Ремиссия это в медицине что означает в психиатрии
PsyAndNeuro.ru
Что такое резистентная шизофрения
Ответ на лечение – это ослабление симптомов. Ремиссия – это почти полное отсутствие симптомов, состояние между ответом на лечение и полным выздоровлением.
При шизофрении возможна ремиссия с сохранением бреда, галлюцинаций или негативных симптомов. Но состояние пациентов в состоянии ремиссии, тем не менее, лучше чем состояние вне ремиссии. Большинство пациентов не достигают полного выздоровления и сохраняют резидуальные симптомы, несмотря на прием антипсихотиков.
Представление о РШ в современной психиатрии произвольно и зависит от выбранной точки зрения.
Критерии РШ 1988 г.
В 1988 г. впервые были сформулированы критерии для определения РШ (Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988 Sep;45(9):789–796):
Критерии РШ в руководствах 2004-2016 гг.
В семи руководствах, опубликованных в 2004-2016 гг., критерии РШ полностью совпадают только в том, что касается количества безуспешных курсов лечения – их должно быть два. Определения того, какие лекарства должны быть использованы, расходятся, но большинство указывают на то, что как минимум один из использованных препаратов должен относиться к антипсихотикам второго поколения. Продолжительность курса – от 2 до 8 недель. Конкретная дозировка в большинстве руководств не оговаривается. Тяжесть состояния описывается по-разному: “неадекватный ответ на лечение”, “наличие значительной продуктивной симптоматики”, “отсутствие улучшений”.
Минимальная продолжительность курса антипсихотиков
Чаще всего рекомендуется ждать ответ на лечение шесть недель. Мета-анализ 2017 г. показал, что те, кто не отвечает в первые две недели, вряд ли ответят позже. Сложно продолжать лечение в течение шести недель, если нет абсолютно никаких улучшений. Поэтому 2-4 недель для того, чтобы понять, есть результат или нет, достаточно.
Критерии РШ 2017 г.
Проблема в том, что пока не будет единого представления о том, как диагностировать РШ, сравнительные исследования в этой области бессмысленны. В 2017 г. группа исследователей (Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al. Treatment-resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry. 2017 Mar 1;174(3):216–229) предложила минимальный и оптимальный набор критериев РШ:
Плохой ответ на антипсихотики
Антипсихотики – основные препараты при лечении шизофрении. Однако не все пациенты одинаково отвечают на антипсихотики. Исследование 2016 г. показало, что 23 % пациентов никогда не отвечают на лечение антипсихотиками. Это может быть объяснено тем, что РШ является особым подтипом шизофрении. Известно, что у пациентов с шизофренией повышен уровень дофамина. У пациентов с РШ вместо повышенного дофамина находят повышение уровня глутамата в передней поясной коре. Можно предположить, что отсутствие повышения дофамина у пациентов с РШ говорит о другой биологической этиологии их болезни.
Длительность психоза до начала лечения
Доказано, что чем дольше продолжается психоз до начала лечения, тем хуже прогноз. Но в случае с РШ наличие этой связи не подтверждается. Зато есть связь РШ с низким уровнем преморбидного функционирования и с появлением симптомов в раннем возрасте.
Хронический характер болезни
С каждым последующим психотическим эпизодом растет вероятность того, что будет сложно добиться ответа на лечение. Время, которое требуется для устранения симптомов при третьем психотическом эпизоде, увеличивается в три раза по сравнению с первым эпизодом. Степень ухудшения состояния напрямую зависит от количества рецидивов. Примерно у каждого шестого пациента не наступает ремиссия после очередного психотического эпизода. Пациентам с несколькими эпизодами требуется более высокая доза нейролептиков для того, чтобы получить ответ, по сравнению с той, что подействовала во время первого эпизода.
Резистентность может быть статической и динамической. Статическая резистентность – это отсутствие раннего ответа и плохой прогноз. Но есть другой тип резистентности – есть ответ в начале лечения, а резистентность развивается позднее. 30 % пациентов с РШ дали ответ в начале лечения антипсихотиком.
В связи с этим рекомендуется уточнять тип резистентности: ранняя (в первый год лечения), средняя (в течение 1-5 лет после начала лечения), поздняя (позднее чем через 5 лет после начала лечения). Во всех случаях отсчет нужно вести не от момента появления симптомов, а с момента начала лечения.
Проблема приверженности лечению
Отсутствие приверженности лечению наблюдается у 50 % пациентов с шизофренией после выписки из стационара, 75 % пациентов перестают быть приверженными лечению в течение двух лет после начала лечения. Отчасти это связано с недостаточным пониманием своего состояния, что является распространенным симптомом шизофрении (у 50-80 % пациентов). Другие факторы, влияющие на приверженность: побочные эффекты лекарств, отсутствие социальной поддержки, график приема лекарств. Неполная приверженность или полный отказ от лечения встречаются настолько часто, что, видимо, это является главным невыявленным дефектом в исследованиях о РШ.
Проблема взаимодействия веществ
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, модафинил могут снижать концентрацию антипсихотиков в крови. Полициклические ароматические углеводороды в сигаретном дыме могут усиливать метаболизм оланзапина и клозапина. Такие препараты как луразидон и зипрасидон нужно принимать во время еды, в противном случае существенно снизится из биодоступность.
Употребление/злоупотребление психоактивных веществ очень часто встречается у пациентов с шизофренией, при этом уровень потребления выше при РШ. Половина пациентов с шизофренией употребляют алкоголь и нелегальные вещества. Симптомы депрессии и качество жизни хуже у тех пациентов, кто часто употребляет наркотики. Даже при сохранении приверженности лечению, из-за употребления пациентами нелегальных веществ, антипсихотики могут не дать ожидаемого эффекта. Если не знать об употреблении пациентом психоактивных веществ, то можно неправильно диагностировать РШ.
Мета-обзор 2016 г. (Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016 Mar;73(3):199–210) поставил под сомнение статус клозапина как золотого стандарта при лечении РШ. Тем не менее, статус клозапина как наиболее эффективного препарата при РШ по-прежнему получает подтверждения.
Несколько мета-анализов показали, что по эффективности антипсихотики можно расставить на три ступени. На высшей – клозапин. На средней – оланзапин, рисперидон и амильсуприд, превосходящие по эффективности антипсихотики первого поколения. На низшей ступени – остальные антипсихотики, не различающиеся по эффективности, но различающиеся по переносимости и побочным эффектам.
Есть исследования, в которых клозапин показывал худшую эффективность в сравнении с другим препаратом. Это может быть объяснено тем, что клозапин принимался в субоптимальных дозах, в особенности это касается исследований, профинансированных производителями лекарств.
Чтобы признать исследование адекватным, нужно знать уровень вещества в крови. Есть данные о том, что для ответа на лечение уровень клозапина должен быть в диапазоне 350-420 нг/мл. Исследование эффективности клозапина нельзя считать адекватным, если его уровень в крови не достиг диапазона 350-500 нг/мл. В диапазоне 600-838 нг/мл наблюдается эффект насыщения.
Клозапин доказал эффективность в снижении риска суицида у пациентов с шизофренией.
Пациенты с РШ могут не иметь желания или возможности переносить прием клозапина, несмотря на всего преимущества. При сравнении эффективности антипсихотиков второго поколения лучшим оказался оланзапин. В случае РШ оланзапин показал противоречивые результаты. Есть данные об эффективности оланзапина в дозе 30-40 мг/день при лечении тяжелых случаев шизофрении или РШ.
Эффективность рисперидона при лечении РШ сравнима с эффективностью клозапина. Зипрасидон, в сравнении с хлорпромазином, лучше работает против негативных симптомов при РШ.
Отсутствие ответа на монотерапию антипсихотиком
40-70 % пациентов с РШ не дают ответ на клозапин, из чего можно сделать вывод о том, что 12-20 % пациентов с шизофренией ультра-резистентны. В таких случаях нужна аугментация. Насчитывается 42 стратегии аугментации и нет оснований рекомендовать какую-либо одну стратегию в качестве наилучшей. Основные виды аугментации предполагают добавление к антипсихотику препарата из другой группы: антидепрессанты, стабилизаторы настроения, стимуляторы, гормоны, антиоксиданты, антипсихотики.
Несмотря на то, что доказательств эффективности комбинации антипсихотиков недостаточно, эта стратегия часто используется. Например, одновременный прием типичного, атипичного и депо антипсихотика.
Другая стратегия: добавление другого антипсихотика к клозапину. Исследования эффективности такой комбинации дают противоречивые результаты.
Кокрейновские обзоры 2017 г. говорят о том, что у доказательств эффективности комбинации антипсихотиков “очень низкое качество”. В основном такой вывод строится на сравнении монотерапии клозапином с комбинацией клозапин + другой антипсихотик и сравнении монотерапии типичным антипсихотиком с комбинацией.
Отдельный Кокрейновский обзор посвящен лечению РШ. В нем из сравнения комбинации клозапина с разными антипсихотиками делаются такие выводы: арипипразол = галоперидол; амисульприд > кветиапин; сульприд = рисперидон; зипрасидон = рисперидон; зипрасидон > кветиапин.
В целом доказанность эффективности комбинации антипсихотиков – низкая. Несмотря на это, надо учитывать, что есть подгруппы пациентов, которым комбинированное лечение может помочь.
Аугментация другими препаратами
Качественных доказательств эффективности применения не-антипсихотиков в качестве аугментации мало. Однако определенные препараты могут быть полезны для некоторых подгрупп пациентов.
Есть данные об эффективности использования стабилизаторов настроения при РШ. Антидепрессанты могут снижать негативную симптоматику при шизофрении.
В последнее время появляется много доказательств того, что шизофрения – это зонтичный диагноз, объединяющий много биологических подтипов. Нейровизуализация, генетические исследования, исследования нейротрансмиссии показывают, что РШ может – это состояние отличное от шизофрении, отвечающей на лечение.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Justin Faden & Leslie Citrome (2019) Resistance is not futile: treatment-refractory schizophrenia – overview, evaluation and treatment, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:1, 11-24
Рецидивы и ремиссии
Рецидивы
В отношении определения рецидива шизофрении в литературе на протяжении длительного периода времени не было единой точки зрения (Куценок Б.М., 1988).
Под рецидивами E. Bleuler (1920) понимал такое ухудшение, которое повторяет клиническую картину бывших раннее психотических состояний. А.С. Кронфельд (1940) считал рецидивами шизофрении состояния, развивающиеся не ранее чем через полгода после предшествующего приступа. Согласно А.Б. Александровскому (1964), следует различать рецидив и обострение шизофрении, в первом случае повторные приступы болезни возникают после качественной ремиссии, во втором — после ремиссии плохого качества. По мнению Л.Л. Рохлина (1964), для прерывистого и приступообразно-прогредиентного типа течения шизофрении справедливо использовать термин «рецидив», для непрерывнотекущего лучше говорить об обострении.
После первого эпизода психоза, каждый пятый пациент не имеет в дальнейшем рецидивов шизофрении. Между двумя первыми эпизодами симптомы болезни могут быть малозаметны. У относительно небольшого количества пациентов симптомы шизофрении после манифестации болезни наблюдаются в течение многих лет.
В течение года даже при непрерывном лечении 20% больных вновь переживают рецидив шизофрении, при отсутствии лечения рецидивы возникают в 70% случаев. В последнем варианте не менее 50% больных ждет плохой прогноз. Лишь в 25% прогноз благоприятен после повторного рецидива.
К первым симптомам рецидива шизофрении можно отнести аффективные (тревога, раздражительность, тоска, апатия) и когнитивные нарушения (повышенная отвлекаемость, нарушение целенаправленной деятельности, снижение продуктивности и др.).
Отрицательное влияние на мозг каждого эпизода психоза или обострения шизофрении не вызывает сомнения. Вероятно, обострение приводит к разрушению определенных групп нейронов. Чем более продолжителен острый период психоза, тем тяжелее его последствия и труднее его купировать.
При манифестации, первом эпизоде шизофрении, большое значение имеют сроки оказания помощи, своевременность и полнота диагностического обследования, адекватность терапии и качество реабилитационных мероприятий (Wyatt R., 1997; Смулевич А.Б., 2005). Именно здесь определяется какой тип течения примет заболевание (частота рецидивов, хронификация патологического процесса, стойкость ремиссии).
Ремиссии
Собранные в течении ХХ столетия результаты исследований свидетельствуют о гетерогенности течения шизофрении и о достаточной распространенности ремиссий при этом заболевании (Boydell J., van Os J., Murray R., 2001).
Психиатры описывали спонтанные ремиссии при шизофрении, случаи «чудесного» внезапного исцеления больных шизофренией после случайного события, вызвавшего у человека сильную ориентировочную реакцию, например, после смены обстановки, а также после эмоционального потрясения. Обрыв психоза иногда наблюдался после хирургического вмешательства, длительных интоксикаций соматического генеза.
Вероятно, в реальности спонтанные ремиссии встречаются редко. Возникает сомнение, что в этих случаях речь действительно идет о шизофрении, а не о другом психическом расстройстве.
Рецидив шизофрении может начаться и может прерваться по чисто церебральным механизмам. Сторонники нервизма в СССР полагали, что в этом процессе важную роль играют механизмы следовых реакций, условного растормаживания, внезапного развития запредельного торможения, замыкания патологических условных связей.
По мнению О.В. Кербикова (1962), самоизлечение в случае шизофрении развивается в результате охранительного торможения. Здесь важную роль играют самопроизвольная дезинтоксикация и десенсибилизация, другие, еще неизвестные механизмы выздоровления. При этом церебральный патогенетический механизм перестает существовать как патологически сложившийся стереотип.
Спонтанная ремиссия может быть запущена в результате ослабления выраженности симптомов под воздействием терапии («мнимая ремиссия»). Болезнь в данном случае вышла из активно-процессуального этапа, на мозг уже не действует гипотетическая вредность (токсины?).
Понятие ремиссии при шизофрении вызывает множество споров. Фактически выраженное улучшение состояния пациентов с диагнозом шизофрении в середине двадцатого века расценивалось многими психиатрами как свидетельство ошибочности поставленного диагноза (Rund B., 1990).
Слово ремиссия не является синонимом выздоровления, поскольку последнее считается долгосрочной целью.
Наличие симптоматической ремиссии не обязательно означает полноценную социальную активность больного шизофренией, поскольку другие компоненты психического расстройства, например, негативная симптоматика, могут ухудшать его состояние.
В свое время одной из популярных классификаций ремиссий при шизофрении, была классификация М.Я. Серейского (1928). Автор выделял четыре варианта ремиссий:
Многие зарубежные психиатры считают, что критерии ремиссии шизофрении, как спонтанной, так и терапевтической, не соотносятся и не зависят от каких-либо представлений, связанных с возможными причинами этой болезни.
Для констатации ремиссии при шизофрении необходимо, чтобы ее показатели сохранялись на протяжении не менее 6 месяцев. Так, в частности, ремиссия по N. Andreasen et al. (2005) определяется как период времени, равный по крайней мере 6 мес, в течении которого вся выраженность всех основных проявлений шизофрении (позитивной, негативной симптоматики и дезорганизации мышления) выражена не более чем «мягкое расстройство» при обследовании с помощью шкал, оценивающих тяжесть заболевания: PANSS, SANS — SAPS, BPRS, GGI — SCH (последняя шкала определяет ремиссию при отметке 3 балла).
Эти критерии соответствуют оценки нескольких пунктов шкалы PANSS как выраженные в легкой степени и менее (значение по шкале PANSS три балла и менее), отражающих негативные симптомы, дезорганизацию и психотические состояния:
Большинство американских исследователей полагают, что выраженность таких симптомов, как возбуждение, депрессия, уровень психосоциального функционирования, когнитивный дефицит, не должны учитываться при выделении критериев ремиссии шизофрении. В других исследованиях критерии ремиссии выводятся из шкалы глобального функционирования.
Статистика говорит, что около 30% больных шизофренией достигают ремиссии с подобными критериями при адекватном лечении.
Количество качественных ремиссий в два раза больше у больных, получивших адекватное лечение в течение первого года развития шизофрении.
Исходы шизофрении во многом зависят от сопутствующих психических расстройств, особенностей оказания медицинской помощи и культуральных аспектов, обнаруживающих значительное географическое и социоэкономическое разнообразие (Ван ос. Дж с соавт., 2006).
Прогностическое значение в плане достижения ремиссии обладают: низкие показатели индекса массы тела (этот показатель в какой-то мере можно связать с эффективностью терапией современными антипсихотиками), слабая выраженность негативной симптоматики, когнитивных и неврологических расстройств.
Важным прогностическим фактором достижения ремиссии считается трудоустроенность больных. У тех пациентов, которые имеют работу, ремиссия наступает в 1,4 раза чаще, чем у не работающих больных (Novic D. et al., 2007).
Частые рецидивы заболевания усиливают некомплаентность и способствуют появлению неполной или кратковременной ремиссии. Подобное течение шизофрении ведет к ее хронификации, поддерживает высокий уровень болезненности, формирует когнитивный дефицит, стойко понижает социальный статус пациента.
Рецидивы и ремиссии
Рецидивы
В отношении определения рецидива шизофрении в литературе на протяжении длительного периода времени не было единой точки зрения (Куценок Б.М., 1988).
Под рецидивами E. Bleuler (1920) понимал такое ухудшение, которое повторяет клиническую картину бывших раннее психотических состояний. А.С. Кронфельд (1940) считал рецидивами шизофрении состояния, развивающиеся не ранее чем через полгода после предшествующего приступа. Согласно А.Б. Александровскому (1964), следует различать рецидив и обострение шизофрении, в первом случае повторные приступы болезни возникают после качественной ремиссии, во втором — после ремиссии плохого качества. По мнению Л.Л. Рохлина (1964), для прерывистого и приступообразно-прогредиентного типа течения шизофрении справедливо использовать термин «рецидив», для непрерывнотекущего лучше говорить об обострении.
После первого эпизода психоза, каждый пятый пациент не имеет в дальнейшем рецидивов шизофрении. Между двумя первыми эпизодами симптомы болезни могут быть малозаметны. У относительно небольшого количества пациентов симптомы шизофрении после манифестации болезни наблюдаются в течение многих лет.
В течение года даже при непрерывном лечении 20% больных вновь переживают рецидив шизофрении, при отсутствии лечения рецидивы возникают в 70% случаев. В последнем варианте не менее 50% больных ждет плохой прогноз. Лишь в 25% прогноз благоприятен после повторного рецидива.
К первым симптомам рецидива шизофрении можно отнести аффективные (тревога, раздражительность, тоска, апатия) и когнитивные нарушения (повышенная отвлекаемость, нарушение целенаправленной деятельности, снижение продуктивности и др.).
Отрицательное влияние на мозг каждого эпизода психоза или обострения шизофрении не вызывает сомнения. Вероятно, обострение приводит к разрушению определенных групп нейронов. Чем более продолжителен острый период психоза, тем тяжелее его последствия и труднее его купировать.
При манифестации, первом эпизоде шизофрении, большое значение имеют сроки оказания помощи, своевременность и полнота диагностического обследования, адекватность терапии и качество реабилитационных мероприятий (Wyatt R., 1997; Смулевич А.Б., 2005). Именно здесь определяется какой тип течения примет заболевание (частота рецидивов, хронификация патологического процесса, стойкость ремиссии).
Ремиссии
Собранные в течении ХХ столетия результаты исследований свидетельствуют о гетерогенности течения шизофрении и о достаточной распространенности ремиссий при этом заболевании (Boydell J., van Os J., Murray R., 2001).
Психиатры описывали спонтанные ремиссии при шизофрении, случаи «чудесного» внезапного исцеления больных шизофренией после случайного события, вызвавшего у человека сильную ориентировочную реакцию, например, после смены обстановки, а также после эмоционального потрясения. Обрыв психоза иногда наблюдался после хирургического вмешательства, длительных интоксикаций соматического генеза.
Вероятно, в реальности спонтанные ремиссии встречаются редко. Возникает сомнение, что в этих случаях речь действительно идет о шизофрении, а не о другом психическом расстройстве.
Рецидив шизофрении может начаться и может прерваться по чисто церебральным механизмам. Сторонники нервизма в СССР полагали, что в этом процессе важную роль играют механизмы следовых реакций, условного растормаживания, внезапного развития запредельного торможения, замыкания патологических условных связей.
По мнению О.В. Кербикова (1962), самоизлечение в случае шизофрении развивается в результате охранительного торможения. Здесь важную роль играют самопроизвольная дезинтоксикация и десенсибилизация, другие, еще неизвестные механизмы выздоровления. При этом церебральный патогенетический механизм перестает существовать как патологически сложившийся стереотип.
Спонтанная ремиссия может быть запущена в результате ослабления выраженности симптомов под воздействием терапии («мнимая ремиссия»). Болезнь в данном случае вышла из активно-процессуального этапа, на мозг уже не действует гипотетическая вредность (токсины?).
Понятие ремиссии при шизофрении вызывает множество споров. Фактически выраженное улучшение состояния пациентов с диагнозом шизофрении в середине двадцатого века расценивалось многими психиатрами как свидетельство ошибочности поставленного диагноза (Rund B., 1990).
Слово ремиссия не является синонимом выздоровления, поскольку последнее считается долгосрочной целью.
Наличие симптоматической ремиссии не обязательно означает полноценную социальную активность больного шизофренией, поскольку другие компоненты психического расстройства, например, негативная симптоматика, могут ухудшать его состояние.
В свое время одной из популярных классификаций ремиссий при шизофрении, была классификация М.Я. Серейского (1928). Автор выделял четыре варианта ремиссий:
Многие зарубежные психиатры считают, что критерии ремиссии шизофрении, как спонтанной, так и терапевтической, не соотносятся и не зависят от каких-либо представлений, связанных с возможными причинами этой болезни.
Для констатации ремиссии при шизофрении необходимо, чтобы ее показатели сохранялись на протяжении не менее 6 месяцев. Так, в частности, ремиссия по N. Andreasen et al. (2005) определяется как период времени, равный по крайней мере 6 мес, в течении которого вся выраженность всех основных проявлений шизофрении (позитивной, негативной симптоматики и дезорганизации мышления) выражена не более чем «мягкое расстройство» при обследовании с помощью шкал, оценивающих тяжесть заболевания: PANSS, SANS — SAPS, BPRS, GGI — SCH (последняя шкала определяет ремиссию при отметке 3 балла).
Эти критерии соответствуют оценки нескольких пунктов шкалы PANSS как выраженные в легкой степени и менее (значение по шкале PANSS три балла и менее), отражающих негативные симптомы, дезорганизацию и психотические состояния:
Большинство американских исследователей полагают, что выраженность таких симптомов, как возбуждение, депрессия, уровень психосоциального функционирования, когнитивный дефицит, не должны учитываться при выделении критериев ремиссии шизофрении. В других исследованиях критерии ремиссии выводятся из шкалы глобального функционирования.
Статистика говорит, что около 30% больных шизофренией достигают ремиссии с подобными критериями при адекватном лечении.
Количество качественных ремиссий в два раза больше у больных, получивших адекватное лечение в течение первого года развития шизофрении.
Исходы шизофрении во многом зависят от сопутствующих психических расстройств, особенностей оказания медицинской помощи и культуральных аспектов, обнаруживающих значительное географическое и социоэкономическое разнообразие (Ван ос. Дж с соавт., 2006).
Прогностическое значение в плане достижения ремиссии обладают: низкие показатели индекса массы тела (этот показатель в какой-то мере можно связать с эффективностью терапией современными антипсихотиками), слабая выраженность негативной симптоматики, когнитивных и неврологических расстройств.
Важным прогностическим фактором достижения ремиссии считается трудоустроенность больных. У тех пациентов, которые имеют работу, ремиссия наступает в 1,4 раза чаще, чем у не работающих больных (Novic D. et al., 2007).
Частые рецидивы заболевания усиливают некомплаентность и способствуют появлению неполной или кратковременной ремиссии. Подобное течение шизофрении ведет к ее хронификации, поддерживает высокий уровень болезненности, формирует когнитивный дефицит, стойко понижает социальный статус пациента.