кожный иммунитет что это
Иммунитет кожи: что это такое, от чего он зависит и как его поддерживать
Во время пандемии иммунитету стало уделяться в разы больше внимания, а с наступлением холодов мы уже привыкли запасаться витаминами и включать в рацион иммуностимулирующие продукты. Но существует и другой иммунитет — кожи, и ему тоже нужна поддержка. Что такое иммунитет кожи и как о нем позаботиться, разбираемся вместе с к.м.н., врачом-косметологом, дерматовенерологом клиники Remedy Lab Еленой Клюзко.
Что такое иммунитет кожи и за что он отвечает?
Кожа — крупнейший орган человека массой около 3 кг, который выполняет ряд очень важных функций. Она действует как физический барьер для внешней среды и защищает организм от различных физических и химических факторов: ультрафиолетовое излучение, проникновение микробов и паразитов, потеря воды, попадание внутрь организма различных химических агентов. Один из факторов защиты — иммунная функция кожи. В ней присутствуют защитные клетки — иммуноциты, такие как кератиноциты, лимфоциты, клетки Лангерганса, тучные клетки. Они обеспечивают первые механизмы защиты против многочисленных инфекционных агентов путем захвата и последующей активации иммунологических реакций. Поэтому кожа считается органом иммунной системы, которая отвечает как за врожденный, так и за приобретенный иммунитет.
Что может негативно повлиять на иммунитет кожи?
Важным фактором иммунитета является нормальная микрофлора кожи — микробиом кожи, или совокупность микроорганизмов, которые живут на ее поверхности. Микробиом — уникальная изменяющаяся экосистема. Он разнообразен, индивидуален и зависит от множества факторов: pH, влажности, температуры, количества и качества кожного сала, оксидативного стресса, инфекций, ухода за кожей.
Иммунная система кожи, в свою очередь, является частью общего иммунитета организма. Поэтому кожные иммунологические процессы могут быть подавлены многочисленными внутренними и внешними факторами. К ним относятся: условия окружающей среды (УФ-излучение и загрязнение воздуха поллютантами, вредными химическими веществами), вредные привычки (курение, алкоголь, неправильное питание с избытком сахаров и фаст-фуда), стресс и усталость, особенно хронические, различные заболевания (нарушение работы желудочно-кишечного тракта, ожирение и дисбактериоз кишечника).
Что будет, если он нарушится?
При нарушении кожа может стать чувствительной и раздраженной. Характерны воспалительные реакции, появление прыщей, красных пятен, шелушения и медленно заживающих ранок. Могут появиться преждевременные признаки старения.
Различные кожные заболевания, такие как розацеа, псориаз, атопический дерматит, себорейный дерматит часто являются проявлением нарушенного кожного иммунитета и дисбаланса в микробиоме кожи и требуют консультации и последующего лечения у дерматолога.
Как его восстановить?
Прежде всего, нужно минимизировать негативное воздействие внешних и внутренних факторов. Если вы жалуетесь на проблемы с кожей, волосами или ногтями, то начать восстановление следует с кишечника. Именно желудочно-кишечный тракт в ответе за авитаминоз и слабый иммунитет кожи. Важно придерживаться сбалансированного питания, а при наличии проблем с кожей — «противовоспалительной диеты» с ограниченным употреблением быстрых углеводов. Ведь сахар вызывает процессы гликации — склеивание и патологическое изменение коллагеновых волокон, что приводит к ослаблению иммунитета кожи, образованию морщин и нарушению пигментации.
Своим пациентам мы предлагаем программу ImmunoHealth — тест на основе анализа крови, который позволяет выявлять аномально высокие цифры пищевых антигенов, негативно воздействующих на иммунную систему, и исследовать реакцию иммунной системы на более 100 продуктов питания. Учитывая результаты теста, врач подбирает индивидуальную систему питания, которая снижает нагрузку на иммунную систему, приводит к нормализации обменных процессов и повышает адаптационные возможности организма.
Сдайте анализы и проверьте дефициты витаминов, микроэлементов и гормонов. По результатам исследования и после консультации с врачом начинайте принимать витаминные комплексы и БАДы для восполнения дефицитов и стимуляции иммунитета. Кстати, у нас в клинике пациенты могут сразу пройти комплексный анализ «Check up Essentials», который включает общий анализ крови, определение базовых дефицитов, а также уровня гормонов щитовидной железы. А после консультации можно приобрести назначенные врачом биоактивные комплексы Advanced Nutrition Programme. Они разработаны в Великобритании в 2006 году специально для врачей-косметологов и содержат необходимые для организма витамины и микроэлементы.
Какие вещества наиболее важны для иммунитета кожи?
Все дефициты могут отражаться на иммунитете, красоте и здоровье кожи и организма в целом. Очень важны следующие элементы:
Нужно ли делать косметические процедуры, направленные на восстановление иммунитета?
Мы можем помочь иммунитету кожи, работая с микробиомом и правильно подбирая уход и косметологические процедуры для кожи. Решающими при сниженном иммунитете кожи станут процедуры по очищению, которые дадут возможность клеткам дышать и полноценно работать. Например, с помощью вакуумного гидропилинга кожи лица HydraFacial можно не только глубоко очистить поры с помощью различных насадок, но и нанести лечебные сыворотки, содержащие антиоксиданты, микроэлементы и витамины. Для стимуляции иммунитета кожи и лечения активно и успешно применяются такие инъекционные процедуры, как мезотерапия (инъекционное введение под кожу коктейлей на основе гиалуроновой кислоты, витаминов, пептидов, аминокислот) или PRP плазмотерапия (инъекционное введение собственной плазмы крови пациента, обогащенной тромбоцитами). На повышение иммунитета кожи также положительно влияет ФДТ (фотодинамическая терапия), основанная на воздействии световой энергии. В комплексном лечении угревых высыпаний успешно применяется широкополосный свет BBL, он воздействует на пропионибактерии акне, возбудители угревой сыпи. Фототерапия убирает воспаления, нормализует микробиом кожи и восстанавливает ее иммунитет.
Иммунитет кожи
Иммунитет кожи
Кожа – это не только физический барьер между внешней и внутренней средой, активно защищающий от стресса, вызванного травмой или микробным воздействием, ультрафиолетовым излучением и токсинами окружающей среды.
Долгое время кожа представлялась только в виде своеобразного щита, отделяющего организм от внешней среды. Концепция кожного иммунитета была введена Streilein в 1983 году, эта концепция была дополнена Egawa и соавт. в 2011 и Ono и соавт. в 2015 г.
Иммунная система кожи расположена в двух основных структурных отделах – эпидермисе и дерме – и состоит из нескольких важных типов иммунокомпетентных клеток. Основные резидентные иммунные клетки – клетки Лангерганса – вместе с меланоцитами, которые продуцируют меланин, занимают область эпидермиса, в то время как другие типы специализированных иммунных клеток, такие как различные субпопуляции дендритных клеток, макрофаги и несколько типов T-клеток, находятся в более глубоком слое – в дерме.
В их перечень также внесены:
антигенные клетки, локализующиеся в эпидермисе,
гранулоциты и другие виды.
Эффективность иммунной системы кожи сильно зависит от тесного взаимодействия и связи между иммунными клетками и клетками кожи, например, кератиноцитами и фибробластами. Кожный иммунитет зависит также от кровеносных и лимфатических сосудов, которые дренируют кожу.
В последние годы появился новый вклад в иммунный ответ кожи для нескольких популяций клеток, находящихся в разных слоях кожи.
Иммунная система кожного покрова, морфологически представленная salt (skin – associated lymphoid tissue), участвует в реализации врожденных и приобретенных защитных функций организма. Значимая ее роль становится заметной при проникновении в дерму патогенной микрофлоры и нарушении целостности барьера между окружающей средой и человеком. Кожный покров, состоящий из эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки, является одним из важнейших и уникальных органов человеческого организма.
Иммунная система кожи принимает участие в противостоянии различным инфекционным агентам в виде вирусов, бактерий, грибков и т. д. Кожа способна за счет микроциркуляторного русла вмещать до 1 дм³ крови и выполняет широкий спектр функций. К основным из них относится барьерная, обменная, терморегуляторная, защитная, осязательная, а также образующая витамин D под воздействием ультрафиолетового излучения.
Рассмотрим более подробно основные клетки, которые влияют на иммунитет кожи.
Кератиноциты составляют основной структурный элемент наружного слоя кожи и в зависимости от уровня созревания создают четыре слоя эпидермиса. Помимо их структурной функции, недавние исследования показали роль кератиноцитов во врожденном и адаптивном иммунитете. Модуляция иммунной системы и иммунного статуса кожи сильно зависит от функциональных кератиноцитов. Кератиноциты вместе с нейтрофилами и эпителиальными клетками создают основной источник антимикробных пептидов (AMП), небольших катионных и амфипатических молекул, выступая в качестве первой линии защиты. Аберрантная экспрессия АМП приводит к развитию воспалительных заболеваний кожи и восприимчивости к микробным инфекциям. Снижение экспрессии AMП приводит к повышенной предрасположенности к кожным инфекциям при атопическом дерматите, тогда как высокая экспрессия AMП наблюдается в псориатических поражениях. Кератиноциты продуцируют широкий спектр регуляторных молекул (ростовых факторов, цитокинов), чем обусловлено их участие в иммунной защите кожи. Нарушение взаимодействия молекул адгезии на поверхности кератиноцитов с рецепторами лимфоцитов является важным механизмом патогенеза ряда заболеваний. Кроме того, пластичность кератиноцитов в продукции хемокинов и хемокиновых рецепторов дает им возможность «общаться» и взаимодействовать с другими типами клеток во время иммунного ответа. Кератиноциты не способны праймировать наивные Т-клетки; однако они могут стимулировать опытные антигены клетки CD4 и CD8. Нарушение работы кератиноцитов приводит к патологическим состояниям, таким как аутоиммунные состояния и онкология.
Клетки Лангерганса (КЛ)
КЛ относятся к специализированным клеткам эпидермиса и составляют 2–3 % от общего числа его клеток. Они представляют собой одну из форм дендритных клеток, имеющих моноцитарно-макрофагальное происхождение и выполняющих в организме важнейшие иммунные функции, прежде всего – как антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки являются ключевым звеном, связывающим приобретенный и врожденный иммунитет. При воспалении и других процессах, связанных с антигенной стимуляцией, КЛ приобретают двигательную активность, покидают эпидермис с током тканевой жидкости и, перемещаясь по лимфе, претерпевают определенные морфологические трансформации. Достигая лимфатических узлов, они активно взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками и осуществляют презентацию им антигенов. КЛ способны взаимодействовать с различными типами Т-клеток, модулируя таким образом различные типы иммунных реакций (воспаление, аутоиммунные реакции).
Рассматривая локализацию КЛ, которая является внешней частью, можно предположить их роль в качестве «бойцов» первой линии. Супрессивное действие КЛ на контактную гиперчувствительность зависит от их продукции IL-10 и индукции CD4 + регуляторных Т-клеток и толерантность к CD8+ Т-клеткам. Тем не менее роль КЛ в иммунных реакциях кожи остается несколько загадочной. Интересной особенностью КЛ в стационарном состоянии является их способность к репопуляции локально независимо от циркулирующих предшественников. Скорость их миграции через кожные лимфатические сосуды к дренирующим кожу лимфатическим узлам увеличивается во время воспаления. При стимуляции КЛ удлиняют свои дендриты, которые входят в эпидермальные плотные соединения для захвата антигенов. Они созревают и, наконец, локализуются в области Т-клеток путем усиления регуляции молекул MHC класса II, ко-стимулирующих молекул (CD40) и необходимых для миграции хемокиновых рецепторов CCR7. КЛ имеют решающее значение для захвата белковых антигенов и опосредования локальной среды Th2. Постоянное истощение КЛ приводит к снижению уровня IgE в сыворотке крови.
Дендритные клетки (ДК)
В отличие от КЛ, которые занимают эпидермис, ДК находятся в дерме ниже эпидермально-дермального перехода и отличаются экспрессией молекулы адгезии эпителиальных клеток, IL-10, и способностью стимулировать в плазматические клетки секретирующие IgM. Экспрессия связанного с липопротеидами низкой плотности белка 1 (или CD91) также характерна для ДК. Пластичность этих клеток замечательна, и в зависимости от функции, сублокализации и окружающей среды они создают фенотипически разнообразную группу клеток. Основная роль ДК заключается в обеспечении иммуносупрессии против патогенов путем участия в воспалительных реакциях. ДК, продуцирующие как ФНО-α, так и другие цитокины, могут играть важную роль в индукции псориаза. Также было обнаружено, что при псориазе важную роль играет LL37, АМП, который нарушает толерантность к собственной ДНК. В результате активируются миелоидные ДК и индуцируются адаптивные иммунные реакции. Было установлено, что ДК и тканерезистентные макрофаги имеют общих предшественников. Сложность сети, созданной дендритными клетками, моноцитами и макрофагами в коже, обеспечивает эффективную иммуносупрессию и весьма разнообразный иммунный ответ.
Тучные клетки (ТК) и эозинофилы кожи участвуют в различных патологических процессах, прежде всего – в аллергических. При внедрении аллергена в кожу он взаимодействует с эозинофилами и ТК, несущими на своей поверхности IgE-антитела. В результате этого взаимодействия происходит активация и дегрануляция клеток с последующим высвобождением различных медиаторов (субстанции Р, интерлейкинов 1 и 6, хемокинов). Они способствуют миграции в очаг патологического процесса других иммунокомпетентных клеток и поддерживают активность воспалительной реакции. Количество и функциональная активность этих клеток по-разному меняются при различных кожных заболеваниях. Кроме того, ТК и эозинофилы играют определенную роль в реализации патогенных эффектов стресса на кожу. ТК в основном расположены в верхнем слое кожи, где они могут легко сталкиваться, реагировать и защищать от инфекций, токсинов и стресса, вызванных заживлением ран. Тучные клетки содержат гистамин, поэтому они известны как типичные аллергические клетки. Тем не менее недавние исследования доказывают их замечательную внутреннюю и внешнюю пластичность и решающую роль в таких жизненно важных процессах, как заживление ран, воспаление кожи, ангиогенез и т. д. В коже человека наблюдается преобладание тучных клеток типа ТС (триптаза-положительные, химаза-положительные), которые являются самыми богатыми по содержанию протеиназ. Триптаза действует на фибронектин и разрушает белки внеклеточного матрикса, позволяет иммунным клеткам, таким как нейтрофилы, мононуклеарные клетки и лимфоциты, проникать в эпидермис. Его функция в активации иммунокомпетентных клеток дополнительно подтверждается его активирующим действием на кератиноциты и металлопротеиназы. Этот фермент обладает также сильной проангиогенной активностью. Подобное провоспалительное действие характерно и для другого мощного фермента тучных клеток – химазы. Было показано, что химаза привлекает и активирует несколько иммунных клеток и усиливает воспаление за счет его влияния на IL-1β и IL-18. В дополнение к пластичности тучных клеток было обнаружено, что оба фермента снижают регуляцию иммунного ответа за счет способности разрушать несколько провоспалительных факторов, таких как цитокины и хемокины. Помимо непрямой модуляции иммунного ответа тучными клетками с помощью секретируемых ферментов они также воздействуют на иммунокомпетентные клетки путем прямого клеточного контакта или цитокинов. При хроническом воспалении кожи, таком как псориатическое поражение и атопический дерматит, тучные клетки секретируют другие цитокины, такие как IL-4 и/или IFN-γ, которые формируют иммунный ответ. При онкологии тучные клетки могут экспрессировать CD30L, что приводит к неконтролируемому иммунному ответу. Помимо известных рецепторов FceRI, участвующих в аллергическом ответе, тучные клетки кожи также экспрессируют рецепторы FcyRI и FcyRIIa, участвующие в ответах IgG.
Общеизвестно, что кожа является резервуаром приблизительно 20 миллиардов Т-клеток, что почти в два раза превышает их количество во всем объеме крови. Первоначально восприятие иммуносупрессии кожи основывалось на Т-клетках, которые мигрируют между дренирующими кожу лимфатическими узлами и периферическими тканями. Локальная дефектная миграция специфических Т-клеток, а не системное снижение опосредованного Т-клетками иммунитета, ответственна за более слабые реакции на бактериальные, грибковые и вирусные антигены. Исследования показывают, что снижение секреции ФНО-α макрофагами ингибирует активацию эндотелиальных клеток путем подавления е-селектина, молекулы адгезии сосудистых клеток, что приводит к трансмиграции Т-клеток в кожу. Было обнаружено, что витамин D ингибирует реактивность эффекторных Т-клеток и индуцирует регуляторные Т-клетки. Эпидермальные CD8+ αβ Т-клетки имеют фенотип памяти и живут среди кератиноцитов с преимущественной локализацией вблизи КЛ.
Т-клетки кожи способны дифференцироваться в цитотоксические клетки или клетки памяти (CD45RO). Клетки памяти экспрессируют также кожный лимфоцитарный антиген (CLA), образуются в лимфатических узлах, дренирующих кожу, и возвращаются в кожу при воспалении. В норме они участвуют в формировании иммунитета в коже, а при патологии принимают участие в патогенезе кожной Т-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата, атопического дерматита и т.д. Около трети лимфоцитов кожи являются Т-хелперами (СD4+). В последние годы показано, что данная субпопуляция клеток представлена двумя разновидностями – Th1 и Th2, которые различаются прежде всего по спектру продуцируемых цитокинов. В норме между этими клетками существует определенный баланс; при заболеваниях кожи соотношение Th1/Th2 меняется. Например, при воспалительных процессах повышается активность Th1-лимфоцитов. Таким образом, лимфоциты кожи представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, в которой присутствуют клетки рециркулирующего пула и специфические кожные лимфоциты. Для последних характерен своеобразный набор клеточных рецепторов, обусловливающих их тропность к коже, а также определенный набор продуцируемых цитокинов, позволяющий им участвовать в различных клеточных реакциях, которые обеспечивают репарацию кожи.
Современные знания об иммунокомпетентных клетках кожи подчеркивают важность кожи как части лимфатической системы. Иммунные реакции, которые имеют место в периферическом органе, таком как кожа, одинаково важны с теми реакциями, которые происходят в классических лимфоидных органах. В эпоху вакцинации и растущей осведомленности об онкологии, аутоиммунных процессах и процессах старения знание иммунитета кожи имеет принципиальное значение.
Больше внимания следует уделять таким факторам окружающей среды, как гипоксия, которая может присутствовать в разных слоях кожи и регулировать иммунные реакции в коже. Гипоксия кожи ингибирует эффекторные функции лимфоцитов. Фактор транскрипции, индуцируемый гипоксией фактор (HIF)-1α, является ключевым регулятором клеточной адаптации к гипоксии. HIF-1α играет роль в бактерицидной способности макрофагов и нейтрофилов. Было показано, что HIF-1α регулирует выработку кателицидина кератиноцитами, поэтому имеет решающее значение для их антибактериальной функции. В случае ДК гипоксическая микросреда оказывает резкое давление для обеспечения провоспалительных и антимикробных функций. Гипоксия также оказывает сильное влияние на сахаросвязывающие свойства лектинов, которые влияют на механизмы иммунного распознавания, а в случае галектина-1 усиливает связывание углеводов.
Другим влиятельным фактором, который следует учитывать в нашем понимании иммунитета кожи, является старение. Старение кожи является многофакторным процессом, который включает в себя нарушение функции иммунных клеток кожи. Увеличение кожных инфекций и онкологии становится заметным у пожилых людей. Предполагается, что с возрастом нарушаются как приобретенный, так и врожденный иммунитет. Понимание механизмов кожного иммунитета в различных условиях окружающей среды позволит улучшить терапевтические подходы как в дерматологии, так и в косметологии.
Каким же образом укрепить иммунитет кожи?
В первую очередь, необходимо нормализовать режим питания, обогатить рацион здоровой пищей: для этого лучше всего подходят все овощи и фрукты зеленого цвета, злаки, каши. Цитрусовые прекрасно поддерживают организм и улучшают структуру кожи. Витамины для иммунитета кожи – это А, Е, С, В, К, кислоты.
Витамин А поддерживает и восполняет водный баланс кожи, предохраняет от пересыхания и улучшает эластичность. Витамином А богаты продукты животного происхождения.
Витамин Е защищает от воздействия ультрафиолетовых и солнечных лучей, принимает участие в обновлении клеток, питает и смягчает кожу. Витамин Е присутствует в зелени и фруктах.
Витамин С принимает участие в образовании коллагена в организме человека, укрепляет стенки кровеносных сосудов и улучшает цвет лица. Рекордсменами по количеству витамина С являются цитрусовые.
Витамины группы В улучшают цвет и эластичность, препятствуют преждевременному старению, благоприятно воздействуют на процесс обновления клеток кожи, способствует быстрому заживлению ран и синяков.
Никотиновая кислота и витамин К препятствуют старению организма, при достаточном количестве этих витаминов в организме человека существенно замедляется процесс старения, и кожа выглядит молодой.
Для поддержки иммунитета кожи, кроме продуктов питания, можно использовать витамины в чистом виде, как правило, в таблетках, ампулах или капсулах, которые можно приобрести в аптеке.
Витамины принимают в чистом виде как инъекции или маски: они наносятся на лицо и остальные части тела. Витаминные растворы можно добавлять в ванную при купании.
Чтобы внешне воздействовать на кожу и питать ее полезными микроэлементами, используют витаминные комплексы и кремы, в состав которых входят коллаген, воды горных источников и лечебные грязи. Такие препараты очищают верхние слои кожных покровов, способствуя проникновению полезных веществ глубоко под кожу, восстанавливают питание клеток, замедляют процесс старения и разглаживают морщины.
В ряде случаев тусклый землистый цвет лица, дряблость кожи, пигментации, сосудистые патологии и т. д. могут свидетельствовать о том, что ее иммунитету нужна «тяжелая артиллерия». Тогда возникает необходимость проконсультироваться у косметолога насчет различных инъекционных или аппаратных процедур. Еще один важный момент: если вы все делаете правильно, но кожа все равно сигнализирует о серьезных проблемах организма (это может выражаться в раздражениях, акне, красноте и т. д.), стоит обратиться к иммунологу. Он поможет разобраться, как повысить иммунитет кожи, назначит анализы, соберет данные о состоянии здоровья и назначит курс препаратов или инъекций.
Что такое иммунитет кожи
Знакома ли вам ситуация, когда кожа из абсолютно нормальной превращается в раздражительную и чувствительную, учащаются случаи возникновения аллергических реакций на косметику, одолевают мелкие высыпания? При условии, что ваше здоровье за последнее время значительно не изменилось, вероятно, вы имеете дело с нарушенным иммунитетом кожи.
Что такое иммунитет кожи?
По аналогии с иммунитетом нашего организма, иммунитет кожи является ее основным защитным механизмом, т. е. представляет собой способность противостоять потенциальным «вредителям». Это сложная система работы особых клеток эпидермиса и дермы, зависящих от гормонального баланса в организме, полноценного набора витаминов и микроэлементов, системы ухода за кожей и др. Иммунитет кожи показывает степень ее чувствительности и реактивности, поэтому при возникновении периодических или устойчивых проблем с раздражениями и высыпаниями необходимо, в первую очередь, восстанавливать именно его.
Поскольку количество клеток Лангерганса в коже, по сравнению с общим количеством клеток эпидермиса, крайне мало (всего 2%), то важным моментом является подбор правильного ухода и соблюдения более-менее здорового образа жизни. В случае если целостность защитного слоя повреждена или созданы неправильные условия для стандартного функционирования эпидермоцитов, в ежедневный рутинный уход вводят средства, повышающие иммунитет кожи и восстанавливающие нормальную деятельность клеток Лангреганса. Для острых случаев нарушения иммунной защиты кожи проводится этиотропная терапия.
Кожный иммунитет что это
Владивостокский государственный медицинский университет; Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ВГМУ, Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
ООО «Клиника профессора Юцковской», Москва, Россия, 105118
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
Иммунная система кожи: возрастные особенности
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(6): 4-10
Маркелова Е. В., Юцковская Я. А., Бирко О. Н., Байбарина Е. В., Чепурнова Н. С. Иммунная система кожи: возрастные особенности. Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(6):4-10.
Markelova E V, Iutskovskaia Ia A, Birko O N, Baibarina E V, Chepurnova N S. The immune system of the skin: the age peculiarities. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2016;15(6):4-10.
https://doi.org/10.17116/klinderma20161564-10
Владивостокский государственный медицинский университет; Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
Обзор посвящен современным концепциям возрастных изменений защитных функций кожи с акцентом на нарушение взаимодействия между иммунными клетками врожденного и приобретенного иммунитета, которое приводит к снижению антиген-специфичного Т-клеточного иммунологического надзора в коже. Обсуждаются различные дефекты Т-клеток, их окружения, а также рассматривается вопрос о возможной коррекции активности T-reg и других клеток в коже, что повысило бы иммунологический надзор у людей в пожилом возрасте и снизило риск развития злокачественных новообразований или кожных инфекций.
Владивостокский государственный медицинский университет; Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ВГМУ, Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
ООО «Клиника профессора Юцковской», Москва, Россия, 105118
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
Значительное повышение чувствительности к кожным инфекциям и частота встречаемости злокачественных новообразований наблюдаются у пожилых людей, что может указывать, в том числе, на снижение с возрастом защитных свойств кожи. В данном обзоре мы сфокусировались на современных концепциях понимания возрастных изменений защитных функций кожи с акцентом на то, каким образом нарушение взаимодействия между иммунными клетками врожденного и приобретенного иммунитета приводит к снижению антиген-специфичного Т-клеточного иммунологического надзора в коже.
Кожа и иммунитет
Кожные покровы формируют границу раздела тела с окружающей средой и их основная функция — барьерная. Кожа защищает организм, делая его непроницаемым для множества вредных экзогенных субстанций, и поддерживает гомеостаз, предотвращая потерю влаги и тепла. Вдобавок это высокоспециализированная иммунная система, состоящая из резидентных, активированных или мигрировавших в ткань лейкоцитов (см. таблицу). Эти клетки распределены в эпидермальных и дермальных слоях кожи и участвуют в механизмах врожденного и приобретенного иммунитета. Они отвечают за распознавание «своего» и «чужого», что является фундаментально важным, так как кожа ежедневно контактирует с экзогенными веществами. Тесные взаимодействия между путями реализации врожденного и приобретенного иммунитета играют важную роль в активации и усилении иммунного ответа кожных покровов.
Клетки приобретенного и врожденного иммунитета кожи [1, 2] Примечание. * — в данном случае отражает вероятность.
Иммунная функция кожи снижается у людей пожилого возраста, что сопровождается увеличением частоты бактериальной (стрептококковый и стафилококковый целлюлит) и грибковой (чаще всего кандидозной) инфекции, вносит вклад в учащение случаев злокачественных новообразований кожи [3, 4]. Одним из ведущих механизмов старения кожи является снижение их клеточного самообновления. Прогрессирующее снижение пролиферативной активности клеток ведет к увеличению доли старых и формированию процессов приспособления, гипертрофии и т. д. [5]. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса (КЛ) и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи [6]. Иммунная система кожи, морфологически представленная SALT (Skin-associated lymphoid tissues), с одной стороны, является достаточно автономным отделом иммунной системы организма, с другой — имеет с ней тесные морфофункциональные и регуляторные взаимоотношения. Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. С возрастом клетки начинают секретировать комплекс цитокинов и ростовых факторов, изменяющих тканевое микроокружение. Это явление получило название «секреторного фенотипа, сопровождающего старение» (Senescence — associated secretory pheno-type, SASP) [7, 8]. C. Gomez и соавт. [9] связывают пожилой возраст с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (называют этот процесс «Infla-mm-aging»), таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α. У.А. Боярских и соавт. [7] сравнивали транскрипционные профили молодых и состарившихся фибробластов человека трех клеточных линий с использованием модели репликативного старения. Авторы пришли к выводу, что старение фибробластов сопровождалось выраженным увеличением экспрессии генов, кодирующих секретируемые провоспалительные цитокины ИЛ-6 (в 3,7 раза; р=0,05), ИЛ-8 (в 2,5 раза; р=0,04) и незначительным увеличением экспрессии гена ИЛ-1β (в 1,3 раза; р=0,04).
В числе секретируемых стареющей клеткой белков есть стимулирующие воспалительный ответ цитокины, некоторые ростовые факторы, а также секретируемые протеазы и нерастворимые компоненты межклеточного матрикса. Следовательно, состарившиеся клетки способны изменять свое микро-окружение и при помощи паракринных механизмов регулировать свойства соседних клеток [7]. Все это показывает, что дефекты иммунитета кожи прогрессируют с возрастом.
Антигенпрезентирующие клетки кожи и старение
Основными компонентами врожденного иммунитета в коже являются клетки КЛ, дендритные клетки (ДК) и резидентные макрофаги (МФ). Эти антигенпрезентирующие клетки продуцируют медиаторы воспаления в ответ на Толл-подобные (ТЛР)-сигналы, присутствие антигена, и обеспечивают ко-стимуляцию Т-клеток как в коже, так и в дренажных лимфоузлах. В данном разделе обобщены результаты нескольких исследований, которые подчеркивают исключительное значение антигенпрезентирующих клеток кожи.
Количество и фенотип кожных ДК сопоставимы в молодом и пожилом возрасте, но тем не менее миграция, фагоцитоз и способность к стимулированию Т-клеток может снижаться [10, 11]. Даже когда миграционная способность старых ДК скорректирована, они менее эффективны в обеспечении противоопухолевого иммунитета, что предполагает наличие дополнительного функционального дефекта, который коррелирует с селективным снижением экспрессии DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) [12]. При сравнении ДК у пожилых людей обнаружено нарушение миграции к MIP-1β, несмотря на эквивалентную CCR7 экспрессию [12].
Плазмацитарные дендритные клетки (ПДК) — уникальная субпопуляция дендритных клеток, которые в нормальной коже присутствуют в очень небольших количествах. Тем не менее они играют важную роль при вирусных инфекциях (например, вирус опоясывающего герпеса) и воспалительных заболеваниях кожи (псориаз, системная красная волчанка, красный плоский лишай) [13, 14]. ПДК также изучаются при опухолях кожи (меланома, базально-клеточная карцинома, сквамозно-клеточная карцинома) [13, 14]. Повреждения кожи приводят к немедленной активации ПДК и кратковременной секреции ИФН 1-го типа, которые способствуют заживлению раны [1, 6]. В противоположность классическим ДК совершенно очевидно, что секреция цитокинов ПДК сокращается с возрастом [6, 13]. Y. Jing и соавт. [12] сообщали, что число циркулирующих ПДК и продукция ИФН-α также снижались с возрастом. Очевидный пример того, что у пожилых людей часто активируется вирус опоясывающего герпеса, свидетельствует о нарушении функций ПДК в коже: их миграция, активация, секреция цитокинов.
Многочисленные функции макрофагов нарушаются с возрастом, включая снижение ТЛР-экспрессии (или же снижение цитокинового ответа на ТЛР-стимуляцию), уменьшение функциональных способностей фагоцитов и снижение секреции хемокинов и цитокинов [13]. На модели гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) показано снижение способности макрофагов в антиген-активированной коже пожилого человека секретировать цитокины (такие как ФНО-α), которые сопровождают ответ на антиген [15]. ФНО-α усиливает коллагенолитическую активность матриксной металлопротеиназы (ММР)-1, возможно, путем активации ММР-3, что приводит к постепенной потере коллагена 1-го типа в коже человека [16—19]. Активные формы кислорода (ROS), возникающие в результате окислительного метаболизма клеток, играют важную роль в процессе старения. ROS индуцируют фактор транскрипции с-Jun с помощью митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), ведущей к повышенной экспрессии ММР-1, ММР-3 и ММР-9 [16]. E. Montecino-Rodriguezи соавт. [20] не исключают участие трансформирующего фактора роста (ТФР)-β в механизмах старения иммунной системы.
КЛ — производные миелоидных ДК, которые постоянно находятся в эпидермисе, в тесном взаимодействии с кератиноцитами. До сегодняшнего дня считалось, что КЛ — это основные антигенпрезентирующие клетки (АПК) кожи, ответственные за развитие иммунного ответа на внедрившийся патоген [7]. Традиционным является представление о том, что КЛ захватывают и перерабатывают антиген, затем мигрируют в лимфоузел, где представляют антиген Т-клеткам [5, 7]. Согласно последним данным, КЛ играют ключевую роль в индукции секреции ИЛ-22 T-клетками (Th22), который является важнейшим звеном иммунного ответа кожи. Авторы других исследований [6, 7] предполагают, что КЛ играют важную роль в подавлении иммунного ответа. Например, КЛ участвуют в ультрафиолет-индуцированной супрессии, осуществляемой через Tregs[6, 7]. Способность К.Л. мигрировать в дренажные лимфоузлы снижается с возрастом [9]. Суммируя эти данные, можно предположить, что широкий спектр нарушений может появляться в популяции лейкоцитов кожи в процессе старения, но до конца не ясно, каким образом это приводит к повышению чувствительности к кожным инфекциям или злокачественным новообразованиям [21].
Ультраструктура базальных клеток свидетельствует об активном участии их в синтезе кератина и подготовке к синтезу других специфических белков. В базальном слое располагаются стволовые клетки, находящиеся в G0-периоде. При делении часть клеток превращается в переходные клетки, другая часть клеток остается в G0-периоде. Показано, что клетки с фенотипом α6 10G7 представляют собой эпидермальные стволовые клетки, составляющие 8% базальных кератиноцитов. В настоящее время на стволовых клетках обнаружены рецепторы к витамину D. Однако все известные в настоящее время маркеры не позволяют с полной точностью отличать стволовые клетки от переходных. Кератиноциты синтезируют ИЛ-1α, связанный с их мембраной, что способствует их участию в представлении антигена. Кератиноциты синтезируют также ИЛ-1β, ИЛ-3, ИЛ-8, ИЛ-15, ИЛ-19 [22]. Необходимо отметить, что синтезируемый кератиноцитами ИЛ-1 усиливает синтез простагландина фибробластами сосочкового слоя, который в свою очередь стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Узнавание кератиноцитами патогенов путем ТЛР-2 и ТЛР-4 ведет к продукции провоспалительных цитокинов, среди которых в первую очередь ИЛ-8, ответственный за привлечение нейтрофилов, базофилов и лимфоцитов в эпидермис. Кератиноциты экспрессируют на своей поверхности молекулы главного комплекса гистосовместимости, что обеспечивает возможность вовлекать в иммунный ответ Т-хелперы. Внутриэпидермальные лимфоциты встречаются в базальном и супрабазальном слоях. Это тимусзависимые лимфоциты, подразделяющиеся на Т-хелперы (Th), Т-киллеры, Т-регу-ляторные (T-reg). Тh, в свою очередь, подразделяются на клетки-предшественники Тh (Th0), эффекторные лимфоциты и лимфоциты памяти. Тh0 (экспрессирующие CD4) под влиянием ИЛ-2 и ИЛ-12 дифференцируются в Тh 1-го типа, которые не только секретируют ИЛ-2, ИЛ-3, ИФН-γ, ФНО, но и стимулируют созревание Т-киллеров и продукцию В-лим-фоцитами IgM, IgG, IgA. Тh 2-го типа продуцируют ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и стимулируют синтез плазматическими клетками различных иммуноглобулинов. Т-reg, подавляющие иммунный ответ, экспрессируют CD8, CD45PA [22—24]. Т-киллеры вызывают нарушение проницаемости чужеродных клеток, что ведет их к осмотическому шоку и последующей гибели [22]. Выявление новых функций Т-хелперов (например, клетки Th17, Th22, T-reg) приводят к переосмыслению Т1/Т2 парадигмы, которая была долгое время использована для объяснения патогенеза и течения инфекционных воспалительных и даже опухолевых заболеваний кожи [24]. Таким образом, перечисленные выше особенности структурной организации эпидермиса свидетельствуют об активном участии его в защитной функции кожи.
Толл-подобные рецепторы и старение
Считается, что активация эндотелия и преобразование гомеостаза кожи в месте воздействия антигена, способствующие поступлению лейкоцитов из кровотока, происходят благодаря секреции провоспалительных цитокинов клетками врожденного иммунитета, которые включают «сигналы тревоги» [1, 2]. ТЛР — это одни из наиболее распространенных преобразователей «сигналов опасности» [6, 24], которые являются результатом проникновения антигена в травматизированную кожу. ТЛР экспрессируются различными клетками врожденного иммунитета, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки и КЛ, а также кератиноциты. Предполагается, что ТЛР-экспрессия или ТЛР-индуцированная продукция медиаторов воспаления клетками врожденного иммунитета с возрастом уменьшается [25]. Более того, результаты последних исследований [26] продемонстрировали снижение продукции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-12, из циркулирующих ДК у пожилых людей, простимулированных различными ТЛР-лигандами. Таким образом, возможно, что снижение иммунитета кожи в процессе старения может быть связано с недостаточностью клеток врожденного иммунитета из-за нарушения ТЛР-сигналов.
Т-клетки кожи в процессе старения
Регуляторные Т-клетки (Т-reg) накапливаются в коже с возрастом
Регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в силе развития иммунного ответа. Так, 5—10% резидентных Т-клеток в нормальной человеческой коже экспрессируют Foxp3 и демонстрируют другие характеристики Т-регуляторных клеток [15]. Эти регуляторные клетки также пролиферируют во время ответа по типу ГЗТ. Результаты исследований показали, что Т-reg циркулируют между кожей и лимфоузлами как в спокойном состоянии, так и при иммунном ответе [16]. Эти Т-reg напрямую ингибируют и Т-клетки, и АПК, такие как ДК и макрофаги. С истощением Т-reg значительно увеличивается инфильтрация нейтрофилами как вторичный ответ на увеличение концентрации нейтрофильных хемоаттрактантов (CXCL1, CXCL2) [14].
У пожилых людей и мышей наблюдается увеличение пропорции Т-reg в нормальной коже [24]. Т-reg могут препятствовать эффективной начальной пролиферации/функционированию резидентных антиген-специфичных Т-клеток или ингибировать активацию ответа врожденного иммунитета, что может приводить к снижению иммунитета. Отрицательный эффект накопления Т-reg в ответ на активацию эффективного иммунного ответа хорошо описан при онкологических заболеваниях. Увеличение количества Т-reg наблюдается при первичной меланоме, при метастазировании меланомы и при базально-клеточной карциноме [29]. Более того, при сквамозно-клеточной карциноме кожи 50% Т-клеток презентируют Foxp3+ [24]. Было показано, что у таких пациентов местное лечение имикимодом является эффективным, снижает процентное содержание Т-reg и уменьшает их супрессивную функцию [29].
Причины и механизмы накопления Т-reg в коже и других тканях у пожилых людей и мышей до конца неясны [15]. Известно, что Т-reg могут быть индуцированы в коже ультрафиолетовыми лучами и что такие Т-reg затем влияют на функцию ДК через ИЛ-10, вызывая активацию еще большего количества Т-reg через эту «толерантную» ДК [30]. Более того, циркулирующие Т-reg могут направляться предпочтительно в кожу, так как бо́льшая их часть экспрессируют кожный лимфоцит-ассоциированный антиген (КЛА). Суммируя все эти данные, считаем, что накопление Т-reg в коже в процессе старения может вносить вклад в недостаточность иммунного ответа через ингибирование как самих Т-клеток, так и клеток врожденной иммунной системы.
Снижение антигенспецифичного ответа кожи человека в процессе старения — причина ослабления иммунного надзора
Исследования показали, что у пожилых людей снижена способность к поддержанию ГЗТ-реакций после воздействия антигена [25]. Это проявляется снижением интенсивности эритемы и индурации в месте проникновения антигена, также как и снижением содержания Т-клеток в инфильтрате, что было определено иммунногистологическими методами. С тех пор как стало известно, что активация и усиление иммунитета кожи — это интегрированный пошаговый процесс, экспериментальные модели invivo считаются наиболее информативными. Относительно полезной является экспериментальная модель ГЗТ, где антиген вводится интрадермально [25, 30]. Степень реакции ГЗТ определяется диаметром участка инфильтрации кожи и распространением эритемы в месте инъекции антигена через 48 ч после его введения у человека и выраженностью отека ушных раковин или стоп через 24 ч у мышей [30]. Существуют некоторые различия в кинетике и природе ответа у людей и мышей, возможно, из-за разных мест введения антигена, тем не менее клеточные инфильтраты сходны у обоих видов [30].
С гистологической точки зрения, воздействие антигена и повреждение кожных покровов индуцируют неспецифические сигналы опасности для привлечения и активации клеток врожденного иммунитета, и на самых ранних стадиях (4—6 ч) большинство таких клеток — нейтрофилы [17, 20]. Клеточная инфильтрация зависит от продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИФН-γ и ФНО-α, которые стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелии и увеличивают проницаемость кровеносных сосудов на локальном уровне [1, 2]. Е-селектин экспрессируется на эндотелии капилляров не позднее чем через 1—2 ч после введения антигена, и уже через 12 ч молекулы адгезии ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1) и VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1) тоже активированы. Эти молекулы взаимодействуют с LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1) и VLA-4 (Very Late Antigen-4) на моноцитах и лимфоцитах, что позволяет концентрировать эти клетки в коже [15]. Параллельно с активацией эндотелия и преобразованиями в месте воздействия антигена, АПК транспортируют антиген из кожи в лимфоузел, где представляют его активированным Т-клеткам, которые затем через кровеносные сосуды мигрируют в очаг воспаления [2]. Инфильтрация Т-клетками при ГЗТ — двухфазный процесс, включающий раннюю инфильтрацию этими клетками, которые появляются вокруг кровеносных сосудов дермы приблизительно через 12 ч после воздействия антигена, и последующий пик накопления антиген-специфичных Т-клеток, который может быть связан с пролиферацией этих клеток в коже [1, 2]. Максимальное количество макрофагов обнаруживается через 24 ч, но через 48 ч преобладает в инфильтрате Т-клетки [2, 29].
Самые последние исследования кожной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го типа, подтвердили, что ВПГ-специфические клетки, которые мигрировали в место введения антигена, остаются резидентными в коже до тех пор, пока антиген не будет элиминирован [1, 6]. Эти длительно живущие резидентные клетки в коже обеспечивают быстрый ответ на последующие воздействия того же патогена, презентированного тканевыми дендритными клетками, и запускают процессы каскада воспаления [2]. Показано, что иммунный ответ по типу ГЗТ у пожилых людей и мышей имеет нарушения, эти процессы могут отражать развитие недостаточности иммунной памяти на антиген в процессе старения.
Не было подтверждено, что снижение способности Т-клеток к миграции после ГЗТ связано с недостаточностью экспрессии хемокиновых рецепторов или интегрина циркулирующими Т-клетками [15]. Более того, Т-клетки пожилых людей также сохраняли свои миграционные физические свойства при движении через монослой эндотелиальных клеток invitro [15]. Не исключено, что вместо недостаточности ГЗТ-ответа существует снижение активации эндотелия. Активация эндотелия происходит под влиянием Е-селектина, молекулы адгезии VCAM и ICAM являются ключевыми звеньями в трансмиграции Т-клеток в кожу. ФНО-α и ИФН-γ — основные индукторы активации эндотелия и ГЗТ-ответа у молодых людей, эти цитокины секретируются преимущественно макрофагами [21]. У пожилых людей их секреция была значительно снижена в месте внедрения антигена после его воздействия, несмотря на то что количество макрофагов оставалось на нормальном уровне [21]. Макрофаги, изолированные из кожи, полностью сохраняли способность к секреции данных цитокинов и стимулировали ТЛР-лиганды invitro, что предполагает их ингибицию invivo. Важность ФНО-α для эффективного иммунного ответа кожи подтверждается единичными случаями наблюдения повышения чувствительности ревматологических больных к кожным инфекциям и опухолевым образованиям при лечении анти-ФНО-препаратами [13].
Одним из объяснений снижения секреции провоспалительных цитокинов в ответ на воздействие антигена у пожилых людей может быть увеличение пропорции Т-reg, которые могут ингибировать активацию макрофагов и секрецию цитокинов. Было показано, что Т-reg ингибируют секрецию ФНО-α, направляют макрофаги и создают противовоспалительный профиль [10].
Заключение
Иммунное старение кожи — многофакторный процесс и очевидно, что с возрастом различные клетки становятся дефектными. У пожилых людей нарушены реакции ГЗТ, ответ Т-клеток памяти. Дефекты могут быть не в самих Т-клетках, а в их окружении, в месте внедрения антигена, что приводит к недостаточной активации эндотелия и невозможности адекватной миграции циркулирующих Т-клеток к месту назначения. Снижение иммунного ответа кожи на антиген может быть связано и с адаптивным, и с врожденным иммунитетом, увеличением количества Т-reg, что было выявлено у большого числа пожилых людей. Таким образом, до конца еще не известны все механизмы ослабления иммунной системы, в том числе в пожилом возрасте, многочисленные данные увеличивают количество вопросов: может ли коррекция активности Т-reg и других в коже повысить иммунологический надзор у людей в пожилом возрасте, улучшить ее качество и снизить риск развития злокачественных новообразований или кожных инфекций.