорбцией костной ткани (например, при остеопорозе, метастазах в кости), а также быстрому их снижению (в течение нескольких недель) на фоне антирезорбтивной терапии.
Следующий маркер резорбции костной ткани — это костный сиалопротеин (BSP). В процессе остеолиза (физиологического или патологического) происходит разрушение костного матрикса ферментами остеобластов с выделением в кровь сиалопротеина с соответствующим ростом лабораторных показателей BSP. Костный сиалопротеин присутствует только в зрелых остеобластах и не обнаруживается в их предшественниках, поэтому BSP может служить маркером поздней дифференцировки клеток кости.
Репаративная регенерация костной ткани челюстно-лицевой области связана с деятельностью остеогенных клеток. В основе локальной регуляции репаративной регенерации лежат несколько сигнальных путей, такие как молекулярная система RANK / RANKL / OPG, костные морфогенетические белки, Wnt-сигналинг и другие.
Остеобластогенез и остеокластогенез характеризует биохимические маркеры костного ремоделирования, определение которых позволяет установить скорость обменных процессов в костной ткани, выявлять пациентов с повышенным риском и проводить раннюю оценку эффективности назначенного лечения, прогнозировать риск возникновения осложнений, диагностировать на ранних сроках появление костных метастазов и др.